先看一個調研型文獻信息
Survey data collected suggests that there were no significant differences in the API SM proposal acceptance before and after the issuance of ICH Q11 Q&A.
The guidance around the number of downstream steps between API SMs and the DS, setting of specifications, and the characterization of purge capacity of impurities are noted as key criteria for designating the API SM across ICH regions
粗暴的翻譯就是線性步驟長短很關鍵，盡管ICH Q11中明確了匯聚式路線的分支也要滿足起始原料選擇依據，實際調研發(fā)現線性步驟長短更關鍵，匯聚式路線匯聚點距離API的長短并不是決定性的，哪怕最后一步引入的起始原料是藥物市場特定的。
再看一下ICH Q11指南文件
ICH Q11中起始原料選擇依據，包含了6原則，同時明確不能孤立考慮其中幾個原則，要全考慮。
實際研究中，原則1（化學鍵步驟線性長度問題），原則4（匯聚式分支問題），原則3（影響雜質譜的步驟問題），這三條很容易做文章，可抓可放。
原則1，至少三步化學鍵；原則3，手性中心構建最好在GMP步驟中，如果手性中心是起始原料引入，同時化學鍵步驟夠長也是可以的。原則4，理論上最后引入的藥物市場特定起始原料，按照ICH Q11問答決策樹都是是需要前延的。
最后聊一下過往實際經驗
原則4，最后引入藥物市場的特定起始原料，沒有被發(fā)補前延。
原則3，含有多個手性中心起始原料，沒有被發(fā)補前延。
回應主題
重大缺陷征求意見稿后，基于潛在被斃風險，小編覺得，起始原料選擇必須保守的以至少三步化學鍵為基礎；如果API中含有多個手性中心，而起始原料貢獻多，那三步化學鍵應該是高風險的，最好考慮一下前延，至少在GMP步驟中有構建新的手性中心；匯聚式分支，如果最后引入起始原料是帶有手性中心的藥物市場特定物料，建議前延，沒有手性中心，但是分子量占比高，也建議前延，其他情況不好評論，因為匯聚式路線長度的被關注度低于線性路線長度。
舉例烏拉地爾項目（下圖來源于網絡），最后步驟引入了一個分子量占比高，不是非藥物市場的化學品，過往經驗案例沒有被發(fā)補前延，未來可以是起始原料選擇的重大缺陷，也可以不是，決定權在老師。
根本就是一句話，原則1，原則4和原則3，可變空間大，老師說的算，其中原則1更關鍵。
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