廣東省藥品審評(píng)檢查溝通咨詢問答500問分為五篇，各100問：
第一篇生物制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品、放射性藥品、疫苗類
第二篇化學(xué)藥、化學(xué)原料藥類
第三篇中成藥類
第四篇醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒
第五篇藥品經(jīng)營、網(wǎng)絡(luò)銷售第三方平臺(tái)
廣東省藥品審評(píng)檢查溝通咨詢問答500問
第一篇生物制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品、放射性藥品、疫苗類
Q1.省局備案類變更，在國家局網(wǎng)站查詢到已被公示，是否可以立即實(shí)施？
A1：根據(jù)國家局和省局有關(guān)藥品上市后變更管理的有關(guān)規(guī)定，對(duì)于備案申請(qǐng)，省局自簽收之日起5日內(nèi)對(duì)備案信息進(jìn)行核對(duì)并予以公示，并規(guī)定自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)（現(xiàn)場(chǎng)檢查、抽樣檢驗(yàn)的時(shí)間不計(jì)入上述時(shí)限）。
備案類變更可在備案公示后實(shí)施，但存在已公示的備案因未通過審查而被取消的情況，持有人應(yīng)當(dāng)履行變更管理的主體責(zé)任，對(duì)已公示的變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分開展研究，決定實(shí)施的時(shí)間點(diǎn)并承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。
Q2.生物制品同時(shí)發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更時(shí)，應(yīng)如何申報(bào)？
A2：（1）同時(shí)發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更，持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報(bào)國家局藥審中心技術(shù)審評(píng)，技術(shù)審評(píng)時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第96條執(zhí)行；
（2）持有人也可單獨(dú)就審批類變更向國家局藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，再就備案類變更向省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出備案。
Q3.生物制品同時(shí)關(guān)聯(lián)多項(xiàng)變更事項(xiàng)時(shí)，如何開展研究工作？
A3：多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的可能存在疊加影響。所以，對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作不但要按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本要求分別進(jìn)行，還要綜合考慮各項(xiàng)變更疊加影響所需的研究工作，一般應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別開展研究工作。
Q4.生物制品上市后變更備案需要啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的判定依據(jù)？
A4：根據(jù)《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》第十八條要求，有下列情形之一的，應(yīng)進(jìn)行藥品檢驗(yàn)：
（一）高風(fēng)險(xiǎn)及特殊復(fù)雜劑型品種（如：乳狀液型或混懸型注射液、中藥注射劑、生物來源化學(xué)藥品、植入劑、脂質(zhì)體、微球、微乳、吸入制劑、長效、緩控釋制劑、治療窗窄的藥物制劑等）變更處方工藝或生產(chǎn)場(chǎng)地，以及原料藥變更工藝或生產(chǎn)場(chǎng)地；
（二）生物制品變更生產(chǎn)場(chǎng)地或處方工藝中等變更；
（三）新建生產(chǎn)線首個(gè)品種；
（四）藥品注冊(cè)證明文件要求開展藥品檢驗(yàn)；
（五）通過及視同通過一致性評(píng)價(jià)品種變更生產(chǎn)場(chǎng)地或原料藥供應(yīng)商，注射劑變更原輔料供應(yīng)商；
（六）成品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更（文字性變更、收緊控制限度除外），變更（或新增）制劑所用原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法（僅適用于在藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明性文件附件載明的方法）；
（七）備案后審查或現(xiàn)場(chǎng)核查過程中，基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品檢驗(yàn)的其他情形。
Q5.廣東省藥品監(jiān)督管理局2023年05月15日發(fā)布的《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》（粵藥監(jiān)規(guī)〔2023〕1號(hào)）第十七條藥品注冊(cè)證明文件有要求開展現(xiàn)場(chǎng)核查或備案后審查過程中基于風(fēng)險(xiǎn)需要啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)核查的，應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。請(qǐng)問何種情況會(huì)啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)核查？
A5：根據(jù)《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》第十七條藥品注冊(cè)證明文件有要求開展現(xiàn)場(chǎng)核查或備案后審查過程中基于風(fēng)險(xiǎn)（申報(bào)品種、變更情形的風(fēng)險(xiǎn)程度，既往備案情況及申報(bào)資料提供的數(shù)據(jù)情況等）需要啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)核查的。
Q6.持有人的名稱發(fā)生非實(shí)質(zhì)性變更，如何變更藥品批準(zhǔn)證明文件載明信息？
A6：依據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十一條規(guī)定，持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，應(yīng)當(dāng)完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項(xiàng)變更后，向所在地省局就藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息變更進(jìn)行備案。境外生產(chǎn)藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。
Q7.生物制品生產(chǎn)在同一個(gè)生產(chǎn)地址內(nèi)由一個(gè)生產(chǎn)車間變更至另一車間，是否需要申報(bào)注冊(cè)事項(xiàng)變更？
A7：需要。根據(jù)國家藥監(jiān)局2021年1月份發(fā)布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規(guī)定，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴(kuò)建。生產(chǎn)場(chǎng)地信息應(yīng)當(dāng)在持有人《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)證明文件中載明。
根據(jù)國家局藥審中心2021年7月發(fā)布的《生物制品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通用格式和撰寫指南》，生物制品原液、成品、稀釋劑生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線。持有人應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)范性文件和變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行變更生產(chǎn)場(chǎng)地的研究驗(yàn)證，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，屬于重大變更的報(bào)藥審中心批準(zhǔn)后實(shí)施，屬于中等變更的報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案后實(shí)施。
