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摘要

雜質限度范圍的確立是藥品質量標準建立的關鍵環(huán)節(jié)之一，合理的雜質限度對于藥品的安全性和可控性至關重要，關系著藥品的質量。本文以幾種典型雜質為實例，系統(tǒng)闡述和演示了藥品中雜質的每日最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)的確定方式、在具體藥品中的換算方式以及在產(chǎn)品中的限度確定方式，可更好地理解和實施ICH相關規(guī)范，為藥品研發(fā)者對產(chǎn)品質量標準的制定提供參考。

 

關鍵詞

雜質限度; 每日允許暴露量; 殘留溶劑; 元素雜質; 有害物質; 最小能觀察到效應/不良反應的藥物劑量; 最大無效應/不良反應的藥物劑量

 

藥品的質量標準(specification)是確保原料藥和制劑質量和一致性的質控體系的重要組成部分，也是日常對產(chǎn)品進行科學監(jiān)管的基本切入點。它有一系列能反映藥品安全性和有效性的檢測項目(產(chǎn)品的關鍵質量屬性)、參考的分析方法和認可標準組成，這些認可限度(標準)以限度值、范圍和其他描述來表達[1]。

各國和國際組織對產(chǎn)品質量標準的制定科學性問題都非常重視[1-4]。ICH Q6(A/B)是1999年美國、日本、歐洲三方形成的基本共識[1，5]，在這2個關于化學藥品和生物技術產(chǎn)品質量標準的指導原則中，對影響產(chǎn)品的安全性、有效性的主要產(chǎn)品屬性進行了綱領性匯總介紹。然而，在如何制定所包含產(chǎn)品屬性的限度標準(acceptance criteria，也稱為認可標準或接受標準)上并沒有給出更多詳細的解釋，特別是關于主成分限度標準方面的闡述。近些年來，隨著多學科的融合和方法學研究的深入，一些國內外學者對產(chǎn)品質量限度標準的制定進行了深入闡述[6-11]。其中，譚德講等[6]結合生物技術產(chǎn)品的效價詳細分析了其質量限度標準制定過程中應綜合考慮的因素。馬莉等[7-8]也結合ICH Q系列的相關指導原則和自己的研究，對國內現(xiàn)有質量標準中限度標準制定的不足進行了分析，并利用統(tǒng)計學原理提出了具體限度標準制定中的方法。在對藥品中雜質的質量控制研究中，ICH通過Q3[12-16]和M7[17]系列指導原則給出了較為詳細的定義、評價和限度確定方式，然而在限度標準的日常使用中，對雜質的每日最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)的計算及如何通過PDE值來換算并合理制定藥品雜質限度標準仍存在計算等疑惑。

本文作為藥品質量標準探討的系列內容，主要結合ICH對雜質的分類、限度制定決策樹和PDE等理念，以化學藥品中各類雜質的限度制定為例，探討藥品中含量限定的意義、限度制定規(guī)則和具體制定方法。

 

1對藥品中雜質進行限度控制的意義

藥品中的雜質不是藥品所需的物質，包括有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。有機雜質可能是在原料藥的生產(chǎn)過程或儲存期間產(chǎn)生，包括起始物料、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配體、催化劑等; 無機雜質一般源自生產(chǎn)過程，包括試劑、配體、催化劑、重金屬或其他殘留金屬、無機鹽、其他物質(例如助濾劑、活性炭等)[12]; 殘留溶劑是在原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機揮發(fā)性化合物[14]。

對雜質類物質進行控制主要是基于安全性和工藝穩(wěn)定可靠性角度。有些雜質本身對人體具有一定的毒性，屬于有害雜質，如元素類雜質和近年來受到廣泛關注的基因毒性雜質，這是導致藥品在臨床上產(chǎn)生不良反應的重要原因之一。有些雜質可能沒有明顯毒性，但對藥品本身而言不具有任何意義，其過量影響產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性，也應對其作為工藝穩(wěn)定性指標進行限定控制?？傊瑢﹄s質含量的限度控制是對藥品安全性和質量可控性的重要內容。

 

2雜質控制的決策樹規(guī)則

ICH Q3A詳細給出了雜質按照限度的通用劃分要求，見表1[12]。報告限度: 高于規(guī)定量需要報告的雜質; 鑒定限度: 高于規(guī)定量需要鑒定雜質結構; 界定限度: 高于規(guī)定量需要界定其生物安全性。

