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摘要

雜質(zhì)限度范圍的確立是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，合理的雜質(zhì)限度對于藥品的安全性和可控性至關(guān)重要，關(guān)系著藥品的質(zhì)量。本文以幾種典型雜質(zhì)為實例，系統(tǒng)闡述和演示了藥品中雜質(zhì)的每日最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)的確定方式、在具體藥品中的換算方式以及在產(chǎn)品中的限度確定方式，可更好地理解和實施ICH相關(guān)規(guī)范，為藥品研發(fā)者對產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考。

 

關(guān)鍵詞

雜質(zhì)限度; 每日允許暴露量; 殘留溶劑; 元素雜質(zhì); 有害物質(zhì); 最小能觀察到效應(yīng)/不良反應(yīng)的藥物劑量; 最大無效應(yīng)/不良反應(yīng)的藥物劑量

 

藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(specification)是確保原料藥和制劑質(zhì)量和一致性的質(zhì)控體系的重要組成部分，也是日常對產(chǎn)品進行科學(xué)監(jiān)管的基本切入點。它有一系列能反映藥品安全性和有效性的檢測項目(產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性)、參考的分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，這些認(rèn)可限度(標(biāo)準(zhǔn))以限度值、范圍和其他描述來表達[1]。

各國和國際組織對產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定科學(xué)性問題都非常重視[1-4]。ICH Q6(A/B)是1999年美國、日本、歐洲三方形成的基本共識[1，5]，在這2個關(guān)于化學(xué)藥品和生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則中，對影響產(chǎn)品的安全性、有效性的主要產(chǎn)品屬性進行了綱領(lǐng)性匯總介紹。然而，在如何制定所包含產(chǎn)品屬性的限度標(biāo)準(zhǔn)(acceptance criteria，也稱為認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)或接受標(biāo)準(zhǔn))上并沒有給出更多詳細(xì)的解釋，特別是關(guān)于主成分限度標(biāo)準(zhǔn)方面的闡述。近些年來，隨著多學(xué)科的融合和方法學(xué)研究的深入，一些國內(nèi)外學(xué)者對產(chǎn)品質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)的制定進行了深入闡述[6-11]。其中，譚德講等[6]結(jié)合生物技術(shù)產(chǎn)品的效價詳細(xì)分析了其質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)制定過程中應(yīng)綜合考慮的因素。馬莉等[7-8]也結(jié)合ICH Q系列的相關(guān)指導(dǎo)原則和自己的研究，對國內(nèi)現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度標(biāo)準(zhǔn)制定的不足進行了分析，并利用統(tǒng)計學(xué)原理提出了具體限度標(biāo)準(zhǔn)制定中的方法。在對藥品中雜質(zhì)的質(zhì)量控制研究中，ICH通過Q3[12-16]和M7[17]系列指導(dǎo)原則給出了較為詳細(xì)的定義、評價和限度確定方式，然而在限度標(biāo)準(zhǔn)的日常使用中，對雜質(zhì)的每日最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)的計算及如何通過PDE值來換算并合理制定藥品雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)仍存在計算等疑惑。

本文作為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)探討的系列內(nèi)容，主要結(jié)合ICH對雜質(zhì)的分類、限度制定決策樹和PDE等理念，以化學(xué)藥品中各類雜質(zhì)的限度制定為例，探討藥品中含量限定的意義、限度制定規(guī)則和具體制定方法。

 

1對藥品中雜質(zhì)進行限度控制的意義

藥品中的雜質(zhì)不是藥品所需的物質(zhì)，包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。有機雜質(zhì)可能是在原料藥的生產(chǎn)過程或儲存期間產(chǎn)生，包括起始物料、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物、試劑、配體、催化劑等; 無機雜質(zhì)一般源自生產(chǎn)過程，包括試劑、配體、催化劑、重金屬或其他殘留金屬、無機鹽、其他物質(zhì)(例如助濾劑、活性炭等)[12]; 殘留溶劑是在原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機揮發(fā)性化合物[14]。

