先看一個(gè)調(diào)研型文獻(xiàn)信息
起始原料選擇調(diào)研：出乎意料的結(jié)論
Survey data collected suggests that there were no significant differences in the API SM proposal acceptance before and after the issuance of ICH Q11 Q&A.
The guidance around the number of downstream steps between API SMs and the DS, setting of specifications, and the characterization of purge capacity of impurities are noted as key criteria for designating the API SM across ICH regions
粗暴的翻譯就是線性步驟長(zhǎng)短很關(guān)鍵，盡管ICH Q11中明確了匯聚式路線的分支也要滿足起始原料選擇依據(jù)，實(shí)際調(diào)研發(fā)現(xiàn)線性步驟長(zhǎng)短更關(guān)鍵，匯聚式路線匯聚點(diǎn)距離API的長(zhǎng)短并不是決定性的，哪怕最后一步引入的起始原料是藥物市場(chǎng)特定的。
再看一下ICH Q11指南文件
ICH Q11中起始原料選擇依據(jù)，包含了6原則，同時(shí)明確不能孤立考慮其中幾個(gè)原則，要全考慮。
實(shí)際研究中，原則1（化學(xué)鍵步驟線性長(zhǎng)度問題），原則4（匯聚式分支問題），原則3（影響雜質(zhì)譜的步驟問題），這三條很容易做文章，可抓可放。
原則1，至少三步化學(xué)鍵；原則3，手性中心構(gòu)建最好在GMP步驟中，如果手性中心是起始原料引入，同時(shí)化學(xué)鍵步驟夠長(zhǎng)也是可以的。原則4，理論上最后引入的藥物市場(chǎng)特定起始原料，按照ICH Q11問答決策樹都是是需要前延的。
最后聊一下過往實(shí)際經(jīng)驗(yàn)
原則4，最后引入藥物市場(chǎng)的特定起始原料，沒有被發(fā)補(bǔ)前延。
原則3，含有多個(gè)手性中心起始原料，沒有被發(fā)補(bǔ)前延。
回應(yīng)主題
重大缺陷征求意見稿后，基于潛在被斃風(fēng)險(xiǎn)，小編覺得，起始原料選擇必須保守的以至少三步化學(xué)鍵為基礎(chǔ)；如果API中含有多個(gè)手性中心，而起始原料貢獻(xiàn)多，那三步化學(xué)鍵應(yīng)該是高風(fēng)險(xiǎn)的，最好考慮一下前延，至少在GMP步驟中有構(gòu)建新的手性中心；匯聚式分支，如果最后引入起始原料是帶有手性中心的藥物市場(chǎng)特定物料，建議前延，沒有手性中心，但是分子量占比高，也建議前延，其他情況不好評(píng)論，因?yàn)閰R聚式路線長(zhǎng)度的被關(guān)注度低于線性路線長(zhǎng)度。
舉例烏拉地爾項(xiàng)目（下圖來源于網(wǎng)絡(luò)），最后步驟引入了一個(gè)分子量占比高，不是非藥物市場(chǎng)的化學(xué)品，過往經(jīng)驗(yàn)案例沒有被發(fā)補(bǔ)前延，未來可以是起始原料選擇的重大缺陷，也可以不是，決定權(quán)在老師。
根本就是一句話，原則1，原則4和原則3，可變空間大，老師說的算，其中原則1更關(guān)鍵。
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