已知限度要求后，結合Q3A的決策樹規(guī)則[12]，對雜質進行逐一確定，以保證藥品中雜質能降低到安全范圍。

決策樹規(guī)則以雜質不高于鑒定限度為合格，高于鑒定限度的雜質需對其進行結構鑒定，并考察其安全性: 如對人體產(chǎn)生危害，應降至安全水平; 如果沒有安全性問題又不高于界定限度，即為合格; 如果高于界定限度，則應開展臨床安全性試驗; 如有臨床不良反應，應降至安全水平，沒有不良反應則合格。雜質的限度是在包括了安全性研究在內的研究基礎上科學確定的。開展臨床前安全性實驗時要全面考慮雜質的毒性，一般的毒理性研究要采用最能反映該毒性的種屬，可導致突變的基因毒性也要充分考慮; 如果該雜質還具有特殊毒性，應考慮設置更低的限度，即使該雜質濃度不高于界定限度。

ICH Q3A是對雜質限度標準概括性的敘述。在具體的實施過程中總有特例存在于基本規(guī)則的適用范圍之外，例如，最新修訂的ICH Q3D R2[18]增加了質量風險管理的內容，提供了一種主動方法來識別和控制開發(fā)、生產(chǎn)過程中潛在的質量問題，從而進一步確保為患者提供高質量的藥物(醫(yī)藥)產(chǎn)品[19]。而對于如何具體地制定某一雜質的限度標準，ICH系列文件沒有詳細的表述，下文將對具體雜質限度標準的制定方法進行論述。

 

3雜質PDE的確定方式與在藥品中的劑量換算

雜質限度的合理界定將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑與療程等[14-15]。從安全性方面考慮確定雜質限度時，一般都首先通過人PDE指標進行確定，該指標是指持續(xù)給藥過程中不對人體產(chǎn)生危害的每日允許最大劑量。

PDE值的確定需要有毒理學數(shù)據(jù)的支撐，參考大多數(shù)相關動物研究中未觀察到效應的水平(no observable effect level，NOEL)或觀察到效應的最低水平(lowest observed effect level，LOEL)，然后用數(shù)學模型外推來建立暴露限度，公式如下:

公式中的體重調節(jié)，常用50kg的標準體重，有些成年患者體重小于50kg，在確定PDE時，對這些患者應考慮對固有的安全因子進行調整。如果專供兒童使用的處方中含有溶劑，針對較輕的體重需要進行調整[14]。

公式中的F1~F5是指將數(shù)據(jù)與人體關聯(lián)起來的校正因子: F1是調節(jié)不同物種之間差異的校正因子，從不同物種外推到人分別為: 大鼠到人取5、小鼠到人取12、犬到人取2、家兔到人取2.5、猴到人取3、其余未提到的物種到人取10; F2是調節(jié)不同個體之間差異的校正因子，取10，基于風險的方法，將F2細分為藥動學和藥效學的次因子[18]; F3是調節(jié)持續(xù)用藥時間不同的校正因子，研究時間為動物壽命一半及以上的，涵蓋整個器官形成期的生殖研究的取1、時間為6個月的嚙齒動物研究和3.5年的非嚙齒動物研究的取2、時間為3個月的嚙齒動物研究和2年的非嚙齒動物研究取5、其他持續(xù)研究時間更短的取10; F4是調節(jié)非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴重毒性的校正因子，與母體毒性有關的胎兒毒性取1、無母體毒性的胎兒毒性和有母體毒性的致畸反應取5、無母體毒性的致畸反應取10; F5是調節(jié)無NOEL數(shù)據(jù)時的校正因子，在有LOEL可用時，應考慮對風險的承受能力，已觀察到毒性效應的數(shù)據(jù)，要使用校正因子來降低風險，雜質毒性嚴重程度較高時校正因子最高可取10，確保此時PDE值較低。

PDE的制定要注重對風險的評估，ICH Q3D R2修改了已有的PDE修正系數(shù)，以改善與預期用途的一致性; 用更相關的研究取代(基于暴露持續(xù)時間或給藥途徑)用于定義PDE的研究[18]。

無論何種給藥途徑，在所有PDE的計算中均假定全身暴露量為100%。需要確定某種雜質的限度時，首先要得到該雜質可信賴的動物毒理學數(shù)據(jù)，將此雜質在動物身上觀察到的NOEL或LOEL數(shù)值通過F1校正因子外推到人類，得到在人體的NOEL或LOEL數(shù)據(jù); 然后考慮到個體之間有差異，通過F2校正因子校正; 其次考慮到持續(xù)用藥的時間不同以及嚴重的毒性反應，通過F3，F(xiàn)4進行校正; 最后考慮沒有NOEL的數(shù)據(jù)而選擇采用LOEL數(shù)據(jù)時，根據(jù)毒性反應的大小，通過F5進行校正。

