在前幾年熱播的電視劇《都挺好》中，蘇大強逐漸加重的健忘、情緒失控與行為固執(zhí)，給很多觀眾留下了極為直觀的印象。這種帶有戲劇化處理的表現(xiàn)，實際上對應了阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）早期常見的臨床特征——記憶障礙、執(zhí)行功能下降以及人格與情緒調控能力的改變。對個體而言，這是家庭關系的撕裂；對社會而言，則是老齡化背景下無法回避的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
截至2025年，全球AD患者數(shù)量已超過6000萬。盡管過去二十余年間，對其分子病理機制的理解不斷加深，從Aβ沉積、Tau蛋白異常到神經炎癥級聯(lián)反應，相關理論已相對成熟，但真正能夠在臨床上穩(wěn)定、可重復地延緩疾病進展的藥物仍然極為有限，研發(fā)失敗率居高不下。
從本質上看，AD并非單一通路異常，而是基因表達、蛋白加工、細胞互作以及腦內穩(wěn)態(tài)失衡共同作用的結果。目前藥物研發(fā)的主要靶點，仍然圍繞以下三條主線展開：
1、Aβ（β-淀粉樣蛋白）代謝異常
Aβ本身并非“天生毒素”。其前體為淀粉樣前體蛋白（APP），由21號染色體上的APP基因編碼。這一點也解釋了唐氏綜合征患者更易發(fā)生早發(fā)性AD的現(xiàn)象——額外的21號染色體意味著APP底物的過量表達。
在生理條件下，APP在細胞核內完成轉錄，在核糖體上翻譯成多肽鏈后，經內質網(wǎng)和高爾基體修飾，最終定位于神經元細胞膜，參與突觸形成、神經元生長及損傷修復等過程。
病理狀態(tài)下，APP的剪切路徑發(fā)生偏移。當α-分泌酶參與剪切時，Aβ序列被破壞，生成具有神經營養(yǎng)作用的sAPPα，這是相對安全的“非淀粉樣通路”。而在衰老、APOE ε4基因型或家族性突變等因素影響下，APP被內吞進入內體，經β-分泌酶和γ-分泌酶連續(xù)切割，釋放出以Aβ42為代表的疏水性片段。
Aβ42極易聚集，尤其在清除系統(tǒng)功能下降時，可迅速形成可溶性寡聚體。當前共識認為，真正對突觸功能造成嚴重損害的，并非最終沉積形成的斑塊，而是這些寡聚體，它們可干擾谷氨酸受體功能，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)突觸失活。
2、Tau蛋白異常磷酸化
Tau蛋白是神經元的“骨架維護者”，由位于17號染色體上的MAPT基因編碼。該基因通過復雜的選擇性剪接，生成不同長度的Tau異構體（如3R-Tau和4R-Tau），以適應大腦不同區(qū)域的需求。翻譯后的Tau蛋白主要分布在神經元的軸突中。它們結合并穩(wěn)定微管，確保神經遞質、線粒體和營養(yǎng)物質高效運輸。
在AD病理環(huán)境中，多種激酶（如GSK-3β、CDK5）被異常激活，導致Tau蛋白發(fā)生過度磷酸化。構象改變后的Tau蛋白從微管上脫落，微管結構隨之解體，神經元軸突運輸受阻，能量與營養(yǎng)供應不足。進一步地，游離Tau可聚集形成神經纖維纏結，并表現(xiàn)出跨突觸傳播的特性，其分布范圍與患者認知功能下降程度呈高度相關。
3、神經炎癥反應
小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)的主要免疫細胞，生理狀態(tài)下承擔突觸修剪和穩(wěn)態(tài)維持功能。它們并非源自神經上皮，而是源自胚胎期的卵黃囊，在發(fā)育早期就通過血液遷移進入大腦，并在腦內定居、成熟，一生主要靠自身增殖維持數(shù)量。
當Aβ持續(xù)沉積時，小膠質細胞通過TREM2等受體嘗試清除病理產物，但在長期負荷下逐漸轉向促炎表型，反而釋放IL-1β、TNF-α等細胞毒性因子。這些炎癥因子反過來促進BACE1酶活性（增加Aβ生成）并激活激酶（加重Tau磷酸化），形成了一個無法自拔的惡性正反饋循環(huán)。
二、血腦屏障：藥物研發(fā)的現(xiàn)實瓶頸
AD藥物研發(fā)的高失敗率，很大程度上歸咎于血腦屏障（BBB）的阻攔。BBB是由腦血管內皮細胞通過緊密連接死死鎖住，外加周細胞和星形膠質足突包裹而成的精密神經血管單元。AD患者的BBB雖然因炎癥而受損，但這主要是外周有害因子的單向滲入；對于藥物而言，內皮細胞上的外排泵（如P-gp）依然高效運作，將98%的小分子和100%的傳統(tǒng)大分子藥物拒之門外。
當前主要的技術突破方向包括受體介導轉運策略和聚焦超聲：
（1）受體介導轉運（RMT）——“特洛伊木馬”：利用腦血管內皮表面天然存在的轉鐵蛋白受體（TfR1）或胰島素受體。通過基因工程改造抗體，使其一端結合藥物靶點，另一端結合TfR1，欺騙內皮細胞將其視為營養(yǎng)物質主動吞入并轉運進腦內。這是目前羅氏等巨頭的主攻方向。
（2）聚焦超聲（FUS）——“物理開窗”：通過超聲波震蕩血液中的微氣泡，機械性地暫時打開緊密連接，為藥物進入創(chuàng)造數(shù)小時的窗口期。
三、現(xiàn)研發(fā)藥物的進展與格局分析
針對上述機制，目前的治療策略主要分為改善癥狀的標準治療和改變病程的DMT療法。
1、對癥治療
