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摘要

在國際藥物市場中，原創(chuàng)新藥(first-in-class，F(xiàn)IC)因其創(chuàng)新性而備受關(guān)注。藥物的創(chuàng)新性可以體現(xiàn)在作用機(jī)制、生理作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及適應(yīng)癥等多個維度，因此依據(jù)何種標(biāo)準(zhǔn)來界定藥物創(chuàng)新性面臨極大的挑戰(zhàn)。本研究分析了1986年至2022年間美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)定的397種FIC藥物的案例，結(jié)果顯示，美國FDA在制定FIC藥物的界定標(biāo)準(zhǔn)時，不但考慮藥物在基礎(chǔ)研究方面的創(chuàng)新性，同時也考量藥物在臨床上的應(yīng)用價值。在評定藥物是否為FIC藥物時，F(xiàn)DA采用作用機(jī)制分類法，化學(xué)結(jié)構(gòu)分類法，生理作用分類法，復(fù)合作用機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理作用的分類法，疊加疾病分類法，以及其他分類法綜合評價藥物的創(chuàng)新性。本文作者通過解析FDA在不同藥物案例中選擇認(rèn)定方法的底層邏輯，明確了美國FDA判定FIC藥物的標(biāo)準(zhǔn)具有交互銜接、立體靈活的特點(diǎn)，充分考慮藥物的臨床價值和創(chuàng)新價值，為我們理解和界定原創(chuàng)新藥提供了值得借鑒的視角。

 

關(guān)鍵詞

FDA; 原創(chuàng)新藥; 界定標(biāo)準(zhǔn)

 

原創(chuàng)新藥(first-in-class，F(xiàn)IC)亦稱首創(chuàng)新藥、原始創(chuàng)新藥物，通常擁有比“Me-Too”藥物更優(yōu)異的市場表現(xiàn)[1-2]。區(qū)分藥物是原始創(chuàng)新還是快速跟進(jìn)或者模仿創(chuàng)新有助于評估新藥的臨床價值，引導(dǎo)藥物研發(fā)方向，促進(jìn)臨床合理使用，也可以作為創(chuàng)新激勵政策的基礎(chǔ)。

 

1美國FDA對FIC的定義及判定方法

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對FIC藥物定義為“使用新的途徑(pathway)來治療某一疾病的藥物”，美國FDA專家在其公開發(fā)表的論文中稱FIC為“具有全新作用機(jī)制的或用于治療或預(yù)防不同疾病的藥物或生物制品”[3-4]。

自2011年開始，美國FDA的藥品審評與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)每年發(fā)布年度新藥審評報告，報告中的FIC予以單獨(dú)標(biāo)記。本文作者對美國FDA1986至2022年批準(zhǔn)的397個判定為FIC的藥物進(jìn)行分析，其中1987至2011年數(shù)據(jù)來源于美國FDA專家的學(xué)術(shù)論文，2011年至2022年數(shù)據(jù)來源于年度新藥審評報告(圖1)。

1.1 FDA判斷藥物是否屬于FIC的基礎(chǔ)為藥理學(xué)分類

美國FDA使用已確立的藥理學(xué)類別(established pharmacologic class，EPC)對藥物活性成分進(jìn)行分類，作為結(jié)構(gòu)化產(chǎn)品標(biāo)簽(structured product labeling，SPL)的一部分。標(biāo)簽中標(biāo)注已確立的藥理學(xué)分類可以為醫(yī)療保健專業(yè)人員提供重要信息，了解藥物的預(yù)期用途以及與其他治療方案的關(guān)系。EPC信息還可以降低重復(fù)治療和避免藥物相互作用的風(fēng)險，并在藥物過量的情況下提供重要的治療信息。

根據(jù)21 CFR 201.57(a)(6)法規(guī)條款要求，藥品說明書的標(biāo)簽必須簡潔、明了、詳細(xì)列出產(chǎn)品的適應(yīng)癥和用法，突出標(biāo)記藥品的EPC分類，格式為: (藥品名)是一種(EPC分類名稱)，用于治療(適應(yīng)癥)，例如: 藥物A是一種β受體阻滯劑(EPC)，用于治療高血壓(適應(yīng)癥)。

根據(jù)美國FDA《人用處方藥品與生物制品的標(biāo)簽—處方信息標(biāo)記已建的藥理學(xué)分類行業(yè)審評指南》，EPC分類是一組在科學(xué)上有文獻(xiàn)記載共同特性的藥物類別[5]。指南中的藥理學(xué)分類是根據(jù)下述三個屬性中的一個，或兩個組合來確定：作用機(jī)制，即藥物在受體、細(xì)胞膜或組織水平的藥理作用; 生理作用，即藥物在器官、系統(tǒng)或全身水平的藥理作用; 以及化學(xué)結(jié)構(gòu)。