Q8.藥品再注冊(cè)批準(zhǔn)文件中載明為“長期未生產(chǎn)”的藥品擬恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，能否發(fā)生變更？
A8：長期未生產(chǎn)品種申請(qǐng)恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，如同步發(fā)生變更，持有人應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則、根據(jù)變更具體情形開展研究和分類，并按規(guī)定進(jìn)行變更管理，如：
（1）同步發(fā)生微小變更的，可自行以年報(bào)形式報(bào)告，另向省局提出長期未生產(chǎn)恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng)；
（2）同步發(fā)生中等變更的，可向省局提出長期未生產(chǎn)恢復(fù)生產(chǎn)、變更備案申請(qǐng)；
（3）同步發(fā)生重大變更的，待補(bǔ)充申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)后，再向省局提出長期未生產(chǎn)恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng)；
（4）同步發(fā)生不涉及重大變更的生產(chǎn)場(chǎng)地變更，可同步向省局提出長期未生產(chǎn)恢復(fù)生產(chǎn)、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、《藥品生產(chǎn)許可證》變更（如涉及）、GMP符合性檢查（如涉及）申請(qǐng)。
Q9.藥品上市許可持有人應(yīng)具備保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控的責(zé)任賠償能力，B證企業(yè)對(duì)注冊(cè)資金或購買保險(xiǎn)保額等有什么要求？
A9：按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）規(guī)定“責(zé)任賠償能力應(yīng)與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度、市場(chǎng)規(guī)模和人身損害賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配”，B證持有人購買保險(xiǎn)前應(yīng)綜合考慮上述因素，充分評(píng)估持有品種所需責(zé)任賠償要求。
Q10.持有人能否將藥物警戒工作委托給受托生產(chǎn)企業(yè)或具備條件的第三方？
A10：按照《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》第二十條規(guī)定“持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作”，《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條規(guī)定“持有人是藥物警戒的責(zé)任主體，根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。”持有人如需委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，應(yīng)符合《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)要求。
Q11.請(qǐng)問可以同時(shí)委托2家藥品生產(chǎn)企業(yè)委托生產(chǎn)么？
A11：在符合藥品委托生產(chǎn)法律法規(guī)的前提下，可以同時(shí)委托2家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。
Q12.化藥制劑（注射液）和生物制劑是否可以共線生產(chǎn)？
A12：《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》4.1.3（6）中明確：不建議生物制品與化學(xué)藥品共線生產(chǎn)。
Q13.預(yù)防類生物制品與治療類生物制品進(jìn)行共線分裝是否可行？
A13：國家藥典委發(fā)布的《2025年版《中國藥典》實(shí)施有關(guān)事項(xiàng)解讀（一）》中明確：“隨著近年來生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，新型生物制品不斷上市，為滿足新生物制品發(fā)展的要求，本版藥典三部‘生物制品分包裝及貯運(yùn)管理’通則中不再明確要求預(yù)防類生物制品與治療類生物制品不得共線分裝，但這并不意味著降低了對(duì)生物制品共線分裝管理的要求。”
Q14.2025年版《中國藥典》有收載新方法，也有原來方法，如果直接用原來方法是不是不涉及備案，如果直接從舊方法變更新方法是否需要變更備案？
A14：如2025年版《中國藥典》收載原有方法，使用原方法不涉及變更備案。如采用新方法替換原方法，建議依據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原液和制劑替換方法的前提條件和技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證，按相應(yīng)要求提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案報(bào)告或在年報(bào)中匯報(bào)。
Q15.執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的品種，經(jīng)對(duì)比，藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于藥典規(guī)定或者質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，請(qǐng)問此情形是否需要提出備案？
A15：根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施2025年版《中華人民共和國藥典》有關(guān)事宜的公告（2025年第32號(hào)）要求：“藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于藥典規(guī)定或者質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，應(yīng)當(dāng)執(zhí)行藥典規(guī)定。”持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報(bào)告。
Q16.執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的品種，經(jīng)對(duì)比，藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中收載檢驗(yàn)項(xiàng)目多于或者異于藥典規(guī)定的，或者質(zhì)量指標(biāo)嚴(yán)于藥典要求的，請(qǐng)問此情形是否需要提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案？
A16：根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施2025年版《中華人民共和國藥典》有關(guān)事宜的公告（2025年第32號(hào)），以上情形應(yīng)當(dāng)在執(zhí)行藥典要求的基礎(chǔ)上，同時(shí)執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)項(xiàng)目和指標(biāo)。
持有人是主體責(zé)任，需提供研究資料予以證明注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與中國藥典的對(duì)比情況。
如持有人經(jīng)研究評(píng)估后認(rèn)為注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，不存在變更事項(xiàng)，但持有人應(yīng)確保產(chǎn)品應(yīng)同時(shí)滿足中國藥典的要求。如中國藥典更加嚴(yán)格，持有人選擇執(zhí)行中國藥典，應(yīng)按《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原液和制劑替換方法的前提條件和技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證，根據(jù)研究結(jié)果判定變更分類，按相應(yīng)要求提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。