目前臨床一線的基石藥物主要是膽堿酯酶抑制劑（AChEI）和NMDA受體拮抗劑。
原理：
（1）ChEI（如多奈哌齊）：基于“膽堿能假說”。AD患者基底前腦的膽堿能神經元大量死亡，導致乙酰膽堿（負責記憶編碼的遞質）嚴重不足。這類藥物通過抑制分解酶，強行提高突觸間隙乙酰膽堿的濃度，讓殘留的神經元“加班工作”，以此暫時維持神經網(wǎng)絡的連接。
（2）NMDA拮抗劑（如美金剛）：基于“谷氨酸假說”。AD腦內谷氨酸泄漏導致NMDA受體過度激活，鈣離子內流引起興奮性毒性。美金剛像一個“塞子”堵住受體通道，降低背景噪音，保護神經元免受興奮性毒性死亡。
（3）局限性：這些藥物雖易跨過BBB且口服方便，能使CDR-SB評分改善1-2分，但它們無法阻止神經元的持續(xù)死亡?；颊咄ǔＴ谟盟?-12個月后出現(xiàn)療效平臺期，且伴隨常見的胃腸道副作用，無法延緩神經元死亡進程。
2、疾修飾療法（DMT）競爭格局
為了突破這一瓶頸，行業(yè)正在向疾修飾療法全面轉型。以下是當前核心研發(fā)格局的對比表：
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研發(fā)方向
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核心藥理機制
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代表藥物（廠商）
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研發(fā)階段
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突破 BBB 策略
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優(yōu)劣勢與臨床價值深度分析
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對癥治療（當前標準）
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靶點：乙酰膽堿酯酶 / NMDA 受體；邏輯：補償遞質缺失或阻斷興奮毒性，讓幸存神經元維持功能
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Donepezil Memantine
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上市
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小分子自由擴散（脂溶性好，易入腦）
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優(yōu)勢：口服方便，價格低廉，改善短期癥狀；劣勢：無病程修飾作用，神經元死亡不可逆，胃腸道副作用大，療效有天花板
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Aβ 清除
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靶點：Aβ 原纖維；邏輯：在斑塊形成前，截獲并清除具有突觸毒性的可溶性寡聚體 / 原纖維
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Lecanemab（Eisai/Biogen）
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上市
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被動擴散，需高劑量
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優(yōu)勢：首個證實延緩認知衰退的 DMT，確立 Aβ 通路有效性；劣勢：腦入率極低（約 0.5%），需雙周輸注，存在 ARIA 風險
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激進清斑
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靶點：N3pG-Aβ（斑塊核心）；邏輯：靶向病理斑塊中的焦谷氨酸修飾型 Aβ，精準快速清斑
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Donanemab（Lilly）
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上市
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被動擴散，需高劑量
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優(yōu)勢：清斑效率高，允許斑塊清除后停藥，降低長期負擔；劣勢：ARIA 發(fā)生率高，需頻繁 MRI 監(jiān)測，受益限于 Tau 病理較輕者