對雜質(zhì)類物質(zhì)進行控制主要是基于安全性和工藝穩(wěn)定可靠性角度。有些雜質(zhì)本身對人體具有一定的毒性，屬于有害雜質(zhì)，如元素類雜質(zhì)和近年來受到廣泛關(guān)注的基因毒性雜質(zhì)，這是導(dǎo)致藥品在臨床上產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因之一。有些雜質(zhì)可能沒有明顯毒性，但對藥品本身而言不具有任何意義，其過量影響產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性，也應(yīng)對其作為工藝穩(wěn)定性指標(biāo)進行限定控制。總之，對雜質(zhì)含量的限度控制是對藥品安全性和質(zhì)量可控性的重要內(nèi)容。

 

2雜質(zhì)控制的決策樹規(guī)則

ICH Q3A詳細(xì)給出了雜質(zhì)按照限度的通用劃分要求，見表1[12]。報告限度: 高于規(guī)定量需要報告的雜質(zhì); 鑒定限度: 高于規(guī)定量需要鑒定雜質(zhì)結(jié)構(gòu); 界定限度: 高于規(guī)定量需要界定其生物安全性。

已知限度要求后，結(jié)合Q3A的決策樹規(guī)則[12]，對雜質(zhì)進行逐一確定，以保證藥品中雜質(zhì)能降低到安全范圍。

決策樹規(guī)則以雜質(zhì)不高于鑒定限度為合格，高于鑒定限度的雜質(zhì)需對其進行結(jié)構(gòu)鑒定，并考察其安全性: 如對人體產(chǎn)生危害，應(yīng)降至安全水平; 如果沒有安全性問題又不高于界定限度，即為合格; 如果高于界定限度，則應(yīng)開展臨床安全性試驗; 如有臨床不良反應(yīng)，應(yīng)降至安全水平，沒有不良反應(yīng)則合格。雜質(zhì)的限度是在包括了安全性研究在內(nèi)的研究基礎(chǔ)上科學(xué)確定的。開展臨床前安全性實驗時要全面考慮雜質(zhì)的毒性，一般的毒理性研究要采用最能反映該毒性的種屬，可導(dǎo)致突變的基因毒性也要充分考慮; 如果該雜質(zhì)還具有特殊毒性，應(yīng)考慮設(shè)置更低的限度，即使該雜質(zhì)濃度不高于界定限度。

ICH Q3A是對雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)概括性的敘述。在具體的實施過程中總有特例存在于基本規(guī)則的適用范圍之外，例如，最新修訂的ICH Q3D R2[18]增加了質(zhì)量風(fēng)險管理的內(nèi)容，提供了一種主動方法來識別和控制開發(fā)、生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量問題，從而進一步確保為患者提供高質(zhì)量的藥物(醫(yī)藥)產(chǎn)品[19]。而對于如何具體地制定某一雜質(zhì)的限度標(biāo)準(zhǔn)，ICH系列文件沒有詳細(xì)的表述，下文將對具體雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的制定方法進行論述。

 

3雜質(zhì)PDE的確定方式與在藥品中的劑量換算

雜質(zhì)限度的合理界定將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑與療程等[14-15]。從安全性方面考慮確定雜質(zhì)限度時，一般都首先通過人PDE指標(biāo)進行確定，該指標(biāo)是指持續(xù)給藥過程中不對人體產(chǎn)生危害的每日允許最大劑量。

PDE值的確定需要有毒理學(xué)數(shù)據(jù)的支撐，參考大多數(shù)相關(guān)動物研究中未觀察到效應(yīng)的水平(no observable effect level，NOEL)或觀察到效應(yīng)的最低水平(lowest observed effect level，LOEL)，然后用數(shù)學(xué)模型外推來建立暴露限度，公式如下:

公式中的體重調(diào)節(jié)，常用50kg的標(biāo)準(zhǔn)體重，有些成年患者體重小于50kg，在確定PDE時，對這些患者應(yīng)考慮對固有的安全因子進行調(diào)整。如果專供兒童使用的處方中含有溶劑，針對較輕的體重需要進行調(diào)整[14]。