在藥品的結(jié)構(gòu)化標(biāo)簽格式中，已確立的藥理學(xué)類別由科學(xué)有效且具有臨床意義的術(shù)語或短語表示，一個科學(xué)有效的藥理學(xué)類別由文獻(xiàn)記載的和申請人提交的經(jīng)驗(yàn)性證據(jù)支持，這些證據(jù)表明該藥物的藥理學(xué)類別是明確的，而不僅是基于理論，還要與適應(yīng)癥相關(guān)并且具有特異性。具有臨床意義的藥理學(xué)類別能夠幫助專業(yè)人員預(yù)測生理影響或可能的不良反應(yīng)。

1.2 FIC分類是在EPC基礎(chǔ)上構(gòu)建的分類方法

與EPC分類主要考慮的三個維度不同，F(xiàn)DA使用作用機(jī)制分類法、化學(xué)結(jié)構(gòu)分類法、生理作用分類法、作用機(jī)制+生理作用+化學(xué)結(jié)構(gòu)分類法、同類藥物分類+疾病分類法以及其他分類方法，全面分析藥物的臨床價值和創(chuàng)新價值，綜合判斷FIC的評定。

1.3 美國FDA36年來對FIC分類的變化趨勢

本文作者將美國FDA1986~2022年36年間批準(zhǔn)的FIC藥物分為4個9年周期(表1)，發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)存在著兩個明顯的趨勢。首先最引人注目的趨勢是新作用機(jī)制的FIC藥物數(shù)量穩(wěn)步增加，并在近年居于絕對核心位置，證明在特定領(lǐng)域尤其是在疾病機(jī)理和治療方法的探索方面，生物醫(yī)藥行業(yè)仍充滿活力和創(chuàng)新潛力。此外，以化學(xué)結(jié)構(gòu)為認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)的FIC藥物數(shù)量處于低位，并呈現(xiàn)了一定的下降趨勢。

 

2美國FDA判定FIC藥物的路徑和原則

2.1 作用機(jī)制分類法

397個FIC藥物中共有277個以單獨(dú)的“作用機(jī)制”進(jìn)行分類，占據(jù)比例高達(dá)69.52%，是FDA界定FIC的最常用的基礎(chǔ)分類方法。

2.1.1 單一靶點(diǎn)的作用機(jī)制分類法

如果藥物作用于不同的靶點(diǎn)具有不同的功能，則首個作用于新靶點(diǎn)的藥物將被判定為FIC。如果藥物作用的靶點(diǎn)相同，但藥物對靶點(diǎn)調(diào)控方式不同，且調(diào)控方式的差異可以帶來臨床差異，則首個用于相同靶點(diǎn)但調(diào)控方式不同的藥物將被判定為FIC。如塞來昔布雖然與阿司匹林一樣屬于環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，但相比其他非甾體類抗炎藥物，有證據(jù)表明它可以避免抑制COX-1，從而減少胃腸道不良反應(yīng)。因此，美國FDA將選擇性COX-2抑制劑認(rèn)定為獨(dú)立的藥物類別，并將首個COX-2選擇性抑制劑塞來昔布認(rèn)定為FIC藥物[6]。

2.1.2 以蛋白家族作為靶點(diǎn)的作用機(jī)制分類法

若有證據(jù)顯示靶向蛋白家族中某一特定成員的藥物能產(chǎn)生獨(dú)特的臨床效果，如增加適應(yīng)癥或減少不良反應(yīng)，則FDA會認(rèn)定首個符合該標(biāo)準(zhǔn)的藥物為FIC藥物。如果沒有充足的證據(jù)，則FDA會以蛋白家族作為這些藥物的靶點(diǎn)，不會僅憑靶點(diǎn)的差異判定FIC。美國FDA在作用機(jī)制分類時，不僅考慮靶點(diǎn)，還考慮藥物作用于同一蛋白家族的臨床效果相似性。因?yàn)橥坏鞍准易鍍?nèi)的多個成員在基因、結(jié)構(gòu)和功能上存在高度相似性，靶向同一蛋白家族不同靶點(diǎn)的藥物，常會展現(xiàn)出相似的適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。