在制定某種雜質的限度標準時，首先要獲得該雜質的PDE值，獲得具體雜質的PDE值之后即可根據(jù)所生產(chǎn)藥品的規(guī)格、用法及用量，結合所求得的PDE值得到該雜質在藥品規(guī)格中的具體限度標準，具體的計算實例如下。

 

4計算實例

4.1 殘留溶劑計算實例

乙腈能溶解多種有機、無機物質，是藥品生產(chǎn)過程中常用的一種優(yōu)良的有機溶劑，但對人體毒性較大，是一種需要控制的殘留溶劑。通過查閱已有的小鼠中乙腈毒性研究[14]，研究時間為13周，NOEL為50.7mg·kg-1·d-1，由此，乙腈的PDE計算如下:

公式中，體重調節(jié)采用50kg的標準體重; 校正因子中F1=12，是從小鼠外推到人，如果本實驗的研究對象為大鼠，那么F1要取5; F2=10，是考慮不同人之間個體差異，是固定的校正因子; F3=5，因為研究的持續(xù)時間只有3個月，如果研究持續(xù)時間為小鼠壽命的一半(1~2年)，那么F3可取1，如果研究的持續(xù)時間少于3個月，校正因子可取10，對小鼠研究持續(xù)越短，校正因子取值越大，反之越小; F4=1，因為未發(fā)現(xiàn)嚴重毒性，如果發(fā)現(xiàn)可導致畸形的嚴重毒性，校正因子要取5或10; F5=1，因為已知NOEL值。

假設乙腈是存在于某片劑藥物的生產(chǎn)過程中的殘留溶劑，若該藥物的規(guī)格為1g·片-1，以每日服用3次、每次2片的用法用量，那么乙腈在該藥物當中的雜質限度標準如下。

也就是說，乙腈在該藥物中的限度標準為: 每克(片)該藥物中，乙腈的含量不得超過0.703mg。

4.2 元素雜質計算實例

銻元素對人體的危害很大，可破壞組織的新陳代謝，損害心臟、肝臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)，在藥品中需要對銻元素的含量進行控制。已知小鼠和大鼠的銻口服暴露限度數(shù)據(jù)[20-22]，美國國家毒理學規(guī)劃處(NTP) Lynch等對Poon等[22]的數(shù)據(jù)進行了再評價，以大鼠進行90d的研究，得到的毒理學實驗結果與之前Schroeder等[21]的報道一致。因此，確定銻元素最低NOEL值為50ppm(相當于Sb6.0mg·kg-1·d-1)，以此計算口服途徑的PDE值。

此例中，F(xiàn)1=5，考慮從大鼠外推到人; F2=10，考慮人的個體差異; F3=5，考慮是嚙齒動物持續(xù)3個月的研究時間; F4=1，考慮未出現(xiàn)嚴重毒性反應; F5=1，基于是NOEL值的計算。如果是注射或者吸入途徑的PDE可根據(jù)口服生物利用度的校正因子來計算，口服生物利用度<1%，除以校正因子100; 口服生物利用度≥1%且<50%，除以校正因子10; 口服生物利用度≥50%且<90%，除以校正因子2; 口服生物利用度≥90%，除以校正因子1[15]; 在無口服生物利用度數(shù)據(jù)或吸入暴露限度的情況下，以口服PDE值除以校正因子100來計算吸入PDE[23]。

假設銻元素是存在于某膠囊劑當中的元素雜質，該藥品的規(guī)格為1g·粒-1，用法用量為每日3次，每次1粒，那么銻元素在該藥物當中的雜質限度標準為: 

也就是說，銻元素在該藥物中的限度標準為: 每克(粒)該藥物中，銻元素的含量不得超過400μg，控制閾值(ICH Q3D R2[18]指出元素雜質限度標準的制定是遠低于PDE水平的，一般不超過PDE的30%，即控制閾值)為120μg。

4.3 內毒素計算實例

內毒性又稱之為“熱原”，存在于細菌當中，可造成人體發(fā)熱、微循環(huán)障礙等，是生物技術制品中需控制的有害雜質，其PDE為5EU·kg-1·人-1·d-1。

假設某注射劑的規(guī)格為2mL·支-1，用法用量為每日注射2次，每次1支，患者為體重50kg成年人，那么該注射劑的內毒素限度標準為: 

所以該注射劑內毒素的雜質限度標準為不超過62.5EU·mL-1，或不超過125EU·支-1。

 