公式中的F1~F5是指將數(shù)據(jù)與人體關(guān)聯(lián)起來的校正因子: F1是調(diào)節(jié)不同物種之間差異的校正因子，從不同物種外推到人分別為: 大鼠到人取5、小鼠到人取12、犬到人取2、家兔到人取2.5、猴到人取3、其余未提到的物種到人取10; F2是調(diào)節(jié)不同個體之間差異的校正因子，取10，基于風(fēng)險的方法，將F2細(xì)分為藥動學(xué)和藥效學(xué)的次因子[18]; F3是調(diào)節(jié)持續(xù)用藥時間不同的校正因子，研究時間為動物壽命一半及以上的，涵蓋整個器官形成期的生殖研究的取1、時間為6個月的嚙齒動物研究和3.5年的非嚙齒動物研究的取2、時間為3個月的嚙齒動物研究和2年的非嚙齒動物研究取5、其他持續(xù)研究時間更短的取10; F4是調(diào)節(jié)非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴(yán)重毒性的校正因子，與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性取1、無母體毒性的胎兒毒性和有母體毒性的致畸反應(yīng)取5、無母體毒性的致畸反應(yīng)取10; F5是調(diào)節(jié)無NOEL數(shù)據(jù)時的校正因子，在有LOEL可用時，應(yīng)考慮對風(fēng)險的承受能力，已觀察到毒性效應(yīng)的數(shù)據(jù)，要使用校正因子來降低風(fēng)險，雜質(zhì)毒性嚴(yán)重程度較高時校正因子最高可取10，確保此時PDE值較低。

PDE的制定要注重對風(fēng)險的評估，ICH Q3D R2修改了已有的PDE修正系數(shù)，以改善與預(yù)期用途的一致性; 用更相關(guān)的研究取代(基于暴露持續(xù)時間或給藥途徑)用于定義PDE的研究[18]。

無論何種給藥途徑，在所有PDE的計算中均假定全身暴露量為100%。需要確定某種雜質(zhì)的限度時，首先要得到該雜質(zhì)可信賴的動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)，將此雜質(zhì)在動物身上觀察到的NOEL或LOEL數(shù)值通過F1校正因子外推到人類，得到在人體的NOEL或LOEL數(shù)據(jù); 然后考慮到個體之間有差異，通過F2校正因子校正; 其次考慮到持續(xù)用藥的時間不同以及嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，通過F3，F(xiàn)4進行校正; 最后考慮沒有NOEL的數(shù)據(jù)而選擇采用LOEL數(shù)據(jù)時，根據(jù)毒性反應(yīng)的大小，通過F5進行校正。

在制定某種雜質(zhì)的限度標(biāo)準(zhǔn)時，首先要獲得該雜質(zhì)的PDE值，獲得具體雜質(zhì)的PDE值之后即可根據(jù)所生產(chǎn)藥品的規(guī)格、用法及用量，結(jié)合所求得的PDE值得到該雜質(zhì)在藥品規(guī)格中的具體限度標(biāo)準(zhǔn)，具體的計算實例如下。

 

4計算實例

4.1 殘留溶劑計算實例

乙腈能溶解多種有機、無機物質(zhì)，是藥品生產(chǎn)過程中常用的一種優(yōu)良的有機溶劑，但對人體毒性較大，是一種需要控制的殘留溶劑。通過查閱已有的小鼠中乙腈毒性研究[14]，研究時間為13周，NOEL為50.7mg·kg-1·d-1，由此，乙腈的PDE計算如下:

公式中，體重調(diào)節(jié)采用50kg的標(biāo)準(zhǔn)體重; 校正因子中F1=12，是從小鼠外推到人，如果本實驗的研究對象為大鼠，那么F1要取5; F2=10，是考慮不同人之間個體差異，是固定的校正因子; F3=5，因為研究的持續(xù)時間只有3個月，如果研究持續(xù)時間為小鼠壽命的一半(1~2年)，那么F3可取1，如果研究的持續(xù)時間少于3個月，校正因子可取10，對小鼠研究持續(xù)越短，校正因子取值越大，反之越小; F4=1，因為未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性，如果發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致畸形的嚴(yán)重毒性，校正因子要取5或10; F5=1，因為已知NOEL值。

假設(shè)乙腈是存在于某片劑藥物的生產(chǎn)過程中的殘留溶劑，若該藥物的規(guī)格為1g·片-1，以每日服用3次、每次2片的用法用量，那么乙腈在該藥物當(dāng)中的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)如下。