Q17.生物學(xué)測(cè)定方法是指哪些方法？
A17：生物學(xué)測(cè)定方法是一類利用生物體系（如細(xì)胞、組織、生物分子如酶、抗體）等檢測(cè)或量化物質(zhì)生物活性的技術(shù)。主要包含免疫印跡法、免疫斑點(diǎn)法、免疫雙擴(kuò)散法、免疫電泳法、肽圖檢查法和外源性DNA殘留量測(cè)定法等，詳見2025年版《中國藥典》（四部）3400生物測(cè)定法。
Q18.生物制品開展變更可比性研究的基礎(chǔ)是什么？其研究重點(diǎn)主要包括哪幾個(gè)方面？
A18：生物制品變更可比性研究應(yīng)以既往產(chǎn)品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)，關(guān)注工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性可比性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)額外的控制參數(shù)、質(zhì)量擴(kuò)展表征以及可能引入的新雜質(zhì)等進(jìn)行研究。
Q19.新建新工作細(xì)胞庫，制備方法完全符合制檢規(guī)程規(guī)定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變，是否為微小變更？
A19：持有人可按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（一）原液-A、表達(dá)載體、種子批及細(xì)胞庫-新工作細(xì)胞庫的前提條件進(jìn)行評(píng)估，如是否由之前批準(zhǔn)的主種子批/主細(xì)胞庫制得、是否涉及代次的變更等，經(jīng)充分評(píng)估后確認(rèn)變更管理類別。
Q20.中等變更一般需提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，無菌、微生物限度等指標(biāo)不是每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都進(jìn)行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據(jù)，不提供3個(gè)月的數(shù)據(jù)？
A20：無菌、微生物限度等指標(biāo)可以選擇有代表性的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行考察，持有人應(yīng)提供穩(wěn)定性考察方案，明確無菌、微生物限度等指標(biāo)的考察時(shí)間點(diǎn)，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進(jìn)行，直至確定的有效期，一般效期末需進(jìn)行全檢。
Q21.某藥品變更有效期，需要提供三批樣品長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。若該三批樣品不是連續(xù)生產(chǎn)的，是否認(rèn)可？
A21：變更藥品有效期應(yīng)考察一定時(shí)期內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，確保三批產(chǎn)品均符合要求且具有批間一致性。
Q22.藥品長期穩(wěn)定性考察的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)中國藥典有規(guī)定，但藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間測(cè)試點(diǎn)沒有規(guī)定，藥品有效期為24個(gè)月，是否可以設(shè)置為有效期的開始點(diǎn)（0個(gè)月）、中間點(diǎn)（12個(gè)月）和結(jié)束點(diǎn)（24個(gè)月）？
A22：GMP第二百三十五條規(guī)定，考察批次和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。一般情況下，3個(gè)考察時(shí)間點(diǎn)不能較好滿足趨勢(shì)分析的需要，建議基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估形成持續(xù)穩(wěn)定性考察方案。
Q23.某生物制品原液工藝過程的病毒滅活后收集液、陰離子交換層析上樣液等純化過程中間產(chǎn)品暫存溫度由“18-26℃”調(diào)整為“5-26℃”，不涉及純化工藝及生產(chǎn)過程操作參數(shù)等變更，經(jīng)評(píng)估，變更不影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，依據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，評(píng)估為微小變更是否合理？
A23：中間產(chǎn)品暫存溫度由“18-26℃”調(diào)整為“5-26℃”，屬于貯藏條件放寬，不符合《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》“（一）原液-G.貯藏條件和貯藏期-貯藏條件-貯藏條件的改變”中的微小變更前提條件，建議按較高變更管理類別開展研究工作。
Q24.生物制品制劑改變儲(chǔ)存條件（2-8℃變成室溫），屬于什么類型的變更？
A24：生物制品制劑貯藏條件由2-8℃變更為室溫，屬于貯藏條件放寬的情形，依據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（二）制劑-H、貯運(yùn)條件和有效期要求，應(yīng)按重大變更報(bào)藥審中心補(bǔ)充申請(qǐng)。
Q25.培養(yǎng)基變更成分應(yīng)如何考慮？
A25：培養(yǎng)基成分的變更需評(píng)估是否涉及關(guān)鍵成分，是否影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等，并按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中培養(yǎng)基變更的情形進(jìn)行變更評(píng)估，考慮變更分類。
Q26.生產(chǎn)用原材料的供應(yīng)商變更類別應(yīng)該如何確定？
A26：持有人應(yīng)按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》“五、生物制品常見變更分類及技術(shù)要求-（一）原液-B、培養(yǎng)基和生產(chǎn)用原材料”確定變更類別。生產(chǎn)用原材料供應(yīng)商變更中重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：是否動(dòng)物來源（外源因子污染的安全性風(fēng)險(xiǎn)）、是否關(guān)鍵成分（考慮成分作用、用量、用于的生產(chǎn)工藝、對(duì)工藝的影響、質(zhì)量研究和質(zhì)量控制要求等）、是否影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（考慮原材料本身的特性，非僅研究后結(jié)果）、原材料結(jié)構(gòu)是否復(fù)雜（考慮是否為聚乙二醇、脂肪酸鏈等結(jié)構(gòu)復(fù)雜的物料），是否關(guān)聯(lián)生產(chǎn)用原材料檢定項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)（結(jié)構(gòu)復(fù)雜的原材料）。
Q27.某生物制品擬增加新生牛血清(動(dòng)物源材料)供應(yīng)商，請(qǐng)問此變更研究需要關(guān)注哪些方面？
A27：持有人應(yīng)充分評(píng)估擬增加的新生牛血清（動(dòng)物源材料）是否符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，確保變更前后新生牛血清及培養(yǎng)基的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制要求不降低，并科學(xué)制定工藝確認(rèn)研究方案，證明變更前后來源的新生牛血清配制而成的培養(yǎng)基的適用性以及原液、制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性可比。
Q28.新增培養(yǎng)基供應(yīng)商，與現(xiàn)使用的培養(yǎng)基成分及配方完全一致，自評(píng)為中等變更，是否合理？
A28：擬新增的培養(yǎng)基與現(xiàn)使用的培養(yǎng)基成分及配方完全一致，僅供應(yīng)商變更，符合《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》“（一）原液-B、培養(yǎng)基和生產(chǎn)用原材料-培養(yǎng)基成分變更中等變更的前提條件（①關(guān)鍵成分的變更，如增加、去除、替換、增多、減少、供應(yīng)商改變；②不影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性）。一般情況下，不同廠家培養(yǎng)基成分會(huì)有差異，持有人應(yīng)充分評(píng)估新舊供應(yīng)商培養(yǎng)基成分及配方的一致性和變更是否影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和穩(wěn)定性。