5討論

5.1 藥品的安全性考慮

藥品中各組分的限度標準制定應根據(jù)具體質控要點和風險進行具體確定[19]。本文是從安全性的角度考慮雜質限度標準的制訂，主要以化學藥品為討論對象; 生物技術制品中關于內毒素等的要求可以參考文中雜質限度標準的確定方法，是從安全性的角度考慮; 但對于宿主蛋白質、DNA等的雜質，其限度標準的制訂要復雜得多，僅參考化學藥品的雜質限度標準是不夠充分的。同時，對于質量標準中主成分限度標準的制定，也是從安全性加上有效性的角度進行考慮，設置了上限和下限，其下限保證了藥品的有效性，其上限保證了藥品的安全性，主成分超出上限的將可能導致藥品出現(xiàn)毒副作用。

5.2 改進工藝與雜質限度

通常，通過改進工藝降低雜質含量使其低于限度要比提供雜質的安全性數(shù)據(jù)來得簡單。當文獻資料對某一雜質的安全性數(shù)據(jù)比較充分時，可用于界定該雜質的限度。如果無法獲得安全性數(shù)據(jù)，雜質限度應盡量采用可降低雜質含量的擬上市工藝[12]，使其不超過ICH規(guī)定的雜質限度標準。只有當工藝改進成本太高時，才不得不考慮進行額外的安全性評估試驗。

5.3 PDE與控制閾值

ICH Q3D R2[18]在基于風險評估的控制策略中提到“控制閾值(control threshold)”這一概念，定義為PDE的30%。建議元素雜質限度不超過控制閾值。當超過控制閾值時，需要增加控制措施以確保其雜質水平不會超過PDE。這是考慮到元素雜質具有蓄積性，從風險角度考慮可以更好地保證其安全性。對于其他雜質，特別當?shù)玫诫s質的LOEL(即發(fā)現(xiàn)其毒性)時，采用控制閾值而不是直接使用PDE推算其產(chǎn)品的限量，可以更好地保證其安全性。該概念對毒性反應個體差異大，或具有蓄積毒性的雜質是一個值得關注的指標。

關于LOAEL，可使用敏感動物實驗的1%的致死劑量(LD1)作為劑量水平，或者以出現(xiàn)所關注的不良癥狀的最低劑量; 而NOAEL是指在動物實驗中未出現(xiàn)不良反應的最大給藥劑量。

5.4 劑型、規(guī)格和用量對雜質限度的影響

在雜質限度標準的換算過程中，必須根據(jù)劑型[15]、規(guī)格和用量等具體確定。雜質限度標準的確定不是一勞永逸，在藥品規(guī)格發(fā)生變化或者已知的PDE發(fā)生改變，雜質限度應隨之進行調整。如果生產(chǎn)的藥品規(guī)格和用量發(fā)生變化，雜質的限度標準要隨之變動。如果藥品的規(guī)格或者用量變大，雜質的限度應隨之減小; 如果藥品的劑型發(fā)生變化，可能導致PDE的改變。

5.5 對雜質含量限度的再評估

隨著對具體藥品生產(chǎn)經(jīng)驗和上市后監(jiān)控數(shù)據(jù)的增多，可對產(chǎn)品質量限度標準進行再評估工作。如可以根據(jù)企業(yè)對產(chǎn)品中雜質含量限度的值，通過逆推算得到所依據(jù)的PDE，然后與通過安全性獲得或法規(guī)規(guī)定的PDE進行對照，從而評估其限度標準是否合理; 可以根據(jù)上市后的真實世界數(shù)據(jù)對LOEL或NOEL值重新計算并獲得更加可靠的PDE[18]。

5.6 對于校正因子和LOEL或NOEL值的考慮

在實際的生產(chǎn)過程中，對于校正因子的選取還是要從風險的角度考慮，如對于慢性疾病應使用比急性致命性疾病風險更低的藥品; 對兒童也應使用風險更低的藥品，這些都必須從嚴把握，使相關校正因子F4和F5的取值最大為宜; 但對急性致命性疾病，特別在無可替代藥品的情況下，可適當放寬要求。對于LOEL或NOEL值的選擇從兩方面來考慮，首先，在眾多實驗室數(shù)據(jù)中，應選擇可信度高的權威實驗室或官方實驗室的數(shù)據(jù)作為LOEL或NOEL值; 其次，應考慮不同藥物用途和作用靶器官，選擇與人類機能最相近的種屬動物的相關數(shù)據(jù)作為LOEL或NOEL值，例如透皮吸收的制劑應選擇與人類皮膚組織最接近的豬皮膚的相關數(shù)據(jù)。