也就是說，乙腈在該藥物中的限度標(biāo)準(zhǔn)為: 每克(片)該藥物中，乙腈的含量不得超過0.703mg。

4.2 元素雜質(zhì)計算實例

銻元素對人體的危害很大，可破壞組織的新陳代謝，損害心臟、肝臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)，在藥品中需要對銻元素的含量進行控制。已知小鼠和大鼠的銻口服暴露限度數(shù)據(jù)[20-22]，美國國家毒理學(xué)規(guī)劃處(NTP) Lynch等對Poon等[22]的數(shù)據(jù)進行了再評價，以大鼠進行90d的研究，得到的毒理學(xué)實驗結(jié)果與之前Schroeder等[21]的報道一致。因此，確定銻元素最低NOEL值為50ppm(相當(dāng)于Sb6.0mg·kg-1·d-1)，以此計算口服途徑的PDE值。

此例中，F(xiàn)1=5，考慮從大鼠外推到人; F2=10，考慮人的個體差異; F3=5，考慮是嚙齒動物持續(xù)3個月的研究時間; F4=1，考慮未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng); F5=1，基于是NOEL值的計算。如果是注射或者吸入途徑的PDE可根據(jù)口服生物利用度的校正因子來計算，口服生物利用度<1%，除以校正因子100; 口服生物利用度≥1%且<50%，除以校正因子10; 口服生物利用度≥50%且<90%，除以校正因子2; 口服生物利用度≥90%，除以校正因子1[15]; 在無口服生物利用度數(shù)據(jù)或吸入暴露限度的情況下，以口服PDE值除以校正因子100來計算吸入PDE[23]。

假設(shè)銻元素是存在于某膠囊劑當(dāng)中的元素雜質(zhì)，該藥品的規(guī)格為1g·粒-1，用法用量為每日3次，每次1粒，那么銻元素在該藥物當(dāng)中的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)為: 

也就是說，銻元素在該藥物中的限度標(biāo)準(zhǔn)為: 每克(粒)該藥物中，銻元素的含量不得超過400μg，控制閾值(ICH Q3D R2[18]指出元素雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的制定是遠(yuǎn)低于PDE水平的，一般不超過PDE的30%，即控制閾值)為120μg。

4.3 內(nèi)毒素計算實例

內(nèi)毒性又稱之為“熱原”，存在于細(xì)菌當(dāng)中，可造成人體發(fā)熱、微循環(huán)障礙等，是生物技術(shù)制品中需控制的有害雜質(zhì)，其PDE為5EU·kg-1·人-1·d-1。

假設(shè)某注射劑的規(guī)格為2mL·支-1，用法用量為每日注射2次，每次1支，患者為體重50kg成年人，那么該注射劑的內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)為: 

所以該注射劑內(nèi)毒素的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)為不超過62.5EU·mL-1，或不超過125EU·支-1。

 

5討論

5.1 藥品的安全性考慮

藥品中各組分的限度標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)根據(jù)具體質(zhì)控要點和風(fēng)險進行具體確定[19]。本文是從安全性的角度考慮雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的制訂，主要以化學(xué)藥品為討論對象; 生物技術(shù)制品中關(guān)于內(nèi)毒素等的要求可以參考文中雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的確定方法，是從安全性的角度考慮; 但對于宿主蛋白質(zhì)、DNA等的雜質(zhì)，其限度標(biāo)準(zhǔn)的制訂要復(fù)雜得多，僅參考化學(xué)藥品的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)是不夠充分的。同時，對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中主成分限度標(biāo)準(zhǔn)的制定，也是從安全性加上有效性的角度進行考慮，設(shè)置了上限和下限，其下限保證了藥品的有效性，其上限保證了藥品的安全性，主成分超出上限的將可能導(dǎo)致藥品出現(xiàn)毒副作用。