Q29.某單抗注射液的原液下游澄清收獲步驟緩沖液用冰醋酸、氯化鈉；下游純化步驟中緩沖液用三水醋酸鈉、調(diào)節(jié)pH用氫氧化鈉，增加該4種物料供應(yīng)商，新增物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制不低于現(xiàn)行使用原材料。參照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原液“B、培養(yǎng)基和生產(chǎn)用原材料-非動(dòng)物源材料”，初評(píng)為微小變更是否合適？
A29：根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（一）原液-B、培養(yǎng)基和生產(chǎn)用原材料-非動(dòng)物源材料的微小變更前提條件（②不影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性；③非關(guān)鍵成分的變更，如增加、去除、替換、增多、減少、供應(yīng)商改變；⑦非培養(yǎng)基成分。聚乙二醇（PEG）、脂肪酸鏈等結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生產(chǎn)用原材料除外；⑧例如從A鹽更換為作用機(jī)理類似的B鹽；或者不改變物質(zhì)種類只改變供應(yīng)商），可認(rèn)可為微小變更。持有人應(yīng)充分考慮多項(xiàng)變更同時(shí)發(fā)生時(shí)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響，科學(xué)擬定變更研究方案，按照指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究及評(píng)估工作。
Q30.某注射劑擬變更生產(chǎn)組件（如墊片、硅膠管等）供應(yīng)商，變更指導(dǎo)原則中未有明確說明，可否按微小變更處理？
A30：持有人應(yīng)充分評(píng)估生產(chǎn)組件的作用以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。如屬于生產(chǎn)中直接接觸產(chǎn)品的組件，建議參照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中生產(chǎn)中直接接觸材料及容器的變更前提條件、技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估和研究。如不屬于生產(chǎn)中直接接觸產(chǎn)品的組件，建議持有人評(píng)估此變更是否引起生產(chǎn)組件材質(zhì)、尺寸、大小等變更，是否影響管道相容性，以及是否影響產(chǎn)品的無菌保障水平。根據(jù)變更對(duì)制劑質(zhì)量的影響研究結(jié)果，判定變更類別。
Q31.原液除菌過濾工藝中，現(xiàn)有濾器材質(zhì)不能耐受輻照滅菌，目前除菌過濾器為蒸汽滅菌。為了提高無菌保障水平，實(shí)現(xiàn)除菌過濾器組件PUPSIT，需更換為可耐受輻照滅菌材質(zhì)的除菌過濾器，組裝為一次性除菌過濾器組件。請(qǐng)問更換濾器材質(zhì)和濾器滅菌方法（由蒸汽滅菌改為輻照滅菌）以實(shí)現(xiàn)PUPSIT的變更，應(yīng)屬于何種變更情形？
A31：該變更除涉及過濾器材質(zhì)和滅菌方式變更外，為實(shí)現(xiàn)PUPSIT需要組裝為一次性除菌過濾器組件，可能關(guān)聯(lián)生產(chǎn)工藝設(shè)備（包括一次性設(shè)備）變更。建議持有人按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（一）原液-F、生產(chǎn)中直接接觸材料及容器，同時(shí)考慮是否關(guān)聯(lián)生產(chǎn)工藝設(shè)備等變更，按其中最高的變更類別進(jìn)行級(jí)別確定，參考各項(xiàng)變更要求分別開展研究工作，并開展總體的變更可比性研究。應(yīng)關(guān)注擬變更的除菌過濾器和一次性過濾器組件可能帶來的可提取物/浸出物風(fēng)險(xiǎn)、無菌保障風(fēng)險(xiǎn)。
Q32.變更原液前端層析填料的供應(yīng)商，保持相同的工藝條件及工藝性能，按照指導(dǎo)原則定義為中等變更是否合理？
A32：變更層析填料供應(yīng)商，可能涉及分離、純化工藝和過程控制等相關(guān)變更。持有人應(yīng)明確相關(guān)變更符合《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》變更前提條件，如是否對(duì)相容性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、病毒清除和/或滅活工藝效果、工藝雜質(zhì)、中間產(chǎn)品/原液/制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，以確定變更級(jí)別并開展相關(guān)充分的變更研究。
Q33.擬增加注射液用鹵化丁基橡膠塞（溴化）的供應(yīng)商，但新增供應(yīng)商該包材名稱為“注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞（溴化）”，與原包材名稱“注射用冷凍干燥無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（溴化）”僅名稱不同，材質(zhì)和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)相同，能否按“直接接觸藥品包裝材料增加供應(yīng)商”的微小變更進(jìn)行管理？
A33：持有人可按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（二）制劑-G、包裝系統(tǒng)中關(guān)于“變更直接接觸的包裝材料和容器”的情形及前提條件進(jìn)行評(píng)估，符合“替換或增加供應(yīng)商”的微小變更前提條件，且驗(yàn)證研究符合相關(guān)技術(shù)要求的可按微小變更進(jìn)行管理。
Q34.制劑產(chǎn)品使用的包材（西林瓶+膠塞），新增供應(yīng)商以后，在開展包裝系統(tǒng)密封性研究時(shí)，是否需要對(duì)多個(gè)供應(yīng)商之間交叉組合使用的情況分別進(jìn)行3批研究？
A34：變更注射劑的包裝材料和容器的供應(yīng)商，需重新評(píng)估包裝系統(tǒng)的密封性，并對(duì)檢漏方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)，可參考國家藥典委員會(huì)2024年12月發(fā)布《無菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》（征求意見稿）。原則上應(yīng)對(duì)商業(yè)生產(chǎn)用新舊包材（玻璃瓶+膠塞）交叉組合情形開展密封性研究后提交備案。
Q35.生物制品原液變更原液儲(chǔ)存用的一次性儲(chǔ)液袋供應(yīng)商，經(jīng)評(píng)估為微小變更，是否合理？
A35：持有人可根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（一）原液-F、生產(chǎn)中直接接觸材料及容器確定變更類別。持有人應(yīng)充分評(píng)估變更前后的一次性儲(chǔ)液袋是否等效（包括轉(zhuǎn)運(yùn)穩(wěn)定性研究等）、變更前后容器的滅菌工藝是否不變、不增加可提取物/浸出物風(fēng)險(xiǎn)等。
Q36.新增原液生產(chǎn)過程中一次性生物反應(yīng)袋、中間產(chǎn)品過濾器、深層濾器及原液儲(chǔ)液瓶的備選供應(yīng)商，變更前后將確認(rèn)等效且不增加可提取物/浸出物風(fēng)險(xiǎn)，不改變滅菌方式，是否可評(píng)估為微小變更？
A36：持有人可按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（一）原液-F、生產(chǎn)中直接接觸材料及容器進(jìn)行變更評(píng)估確定管理類別，應(yīng)關(guān)注不同供應(yīng)商包裝容器的材質(zhì)變化、多個(gè)與藥液直接接觸的一次性組件和包材變更帶來的浸出物風(fēng)險(xiǎn)，并按技術(shù)要求完成相應(yīng)的研究及驗(yàn)證工作。
Q37.制劑生產(chǎn)用一次性灌裝袋廠家變更供應(yīng)商，變更前后，灌裝袋的尺寸相似、操作原理相同、與藥液接觸層的材質(zhì)不變，且不對(duì)其他設(shè)備造成影響，灌裝袋在制劑生產(chǎn)過程中的功能是半成品的暫存，變更灌裝袋廠家不影響產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及操作參數(shù)，初步評(píng)估不對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，擬按照微小變更進(jìn)行評(píng)估是否可行?