在美國FDA的分類案例中，以蛋白家族作為靶點(diǎn)的藥物有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEG FR)抑制劑索拉非尼、有絲分裂原激活蛋白激酶(MEK)抑制劑曲美替尼、Rho激酶抑制劑奈舒地爾、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑伏立諾他等(表2)。首個HDAC Class-1抑制劑羅米地辛理論上可以通過避免抑制其他HDAC類別來減少不良反應(yīng)，然而目前的證據(jù)尚不足以證明選擇性抑制特定HDAC與減少不良反應(yīng)之間的直接因果關(guān)系，因此羅米地辛無法滿足美國FDA對FIC藥物的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。

2.1.3 將受體和配體視為一類靶點(diǎn)的作用機(jī)制分類法

如果靶向某一受體的藥物和靶向該受體的配體的藥物對某一生理過程起到相同調(diào)控作用，且臨床效果相近時，美國FDA會將靶向該受體及其配體的藥物歸為一類，不會僅憑靶點(diǎn)差異認(rèn)定為FIC。在正常生理?xiàng)l件下，PD-1/PD-L1(細(xì)胞程序性死亡受體1/細(xì)胞程序性死亡配體1)信號通路對維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止自身免疫疾病發(fā)揮著重要作用，然而在腫瘤微環(huán)境中，PD-L1的表達(dá)異常升高，與PD-1結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的活化和增殖，從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[10-11]。因此在這種情況下，抑制PD-1和抑制PD-L1的藥物都可以阻斷腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，因此靶向這兩個不同靶點(diǎn)的藥物具有相同的適應(yīng)癥和近似的不良反應(yīng)，PD-1抗體與PD-L1抗體是否在療效和不良反應(yīng)上具有差異目前尚在持續(xù)研究當(dāng)中[12-16]。因此靶向PD-1和其配體PD-L1的抗體均被美國FDA歸類為PD-1抗體[4，17]。

2.1.4 “事件驅(qū)動”的雙特異性抗體藥物的分類法

單一靶點(diǎn)、蛋白家族作為靶點(diǎn)及受體/配體類靶點(diǎn)藥物的作用機(jī)制均可歸類為“占據(jù)驅(qū)動”類型，即通過抑制或激活特定靶點(diǎn)來影響生理或病理過程。隨著科技的發(fā)展，“事件驅(qū)動”型的雙特異性抗體正在逐步走向臨床應(yīng)用，它們不僅能占據(jù)靶點(diǎn)，還能同時與多個靶點(diǎn)結(jié)合引發(fā)獨(dú)特的生物事件，實(shí)現(xiàn)更精細(xì)的調(diào)控，達(dá)成更高效的治療[18-19]。當(dāng)一個藥物屬于“事件驅(qū)動”型藥物時，F(xiàn)DA會將具有新靶點(diǎn)的藥物判定為FIC，但不會僅憑靶點(diǎn)作為判斷依據(jù)。當(dāng)“事件驅(qū)動”能通過結(jié)合舊靶點(diǎn)驅(qū)動不同的生物事件時，美國FDA會認(rèn)定首個藥物為FIC藥物。貝林妥歐單抗是一款雙特異性CD19(白細(xì)胞分化抗原19)導(dǎo)向的CD3(白細(xì)胞分化抗原3) T細(xì)胞銜接分子，其一端可與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD19結(jié)合，另一端可以與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3結(jié)合。通過將T細(xì)胞受體(TCR)復(fù)合體中的CD3與良性和惡性B細(xì)胞中的CD-19連接激活內(nèi)源性T細(xì)胞[20]。貝林妥歐單抗雖然與靶向CD-3的莫羅單抗和靶向CD19的坦昔妥單抗分別共享靶點(diǎn)，但貝林妥歐單抗雙靶向CD19和CD3引起了獨(dú)特的“細(xì)胞橋接”，進(jìn)而治療不同的適應(yīng)癥，F(xiàn)DA將貝林妥歐單抗歸類雙特異性CD19靶向的CD3T細(xì)胞銜接分子，給予FIC的定位。

2.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類法

397個FIC藥物中共有44個以單獨(dú)的“化學(xué)結(jié)構(gòu)”進(jìn)行分類，占比10.83%，是美國FDA除“作用機(jī)制”以外最常用的FIC藥物分類方法?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分類法在藥物作用機(jī)制不明和沿用歷史分類的情況下使用。

2.2.1 作用機(jī)制不明藥物的分類法

表型篩選仍然是驅(qū)動藥物原始創(chuàng)新的核心動力，表型篩選會產(chǎn)生臨床有效、結(jié)構(gòu)明確，但作用機(jī)制不明的藥物，美國FDA以化學(xué)結(jié)構(gòu)對其進(jìn)行歸類[21]。例如治療肌萎縮側(cè)索硬化的利魯唑和治療癲癇的大麻二酚作用機(jī)制尚不明確，這兩種藥物被分別認(rèn)定為苯并噻唑類藥物和大麻素類藥物[22-23]。