5.2 改進工藝與雜質(zhì)限度

通常，通過改進工藝降低雜質(zhì)含量使其低于限度要比提供雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)來得簡單。當(dāng)文獻資料對某一雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)比較充分時，可用于界定該雜質(zhì)的限度。如果無法獲得安全性數(shù)據(jù)，雜質(zhì)限度應(yīng)盡量采用可降低雜質(zhì)含量的擬上市工藝[12]，使其不超過ICH規(guī)定的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)。只有當(dāng)工藝改進成本太高時，才不得不考慮進行額外的安全性評估試驗。

5.3 PDE與控制閾值

ICH Q3D R2[18]在基于風(fēng)險評估的控制策略中提到“控制閾值(control threshold)”這一概念，定義為PDE的30%。建議元素雜質(zhì)限度不超過控制閾值。當(dāng)超過控制閾值時，需要增加控制措施以確保其雜質(zhì)水平不會超過PDE。這是考慮到元素雜質(zhì)具有蓄積性，從風(fēng)險角度考慮可以更好地保證其安全性。對于其他雜質(zhì)，特別當(dāng)?shù)玫诫s質(zhì)的LOEL(即發(fā)現(xiàn)其毒性)時，采用控制閾值而不是直接使用PDE推算其產(chǎn)品的限量，可以更好地保證其安全性。該概念對毒性反應(yīng)個體差異大，或具有蓄積毒性的雜質(zhì)是一個值得關(guān)注的指標(biāo)。

關(guān)于LOAEL，可使用敏感動物實驗的1%的致死劑量(LD1)作為劑量水平，或者以出現(xiàn)所關(guān)注的不良癥狀的最低劑量; 而NOAEL是指在動物實驗中未出現(xiàn)不良反應(yīng)的最大給藥劑量。

5.4 劑型、規(guī)格和用量對雜質(zhì)限度的影響

在雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的換算過程中，必須根據(jù)劑型[15]、規(guī)格和用量等具體確定。雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)的確定不是一勞永逸，在藥品規(guī)格發(fā)生變化或者已知的PDE發(fā)生改變，雜質(zhì)限度應(yīng)隨之進行調(diào)整。如果生產(chǎn)的藥品規(guī)格和用量發(fā)生變化，雜質(zhì)的限度標(biāo)準(zhǔn)要隨之變動。如果藥品的規(guī)格或者用量變大，雜質(zhì)的限度應(yīng)隨之減小; 如果藥品的劑型發(fā)生變化，可能導(dǎo)致PDE的改變。

5.5 對雜質(zhì)含量限度的再評估

隨著對具體藥品生產(chǎn)經(jīng)驗和上市后監(jiān)控數(shù)據(jù)的增多，可對產(chǎn)品質(zhì)量限度標(biāo)準(zhǔn)進行再評估工作。如可以根據(jù)企業(yè)對產(chǎn)品中雜質(zhì)含量限度的值，通過逆推算得到所依據(jù)的PDE，然后與通過安全性獲得或法規(guī)規(guī)定的PDE進行對照，從而評估其限度標(biāo)準(zhǔn)是否合理; 可以根據(jù)上市后的真實世界數(shù)據(jù)對LOEL或NOEL值重新計算并獲得更加可靠的PDE[18]。

5.6 對于校正因子和LOEL或NOEL值的考慮

在實際的生產(chǎn)過程中，對于校正因子的選取還是要從風(fēng)險的角度考慮，如對于慢性疾病應(yīng)使用比急性致命性疾病風(fēng)險更低的藥品; 對兒童也應(yīng)使用風(fēng)險更低的藥品，這些都必須從嚴(yán)把握，使相關(guān)校正因子F4和F5的取值最大為宜; 但對急性致命性疾病，特別在無可替代藥品的情況下，可適當(dāng)放寬要求。對于LOEL或NOEL值的選擇從兩方面來考慮，首先，在眾多實驗室數(shù)據(jù)中，應(yīng)選擇可信度高的權(quán)威實驗室或官方實驗室的數(shù)據(jù)作為LOEL或NOEL值; 其次，應(yīng)考慮不同藥物用途和作用靶器官，選擇與人類機能最相近的種屬動物的相關(guān)數(shù)據(jù)作為LOEL或NOEL值，例如透皮吸收的制劑應(yīng)選擇與人類皮膚組織最接近的豬皮膚的相關(guān)數(shù)據(jù)。