A37：不同廠家的一次性灌裝袋的生產(chǎn)工藝（如聚合工藝、加工條件）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、添加劑配方（如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、爽滑劑等）、袋子接口設(shè)計(jì)和管路連接方式可能存在差異，在實(shí)際生產(chǎn)操作中可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和相容性問題。
建議持有人參照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中（二）制劑-C、生產(chǎn)工藝設(shè)備（包括一次性設(shè)備）和制劑-G包裝系統(tǒng)直接接觸藥品包裝材料和容器的變更情形確定變更類別。持有人應(yīng)充分考慮是否關(guān)聯(lián)其他設(shè)備變更，及變更前后一次性灌裝袋設(shè)計(jì)是否相似，關(guān)注一次性灌裝袋變更前后材料等同性評(píng)估、相容性研究、密封性測(cè)試、物料兼容性測(cè)試、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究等研究結(jié)果，研究工作應(yīng)按照技術(shù)要求開展相關(guān)研究工作。
Q38.注射劑直接接觸藥品的包裝材料和容器的尺寸和/或形狀變更，是否需要重新進(jìn)行無菌模擬灌裝實(shí)驗(yàn)？
A38：直接接觸藥品的包材和容器的尺寸、形狀變更可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)的無菌保障水平產(chǎn)生影響，持有人需要重新進(jìn)行無菌模擬灌裝試驗(yàn)。
Q39.發(fā)生“C、生產(chǎn)場(chǎng)地、規(guī)模和工藝”中“分離、純化工藝（3.2.S.2.2）”變更時(shí)，前提條件④（該變更不對(duì)病毒清除和/或滅活工藝效果產(chǎn)生影響）是指所變更工藝不涉及病毒清除和/或滅活工藝效果，還是指所變更工藝未對(duì)病毒清除和/或滅活工藝效果產(chǎn)生影響。例如：我司擬新增相同病毒去除效果的除病毒過濾膜包，應(yīng)屬于重大變更還是中等變更？
A39：關(guān)于新增除病毒過濾膜包的變更，持有人應(yīng)對(duì)變更后除病毒過濾膜包進(jìn)行充分研究驗(yàn)證。根據(jù)研究驗(yàn)證結(jié)果評(píng)估變更除病毒過濾膜包是否對(duì)相容性、病毒清除效果、產(chǎn)品質(zhì)量安全產(chǎn)生影響，并由此確定變更管理級(jí)別。
Q40.生物制品生產(chǎn)企業(yè)計(jì)劃全面替換現(xiàn)有消毒劑，啟用全新的消毒劑品種，請(qǐng)問該類變更是否屬于對(duì)藥品質(zhì)量存在潛在重大影響的重大變更？
A40：消毒劑變更對(duì)藥品質(zhì)量存在潛在影響，包括新消毒劑的殘留可能對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染或穩(wěn)定性等影響，持有人應(yīng)對(duì)不同類別產(chǎn)品重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證，根據(jù)所涉及的物料合理確認(rèn)產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測(cè)殘留或污染物，建議嚴(yán)格按照GMP的變更控制相關(guān)要求進(jìn)行管理。
Q41.如何理解指導(dǎo)原則中的“同等設(shè)備”？
A41：《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確“同等設(shè)備”一般為設(shè)備設(shè)計(jì)相似、操作原理相同、采用相同或更高等級(jí)的產(chǎn)品接觸材料制造的生產(chǎn)設(shè)備。
Q42.新增兩臺(tái)同等的1000L生物反應(yīng)器，生產(chǎn)工藝及物料和其他設(shè)備未發(fā)生變化，是否按微小變更？
A42：生物反應(yīng)器應(yīng)屬于關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備，持有人應(yīng)充分考慮不同生物反應(yīng)器設(shè)備部件結(jié)構(gòu)的差異（如攪拌系統(tǒng)、通氣系統(tǒng)、溫度控制系統(tǒng)、溶液供應(yīng)與控制系統(tǒng)、傳感器與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、控制與數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等）對(duì)細(xì)胞的表達(dá)水平產(chǎn)生影響以及是否關(guān)聯(lián)細(xì)胞培養(yǎng)工藝等關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更，綜合評(píng)估變更前后細(xì)胞培養(yǎng)參數(shù)、原液質(zhì)量等的可比性。建議持有人按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（一）原液-C、生產(chǎn)場(chǎng)地、規(guī)模和工藝-生產(chǎn)工藝設(shè)備中較高的變更類別進(jìn)行管理，并按技術(shù)要求完成相應(yīng)的研究及驗(yàn)證工作。參考國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的《工藝驗(yàn)證檢查指南》《藥品GMP指南無菌制劑下冊(cè)》等指南，基于設(shè)備的等同性評(píng)估以及已完成的相關(guān)確認(rèn)（如IQ、OQ等）等方面綜合評(píng)估合理制定工藝驗(yàn)證方案。
Q43.生物制品變更原液生產(chǎn)規(guī)模的中等變更情形，質(zhì)量對(duì)比研究需要提供變更后幾個(gè)批次？
A43：根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，除特殊要求外，應(yīng)對(duì)至少三批變更后商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的原液和制劑（若對(duì)制劑有影響）進(jìn)行質(zhì)量分析和穩(wěn)定性研究，并與變更前數(shù)據(jù)進(jìn)行可比性研究。
Q44.培養(yǎng)基灌裝模擬試驗(yàn)是否要對(duì)生產(chǎn)品種所使用的西林瓶所有規(guī)格（2ml、7ml）都進(jìn)行3批次的模擬灌裝？還是可以采用評(píng)估的方法選擇7ml進(jìn)行2批次，2ml進(jìn)行1批次，或者7ml進(jìn)行3批次，2ml進(jìn)行1批次？
A44：如在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同劑型和容器規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)考慮模擬試驗(yàn)方案對(duì)各產(chǎn)品無菌工藝過程的適用性，應(yīng)對(duì)有顯著差異的無菌工藝過程開展模擬試驗(yàn)，并采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式統(tǒng)籌考慮該生產(chǎn)線生產(chǎn)使用的容器類型、規(guī)格大小、產(chǎn)品類別、灌裝速度、過程中斷等環(huán)節(jié)，進(jìn)行試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)。
Q45.某生物制品制劑生產(chǎn)，同一注射劑生產(chǎn)線使用不同大小的容器（如不同規(guī)格的管制瓶），無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)選擇何種規(guī)格進(jìn)行?