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腦穿梭技術
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靶點：TfR1 受體 + Aβ；邏輯：結合 RMT 技術，一端抓 TfR1 受體跨 BBB，一端抓 Aβ 解決 “進腦難”
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Trontinemab（Roche）
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臨床三期
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RMT 主動轉運（利用內源性轉運通路）
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優(yōu)勢：腦內濃度較傳統(tǒng)抗體提升數(shù)十倍，低劑量可快速清斑，大幅降低外周副作用
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四、案例淺析——GLP-1受體激動劑（司美格魯肽）AD適應癥折戟
2025年11月，Novo Nordisk公布EVOKE三期臨床數(shù)據(jù)，口服司美格魯肽未達到延緩AD進展的主要終點。基于藥學與臨床藥理學視角，其失敗原因主要集中在以下兩點：
（1）藥代動力學（PK）瓶頸
EVOKE試驗采用口服制劑。GLP-1類似物為大分子多肽，口服生物利用度低，且難以穿透血腦屏障。未經RMT技術修飾的天然GLP-1，其腦脊液分布濃度遠低于動物模型中的有效抗炎濃度。
（2）病理干預時機錯位
GLP-1的主要MOA（作用機制）是抗炎與代謝調節(jié)。試驗入組患者處于MCI/輕度AD階段，此時腦內Tau蛋白級聯(lián)反應已啟動。在神經元結構性損傷發(fā)生后，單純通過改善代謝環(huán)境難以逆轉病程。
五、結語
阿爾茨海默病并非由單一異常通路驅動的線性疾病，而是一種由蛋白錯誤折疊、神經炎癥失衡、病理跨細胞傳播及腦內穩(wěn)態(tài)崩塌共同參與的系統(tǒng)性神經退行過程。過去二十余年的研發(fā)實踐已反復證明，單一靶點或單一機制的治療策略，難以在如此復雜的病理網(wǎng)絡中產生決定性療效。
現(xiàn)有抗Aβ抗體的臨床成功，更多驗證了其在疾病早期中的“必要條件”作用，而非對阿爾茨海默病整體病程的終極解決方案。Tau蛋白異常、炎癥級聯(lián)放大以及突觸結構的不可逆損傷，才是決定患者長期認知結局的核心因素。未來具有突破潛力的治療模式，或將從單藥競爭轉向基于疾病分期和病理特征的多維協(xié)同干預。
在此背景下，“多維打擊+精準遞送”策略逐漸展現(xiàn)系統(tǒng)性優(yōu)勢：一方面，通過雙特異性抗體、抗體-降解劑偶聯(lián)物（Ab-DegraderConjugate）或多靶點組合方案，同時干預Aβ、Tau及神經炎癥通路；另一方面，借助受體介導轉運（RMT）等腦穿梭技術，顯著提升藥物在中樞神經系統(tǒng)內的有效暴露，突破血腦屏障這一長期制約。
值得關注的是，Tau病理主要發(fā)生于細胞內部，傳統(tǒng)抗體難以直接作用。圍繞Tau靶向降解、基因沉默及細胞內遞送的新一代策略，正從“阻斷傳播”邁向“清除源頭”，為真正延緩神經元喪失提供新的可能。
可以預見，阿爾茨海默病的未來治療將不再依賴單點突破，而更接近于腫瘤領域已被驗證的“聯(lián)合治療+精準遞送”范式。隨著早期診斷工具的成熟、腦遞送技術的工程化突破以及多靶點協(xié)同策略的臨床驗證，AD的疾病控制邊界有望被實質性前移。
六、參考文獻
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2、Novo Nordisk Press Release: Topline results from EVOKE and EVOKE+ phase 3 trials, November 2025.
3、Ding L, Kshirsagar P, Agrawal P, et al. Crossing the Blood–Brain Barrier: Innovations in Receptor-and Transporter-Mediated Transcytosis Strategies[J]. Pharmaceutics, 2025, 17(6): 706.
4、Cohen S, van Dyck C H, Gee M, et al. Lecanemab clarity AD: quality-of-life results from a randomized, double-blind phase 3 trial in early Alzheimer's disease[J]. The Journal of Prevention of Alzheimer's disease, 2023, 10(4): 771-777.
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