2.2.2 沿用歷史名稱的分類法

FDA在對內(nèi)源性物質(zhì)的類似物、抗生素以及除蟲藥物進(jìn)行分類時，通常選擇沿用歷史名稱的分類法，使用化學(xué)結(jié)構(gòu)判定藥物是否屬于FIC藥物。這幾類藥物的發(fā)現(xiàn)通常經(jīng)歷了先明確藥物結(jié)構(gòu)，后了解藥物機(jī)制的過程。例如青霉素類藥物或是維生素D類似物，將其定義為內(nèi)源性物質(zhì)的類似物可以使臨床人員迅速理解藥物的潛在適應(yīng)癥與不良反應(yīng)。雖然藥物的機(jī)理被逐漸揭示，但人們依然習(xí)慣沿用以化學(xué)結(jié)構(gòu)的方式對這些藥物進(jìn)行歸類，這種分類方法不僅間接反映了藥物的作用機(jī)制，而且沿用了歷史習(xí)慣，具有直觀性和實(shí)用性(表3)。

2.3 生理作用分類法

在397個FIC藥物中，有11個藥物以單獨(dú)的“生理作用”進(jìn)行分類。以作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的藥物都通過直接調(diào)控目標(biāo)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，然而對于改變物理狀態(tài)起效的藥物、顯影劑和光動力藥物等，作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)難以準(zhǔn)確指向藥物的適應(yīng)癥和潛在不良反應(yīng)。例如，Surfaxin是一種治療新生兒呼吸窘迫綜合征的藥物，可通過改變肺部表面的物理狀態(tài)發(fā)揮療效，因此FDA將其劃分為“表面活性劑”，準(zhǔn)確地反映了其獨(dú)特的臨床用途[24]。同理，外用皮膚保護(hù)膏可以將皮膚與有害物質(zhì)隔絕開，從而減少暴露風(fēng)險，因此被歸類為“保護(hù)劑”。

在某些特殊的醫(yī)學(xué)成像應(yīng)用中，帕福拉西寧(表4)等顯影劑通過增強(qiáng)圖像的對比度來幫助醫(yī)生更清晰地觀察組織結(jié)構(gòu)或功能。這些藥物的主要功能是改善信號傳輸或視覺對比，而不直接對生物分子進(jìn)行調(diào)節(jié)。另外，F(xiàn)DA還采用了生理作用這一概念來歸類維替泊芬(表4)等光動力治療藥物。光動力治療藥物將藥物引入病變區(qū)域并用特定波長的光激活，從而產(chǎn)生治療效果。這類藥物的作用并非傳統(tǒng)意義上的生物化學(xué)反應(yīng)，而是物理和化學(xué)的交互作用。

2.4 復(fù)合作用機(jī)制、生理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類法

當(dāng)單獨(dú)使用作用機(jī)制、生理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)無法精確體現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用時，美國FDA會結(jié)合作用機(jī)制、生理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)多個維度，充分考慮藥物在治療領(lǐng)域和不良反應(yīng)方面的差異，綜合判斷是否屬于FIC。在本文作者統(tǒng)計的397個FIC藥物中，有9個藥物使用了復(fù)合作用機(jī)制、生理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類法。比如，沙利度胺(表5)最初的適應(yīng)癥是妊娠嘔吐，后因嚴(yán)重的不良反應(yīng)撤市。然而后續(xù)研究表明，沙利度胺在抑制炎癥和免疫反應(yīng)方面具有很好的療效，因此于1998年被批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，并被認(rèn)定為FIC藥物[25]。

2.5 同類藥物+治療疾病的分類法

在統(tǒng)計的397種FIC藥物中，48種藥物依據(jù)同類藥物疊加疾病進(jìn)行界定。當(dāng)某些藥物能夠治療其同類藥物無法涵蓋的新型疾病時，F(xiàn)DA會將首個藥物判定為FIC。在使用疾病疊加的分類法中，疾病這個維度不會單獨(dú)出現(xiàn)，而是與作用機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理作用和復(fù)合作用機(jī)制、生理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類法疊加配合使用。雖然復(fù)合作用機(jī)制、生理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類法通常能將范圍縮小至特定的疾病領(lǐng)域，卻不能精確指向具體疾病。以尼莫地平為例，由于其是唯一獲批治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的鈣通道阻滯劑，美國FDA將其認(rèn)定為FIC藥物。更多采用該方法認(rèn)定的藥物見表6。