A45：參考《藥品GMP指南（無菌藥品）》，在初始驗(yàn)證時(shí)要求至少成功完成3次連續(xù)的無菌工藝模擬試驗(yàn)，可以進(jìn)行兩次最大規(guī)格容器和一次最小規(guī)格容器的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，在之后的周期性半年度內(nèi)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)可經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用輪換的方式，每次挑戰(zhàn)一種規(guī)格進(jìn)行驗(yàn)證。
若同一生產(chǎn)線上生產(chǎn)多種容器密閉系統(tǒng)有顯著差異的產(chǎn)品，或同一生產(chǎn)線上生產(chǎn)的容器密閉系統(tǒng)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝之間有顯著差異時(shí)，需考慮對(duì)每種容器密閉系統(tǒng)或無菌工藝過程進(jìn)行初始驗(yàn)證和周期性驗(yàn)證，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后綜合挑戰(zhàn)無菌風(fēng)險(xiǎn)最高的生產(chǎn)條件，必要時(shí)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品應(yīng)增加每種規(guī)格的無菌模擬試驗(yàn)批次。
Q46.工藝驗(yàn)證要求至少進(jìn)行連續(xù)三批次的工藝驗(yàn)證，如何正確理解“連續(xù)三批”的含義？
A46：通常應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證方案在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證，連續(xù)三批一般是指批號(hào)連續(xù)的三批，在一段時(shí)間內(nèi)完成，以避免人員、環(huán)境等因素造成差異。
一般首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的批次，中間不穿插其他產(chǎn)品的生產(chǎn)。建議參考國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的《工藝驗(yàn)證檢查指南（征求意見稿）》、FDA工業(yè)指南《工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范》、PDA TR60《工藝驗(yàn)證：生命周期方法》等指南制定驗(yàn)證策略，開展工藝驗(yàn)證。
Q47.在生物制品連續(xù)三批工藝驗(yàn)證實(shí)施過程中，其中一批次出現(xiàn)偏差（例如：種子擴(kuò)增階段時(shí)，設(shè)備故障或人員操作失誤;5000L培養(yǎng)階段出現(xiàn)反應(yīng)袋破損），是否需要重新進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證？
A47：藥品GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄，第二十四條“企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證”。工藝驗(yàn)證中出現(xiàn)偏差是否需要重新開展三批工藝驗(yàn)證，應(yīng)考慮是否涉及生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定、關(guān)鍵設(shè)備運(yùn)行不穩(wěn)定、關(guān)鍵質(zhì)量屬性可接受限度不合理、關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍不合理等影響因素，并基于具體偏差調(diào)查的根本原因進(jìn)行判定。
Q48.生物制品變更有效期進(jìn)行備案后，是否還需要進(jìn)行修訂說明書、包裝標(biāo)簽的備案？
A48：根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，變更有效期的技術(shù)要求中已明確對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和包裝標(biāo)簽樣稿內(nèi)容進(jìn)行相應(yīng)的修訂，建議持有人進(jìn)行有效期變更申請(qǐng)時(shí)同步申請(qǐng)說明書、包裝標(biāo)簽的變更，待產(chǎn)品變更有效期后變更完成后則無需重復(fù)申請(qǐng)備案。
Q49.疫苗藥學(xué)變更中何為“關(guān)聯(lián)變更”？針對(duì)關(guān)聯(lián)變更的研究和管理應(yīng)注意哪些方面？
A49：關(guān)聯(lián)變更指一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更。由于疫苗體系復(fù)雜、組分間可能存在相互作用，需重點(diǎn)關(guān)注關(guān)聯(lián)變更及其累積風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)聯(lián)變更的研究和管理應(yīng)注意但不限于以下方面，如需參考各項(xiàng)變更要求分別開展研究工作，并開展總體可比性研究；按照其中最高的變更類別進(jìn)行歸類；必要時(shí)需收集關(guān)鍵中間產(chǎn)物、原液和制劑等不同階段數(shù)據(jù)，論證對(duì)制劑安全性、有效性和質(zhì)量可控性的疊加影響。
Q50.疫苗生產(chǎn)過程中的純化中間產(chǎn)品未改變儲(chǔ)存條件，按照已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性考察方案進(jìn)行考察后符合要求，是否可以延長有效期？是否屬于微小變更？
A50：持有人可按照《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中其他變更（原液）-中間產(chǎn)物或原液貯藏期變更進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)符合前提條件（?中間產(chǎn)物或原液的包材及貯藏條件未改變；?按照已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性研究方案進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)；?已有涵蓋擬定貯藏期的完整長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來自至少連續(xù)三批商業(yè)規(guī)模中間產(chǎn)物、原液，穩(wěn)定性研究中未觀察到顯著變化）的。持有人應(yīng)按照技術(shù)要求完成相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作，建議關(guān)注效期末中間產(chǎn)品和/或原液對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響，符合要求的可以延長有效期。
Q51.疫苗生產(chǎn)過程中的純化中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件由室溫改為2-8℃，是否需要報(bào)備案？
A51：持有人可依據(jù)《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中其他變更（原液）-中間產(chǎn)物或原液貯藏條件變更進(jìn)行評(píng)估，中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件由室溫改為2-8℃屬于在擬定的溫度范圍內(nèi)縮緊，如同時(shí)該變更不與生產(chǎn)中重復(fù)發(fā)生的偏差或穩(wěn)定性擔(dān)憂相關(guān)，則符合微小變更的前提條件，可按微小變更進(jìn)行管理。如直接涉及藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明事項(xiàng)或者內(nèi)容的微小變更，則應(yīng)按照備案進(jìn)行管理。
Q52.按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》-A、表達(dá)載體、種子批及細(xì)胞庫-新工作細(xì)胞庫的要求，采用已批準(zhǔn)主細(xì)胞庫進(jìn)行新工作細(xì)胞庫制備，新工作庫按原方法建立后預(yù)計(jì)PDL（細(xì)胞倍增次數(shù)）與原批準(zhǔn)代次存在差異，是否可定為微小變更？
A52：參照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》五、生物制品常見變更類別及技術(shù)要求（一）原液（3.2.S）A、表達(dá)載體、種子批及細(xì)胞庫-生產(chǎn)用種子批及細(xì)胞庫（3.2.S.2.3）-新工作細(xì)胞庫的微小和中等變更前提條件中，⑤新工作種子批/新工作細(xì)胞庫代次不超過之前批準(zhǔn)的代次。如涉及新工作細(xì)胞庫超過前批準(zhǔn)代次，應(yīng)按重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。
Q53.流感病毒疫苗毒株變更的考慮應(yīng)該包括哪些？
A53：疫苗生產(chǎn)企業(yè)使用WHO推薦的季節(jié)性流感疫苗病毒株進(jìn)行的年度更新原則上屬于中等變更。對(duì)于常規(guī)的年度更新，疫苗持有人應(yīng)根據(jù)《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)要求，提交更新毒種相應(yīng)的研究資料，并應(yīng)開展質(zhì)量回顧、穩(wěn)定性研究回顧，以相關(guān)平臺(tái)知識(shí)支持流感毒株成分的年度變化。與年度更新無關(guān)的其他流感疫苗相關(guān)變更，應(yīng)按照正常的上市后變更開展研究。
Q54.疫苗變更鋁佐劑供應(yīng)商屬于什么類型的變更？
A54：依據(jù)《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中成品生產(chǎn)工藝-佐劑變更（來源、生產(chǎn)工藝等）中等變更的前提條件為：①生產(chǎn)工藝無重大變更；?佐劑類型為含鋁佐劑；?鋁佐劑質(zhì)量特性不因變更而發(fā)生變化；?生產(chǎn)商未發(fā)生變更，變更后工藝參數(shù)不超出已驗(yàn)證范圍。變更鋁佐劑供應(yīng)商的情形不符合前提條件?，應(yīng)按重大變更報(bào)藥審中心補(bǔ)充申請(qǐng)。
Q55.按生物制品管理的體外診斷試劑，當(dāng)原料或輔料發(fā)生供應(yīng)商變更時(shí)，需進(jìn)行三批變更后試劑的性能驗(yàn)證，請(qǐng)問對(duì)驗(yàn)證批次的生產(chǎn)批量是否有要求？
A55：對(duì)于研究用樣品，《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確了為支持藥學(xué)重大變更，可比性研究樣品一般應(yīng)包括至少連續(xù)三批變更后商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品。若減少研究批次或縮小研究規(guī)模，應(yīng)在科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，提供充分依據(jù)。因生物制品自身特點(diǎn)不同，變更事項(xiàng)不同、變更程度不同，生物制品上市后藥學(xué)變更帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所差別，持有人可結(jié)合變更產(chǎn)品的特點(diǎn)，參考上述要求，制定科學(xué)合理的研究驗(yàn)證計(jì)劃。
Q56.關(guān)于制劑生產(chǎn)用設(shè)備的清潔驗(yàn)證是否必需進(jìn)行三批的清潔驗(yàn)證？還是在確定風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，驗(yàn)證1批也可以？
A56：根據(jù)藥品GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》第四十條規(guī)定，清潔驗(yàn)證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三次。
Q57.請(qǐng)問對(duì)于無菌制劑，更換膠塞清洗滅菌機(jī)后（膠塞的類型沒有發(fā)生改變）是否需要重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證？還是通過膠塞機(jī)設(shè)備確認(rèn)+膠塞滅菌效果驗(yàn)證（PQ）就可以，而不用進(jìn)行工藝驗(yàn)證呢？
A57：無菌制劑更換膠塞清洗滅菌機(jī)后，應(yīng)對(duì)膠塞清洗滅菌設(shè)備進(jìn)行完整的確認(rèn)，即IQ、OQ和PQ，PQ包括膠塞清洗和滅菌效果確認(rèn)。持有人應(yīng)充分評(píng)估膠塞類型、批量和參數(shù)等變更情況并結(jié)合品種的生產(chǎn)工藝和風(fēng)險(xiǎn)確定是否需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證。
Q58.獲得注冊(cè)批件的品種，在上市前GMP符合性檢查前是否需要再次進(jìn)行連續(xù)3批次成功的工藝驗(yàn)證（之前的工藝驗(yàn)證在有效期內(nèi)）？批準(zhǔn)的批量是600L，是否可以在GMP符合性檢查時(shí)直接擴(kuò)批至2000L?
A58：（1）持有人應(yīng)結(jié)合批準(zhǔn)的制檢規(guī)程相關(guān)信息、目前實(shí)際生產(chǎn)條件與工藝驗(yàn)證批的相關(guān)參數(shù)及生產(chǎn)條件進(jìn)行充分的評(píng)估后，根據(jù)GMP及其附錄、《藥品上市后變更管理辦法》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等要求，判斷是否需要再次進(jìn)行連續(xù)3批次工藝驗(yàn)證。
（2）GMP符合性檢查時(shí)企業(yè)應(yīng)按照批準(zhǔn)的處方工藝標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)生產(chǎn)管理，對(duì)于批量變更應(yīng)按照變更管理相關(guān)要求進(jìn)行處理。
Q59.治療類生物制品是否可以進(jìn)行委托生產(chǎn)？
A59：根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。
藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定取得藥品生產(chǎn)許可證；委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)。
藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)。
持有人還應(yīng)嚴(yán)格遵守《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號(hào)）》等規(guī)定。
血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品不得委托生產(chǎn)；但是，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另有規(guī)定的除外。
Q60.藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，被檢查單位對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查提出的缺陷項(xiàng)整改有何要求？
A60：根據(jù)《藥品檢查管理辦法》（試行）規(guī)定，整改報(bào)告應(yīng)當(dāng)至少包含缺陷描述、缺陷調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、整改審核、整改效果評(píng)價(jià)等內(nèi)容，針對(duì)缺陷成因及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況，逐項(xiàng)描述風(fēng)險(xiǎn)控制措施及實(shí)施結(jié)果。
被檢查單位按照整改計(jì)劃完成整改后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)將整改情況形成補(bǔ)充整改報(bào)告報(bào)送派出檢查單位，必要時(shí)，派出檢查單位可以對(duì)被檢查單位整改落實(shí)情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。
Q61.藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，整改報(bào)告完成時(shí)限是多少？
A61：根據(jù)《藥品檢查管理辦法》（試行）規(guī)定，現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，被檢查單位應(yīng)當(dāng)在30個(gè)工作日內(nèi)針對(duì)缺陷項(xiàng)目進(jìn)行整改；無法按期完成整改的，應(yīng)當(dāng)制定切實(shí)可行的整改計(jì)劃，并作為對(duì)應(yīng)缺陷的整改完成情況列入整改報(bào)告，整改報(bào)告應(yīng)當(dāng)提交給派出檢查單位；但是，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另有規(guī)定的除外。
Q62.GMP是否允許生物制品原液的合批，可否按照ICH Q7（Q7適用范圍包括化學(xué)藥品和生物制品）規(guī)定的原則進(jìn)行不同批次的混合?