2.6 其他分類法

臨床上，治療同一種疾病的藥物有可能具有不同的作用機(jī)制，但仍然被FDA采用較為特殊的分類方法歸為一類，主要的應(yīng)用對象是抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。

ADC由靶向癌細(xì)胞表面特異性靶點(diǎn)的抗體、連接物和細(xì)胞毒性藥物構(gòu)成，由于ADC靶向性極高，被形象地稱為“魔法子彈”[26-27]。在美國FDA的認(rèn)定案例中，一般治療疾病相同、抗體靶點(diǎn)相同，即使細(xì)胞毒性藥物不同的ADC也被歸為同類藥物。同樣以HER2(人表皮生長因子受體2)為靶點(diǎn)的德曲妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗，因恩美曲妥珠單抗已在2013年被認(rèn)定為FIC藥物，雖然德曲妥珠單抗是首款攜帶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的HER2靶點(diǎn)ADC藥物，也不被認(rèn)定為FIC藥物[28-29]。靶向HCV蛋白酶的抑制劑無論靶向NS3/4A、HCV NS5B還是靶向NS5B聚合酶都被歸類為“HCV直接抗病毒藥物”。波普瑞韋作為第一個HCV直接抗病毒藥物，在2011年被認(rèn)定為FIC，在其后開發(fā)的該類藥物，即使靶向作用于HCV的方式不同，也不被認(rèn)定為FIC藥物。

綜合“HCV直接抗病毒藥物”和ADC藥物，F(xiàn)DA只認(rèn)可兩個類別中第一個上市的藥物享有FIC的資格，后續(xù)上市的藥物即使有獨(dú)特的性質(zhì)，依然不被認(rèn)定為FIC。美國FDA這樣判斷的理由還有待更多的案例以供分析。

 

3啟示

3.1 評價藥物創(chuàng)新性需要綜合立體的標(biāo)準(zhǔn)

藥物的創(chuàng)新性可以體現(xiàn)在作用機(jī)制、生理作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及適應(yīng)癥等多個維度，因此僅使用一個維度難以評價原創(chuàng)新藥。針對新藥創(chuàng)新評價維度的多元復(fù)雜的特點(diǎn)，美國FDA評價原創(chuàng)新藥采取了立體綜合、交互銜接的方法，評價藥物時不局限于單一維度，而是融合作用機(jī)制、生理作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及適應(yīng)癥等多種要素，該融合評價體系既能反映藥物的臨床治療價值，又能體現(xiàn)基礎(chǔ)科學(xué)研究的創(chuàng)新性。

3.2 作用機(jī)制創(chuàng)新是當(dāng)代藥物創(chuàng)新的核心動力

在過去近四十年中，具有新作用機(jī)制的FIC藥物數(shù)量穩(wěn)步增加，尤其在最近的九年中，作用機(jī)制創(chuàng)新已經(jīng)成為驅(qū)動藥物創(chuàng)新的核心動力。隨著基因檢測、高通量篩選等新興技術(shù)的不斷發(fā)展，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、創(chuàng)制全新機(jī)制藥物的能力正在不斷提高。目前，能夠被有效治療的疾病僅占所有已知疾病的極小部分，隨著RNA藥物、多特異性抗體藥物等的開發(fā)，針對難以成藥靶點(diǎn)開發(fā)的藥物或傳統(tǒng)方法無法實(shí)施的治療手段逐漸走向臨床，開發(fā)新機(jī)制原創(chuàng)藥物將迎來巨大的發(fā)展機(jī)遇。

 

4結(jié)語

在當(dāng)前的生物醫(yī)藥領(lǐng)域，創(chuàng)新不僅是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級的核心動力，更與患者群體的健康福祉密切相關(guān)。美國FDA的原創(chuàng)新藥評估體系會綜合考量藥物的作用機(jī)制、生理作用、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及適應(yīng)癥等多個方面，以保障評估的科學(xué)性與系統(tǒng)性。在我國藥品審評過程中，同樣有必要對藥物創(chuàng)新水平進(jìn)行全面評價，并對FIC藥物予以明確標(biāo)記。構(gòu)建原創(chuàng)新藥評估體系，將引領(lǐng)創(chuàng)新藥物研發(fā)方向，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)形成良性創(chuàng)新生態(tài)，同時有助于確保患者獲得更安全有效的治療方案。這不僅能夠應(yīng)對當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的諸多挑戰(zhàn)，也將為未來醫(yī)療水平的進(jìn)步奠定堅實(shí)基礎(chǔ)。