A62：GMP生物制品附錄第四十六條：為保證上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應(yīng)來源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應(yīng)符合2025年版《中國藥典》等相關(guān)規(guī)定。
Q63.生物制品的注冊(cè)批件及附件制檢規(guī)程上沒有規(guī)定原液是否能合批，已上市變更指導(dǎo)原則也沒有原液合批的相關(guān)內(nèi)容，那么對(duì)于原液合批進(jìn)行哪些研究？
A63：注冊(cè)批件和制檢規(guī)程未明確原液合批，如合理排產(chǎn)可以滿足商業(yè)化供應(yīng)，原則上不鼓勵(lì)多批次原液合并進(jìn)行常規(guī)制劑生產(chǎn)。如不可避免需要合并操作，可以根據(jù)2025年版《中國藥典》及《工藝驗(yàn)證檢查指南》中生物制品的多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗(yàn)證相關(guān)要求，在良好的工藝控制和質(zhì)量管理體系保證每個(gè)批次的樣品符合要求并開展混批的工藝驗(yàn)證，制定混批的原則等研究同時(shí)參考ICH Q5E等指導(dǎo)原則開展充分的可比性研究，確保混批操作不會(huì)對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制產(chǎn)生影響。
持有人應(yīng)充分考慮原液合批的變更是否關(guān)聯(lián)如原液或制劑的批量擴(kuò)大、生產(chǎn)工藝設(shè)備、工藝步驟及工藝參數(shù)等變更，并依據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等要求，綜合評(píng)估變更管理類別，按照技術(shù)要求完成相應(yīng)的研究及驗(yàn)證工作，并按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。
Q64.ADC的原液是否可以多批原液混合進(jìn)行制劑生產(chǎn)？
A64：依據(jù)2025版《中國藥典》中的《人用抗體偶聯(lián)藥物(ADC)制品總論》。ADC成品應(yīng)符合“人用重組單克隆抗體制品總論”相關(guān)部分要求。ADC成品原則上應(yīng)來源于一批原液，不同批原液合批制為成品的，應(yīng)評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)并經(jīng)批準(zhǔn)。另根據(jù)《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，由于ADC產(chǎn)品的異質(zhì)性高、工藝復(fù)雜，生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量避免混批操作。
Q65.某企業(yè)計(jì)劃實(shí)施藥品追溯系統(tǒng)，在產(chǎn)品包裝標(biāo)簽上新增追溯碼標(biāo)識(shí)，請(qǐng)問此變更研究需要關(guān)注哪些方面？
A65：藥品標(biāo)簽應(yīng)符合《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（24號(hào)令）要求，并不得超出已核準(zhǔn)的藥品說明書范圍。增加藥品追溯碼標(biāo)識(shí)不應(yīng)影響原有標(biāo)簽信息的清晰可讀性，添加方式（如印刷、貼標(biāo)）不應(yīng)影響產(chǎn)品穩(wěn)定性或使用性能（例如：不引入新試劑接觸風(fēng)險(xiǎn)）。
建議持有人關(guān)注新增追溯碼標(biāo)識(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性、包材材質(zhì)、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面有無影響。
Q66.生物制品發(fā)酵用培養(yǎng)基包括多種組分，請(qǐng)問這些組分在購進(jìn)檢驗(yàn)時(shí)，需要全項(xiàng)檢驗(yàn)嗎？是否可以進(jìn)行部分項(xiàng)目檢測(cè)？
A66：對(duì)首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但關(guān)鍵項(xiàng)目應(yīng)該進(jìn)行檢驗(yàn)。如已采用部分項(xiàng)目檢驗(yàn)，應(yīng)定期進(jìn)行全檢，將自檢項(xiàng)目與出廠項(xiàng)目對(duì)比。
Q67.生產(chǎn)過程中的連續(xù)監(jiān)控可以采用人工加大檢查頻次進(jìn)行嗎？比如10分鐘或者20分鐘進(jìn)行一次。
A67：依據(jù)GMP生物制品附錄第六十條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝（如發(fā)酵、純化等工藝）的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控，連續(xù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)納入批記錄。
對(duì)生產(chǎn)過程中某些工藝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控，一方面是確保工藝參數(shù)在工藝過程中穩(wěn)定，另一方面根據(jù)監(jiān)控結(jié)果對(duì)工藝過程進(jìn)行可控調(diào)節(jié)來保證工藝過程的穩(wěn)定。
建議持有人采取信息化手段進(jìn)行關(guān)鍵參數(shù)的連續(xù)監(jiān)控，當(dāng)人工記錄方式對(duì)參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控時(shí)，監(jiān)控頻次應(yīng)以基于工藝特點(diǎn)和設(shè)備的運(yùn)行狀況來確定，確保相關(guān)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和可追溯。
Q68.無菌藥品附錄中提到，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法包括：沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法、表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等，日常生產(chǎn)中對(duì)于C+A下，無菌隔離器的表面微生物的取樣可不可以只用接觸碟法、不用棉簽擦拭法？
A68：表面微生物的檢測(cè)方法必須考慮取樣的準(zhǔn)確性和代表性，各種取樣方法均有優(yōu)缺點(diǎn)，至于具體采用何種取樣法，應(yīng)依據(jù)GMP及相關(guān)指導(dǎo)原則要求，結(jié)合實(shí)際情況綜合評(píng)估確定。
Q69.生物制品生產(chǎn)周期較長，如何確定GMP符合性檢查的時(shí)間？
A69：生物制品生產(chǎn)通常涉及原液和制劑兩個(gè)階段，生產(chǎn)工序較多，周期較長。按照國家藥監(jiān)局藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查工作程序，GMP符合性檢查應(yīng)是全面的、動(dòng)態(tài)的現(xiàn)場(chǎng)檢查，因此檢查時(shí)應(yīng)呈現(xiàn)關(guān)鍵工序的動(dòng)態(tài)情況。通常情況下，生物制品關(guān)鍵工序包括培養(yǎng)、收獲、純化、除病毒、制劑配液、分裝等工序，持有人可在申請(qǐng)GMP符合性檢查前與監(jiān)管部門溝通排查計(jì)劃及現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)動(dòng)態(tài)工序。
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