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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布《數字聚合酶鏈反應分析儀注冊審查指導原則（征求意見稿）》，全文如下：

 

數字聚合酶鏈反應分析儀注冊審查指導原則（征求意見稿）

 

本指導原則旨在指導注冊申請人對數字聚合酶鏈反應分析儀（下文簡寫為數字PCR分析儀）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對數字PCR分析儀的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

 

一、適用范圍

數字聚合酶鏈反應（digital polymerase chain reaction，dPCR）技術是一種大規(guī)模平行熒光單分子模板PCR擴增技術。它將一個熒光定量PCR反應體系分配到大量微小的反應單元中，使每個反應單元中包含0個、1個或少數幾個拷貝的目標核酸分子，進而對所有獨立的擴增反應單元進行平行擴增，擴增結束后，通過檢測每個反應單元的熒光信號，根據熒光信號陽性反應單元的比例和泊松分布統(tǒng)計方法，計算原始樣本中目標核酸分子的拷貝數。數字PCR可以直接計算目標序列的拷貝數，是一種無須依賴標準曲線的精準定量檢測技術。

本指導原則適用于基于以上數字PCR技術進行核酸定性或定量檢測的數字PCR分析儀；適用于全自動一體式數字PCR檢測系統(tǒng)，也適用于分體式半自動數字PCR分析儀。不適用于實時熒光定量PCR分析儀，不適用于等溫核酸擴增技術的核酸分析儀。

本指導原則針對數字PCR分析儀注冊申報資料中的部分內容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關法規(guī)要求。

 

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產品名稱

產品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及有關規(guī)定。

申請人可結合申報產品的特征，直接選用《醫(yī)療器械分類目錄》品名舉例中的適用名稱；也可根據醫(yī)療器械命名原則，參考《醫(yī)療器械分類目錄》中的品名舉例確定命名，并詳細描述確定依據?？擅麨槿鐢底諴CR分析儀、全自動數字PCR分析系統(tǒng)等。

2.管理類別和分類編碼

產品按第Ⅲ類醫(yī)療器械管理，該產品屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中22臨床檢驗器械目錄下05分子生物學分析設備項下03核酸擴增分析儀器。

3.注冊單元劃分

參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》中有源醫(yī)療器械注冊單元劃分的基本原則進行劃分。

原則上同一注冊單元數字PCR分析儀的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍應基本一致。同一組成模塊數量不同、多熒光通道的數量不同，可以作為同一注冊單元；樣本通量不同，可以作為同一注冊單元。

數字PCR反應單元形式不同的產品，如微滴式、微孔式，應劃分為不同的注冊單元。微滴式數字PCR分析儀中，微液滴生成方式不同的產品，如流動聚焦法（十字交叉法）、階梯乳化法、振動注射法等，應劃分為不同的注冊單元。微液滴的組合形式，如管內收集和單層陣列平鋪，應劃分為不同的注冊單元。

檢測分析原理不同的產品，如流式熒光檢測法、熒光成像法，應劃分為不同的注冊單元。

主要結構組成不同，即主要由反應單元制備模塊、PCR擴增模塊、熒光檢測模塊中的兩個或三個組成，如全自動數字PCR分析系統(tǒng)、數字PCR液滴生成和檢測系統(tǒng)，應劃分為不同的注冊單元。單一的反應單元制備模塊或熒光檢測模塊不建議作為獨立的注冊單元。

全自動和半自動數字PCR分析儀，如反應單元制備、擴增、閱讀分析合于一體的全自動儀器，與需人工轉移中間產物的分體式半自動產品，應劃分為不同的注冊單元。

在工作原理、結構組成相同的情況下，產品性能差異較大時，考慮劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

數字PCR分析儀的整體工作流程包括樣本處理（預處理及核酸提?。⒎磻w系構建、反應單元制備、核酸擴增和檢測分析。數字PCR分析儀的運行需與配套的檢測試劑和芯片共同完成樣本的檢測過程。

1.工作原理

數字PCR分析儀主要是在PCR擴增儀功能的基礎上增加了反應單元制備和檢測分析功能模塊，首先通過反應單元制備模塊將PCR反應體系分割成數萬個大小均一的獨立微反應體系，使每個微反應單元中包含零個、一個或少數幾個靶標核酸分子。然后PCR擴增模塊對微反應單元進行溫度循環(huán)控制，使每一個微反應單元進行獨立的PCR擴增。最后檢測模塊激發(fā)并檢測每個擴增后微反應單元的熒光強度。軟件根據熒光信號強度將微反應單元進行陰陽性劃分，對陰陽性微反應單元分別計數，并通過泊松模型計算樣本中靶標分子的拷貝數，實現對樣本中靶標核酸分子的精準定量。

微反應單元的制備主要通過液（油）-液（水）隔離或固-液隔離的方式。液-液隔離主要是通過“油包水”方式對反應體系進行分割。采用液-液隔離方式形成微反應單元的方法主要包括流動聚焦液滴生成法（十字交叉法）、階梯乳化法、振動注射生成法等。固-液隔離是通過在芯片中預先制備數萬個大小均一的微孔，向芯片添加反應體系液體，通過虹吸作用或壓力作用使反應體系填滿每個微腔或微孔，從而形成數萬個物理隔離的微反應單元。目前對微反應單元的檢測主要包括流式熒光檢測法和熒光成像法。

申請人應當根據申報產品的特點詳細描述工作原理，結合配套的芯片，重點對反應單元制備原理、熒光檢測及數據分析原理進行詳細描述，同時根據配合使用情況對PCR擴增模塊進行介紹，突出介紹與配套芯片相關的擴增原理。應采用文字加圖示的方式對申報產品進行描述，并寫明申報產品區(qū)別于其他同類已上市產品的特征（可以表格形式逐條進行描述），PCR擴增模塊描述與普通qPCR的區(qū)別。

2.結構及組成

數字PCR分析儀一般由反應單元制備模塊、PCR擴增（溫控）模塊、熒光檢測模塊、機械模塊、控制模塊、電源模塊和軟件組成。其核心模塊是反應單元制備模塊、PCR擴增模塊、熒光檢測模塊。因所采用的反應單元制備方式和檢測分析方法不同，以上各模塊的組成存在較大差異，注冊人需進一步描述以上各模塊的結構組成。

2.1反應單元制備模塊：主要功能是將反應體系分割成大量的微反應單元。反應單元制備主要有兩類方法，微孔上樣法和液滴生成法，因反應單元制備方法不同，其結構組成上也存在一定差異。如振動注射式液滴生成模塊：一般包括注射泵、振動驅動裝置、液滴平板芯片和控制裝置等；階梯乳化式液滴生成模塊：一般包括壓蓋組件、壓力氣路系統(tǒng)和配套芯片等；流動聚焦式微液滴生成模塊：一般包括精密壓力源、氣密接口和壓力傳感器等。微孔法上樣儀器的結構一般包括移液機械臂、加樣針、納米孔芯片裝載裝置等。

2.2 PCR擴增模塊：一般包括加熱部件、溫度傳感器、散熱器及其他輔助元器件等，主要功能是通過升降溫控制，為核酸擴增提供合適的溫度或溫度循環(huán)環(huán)境。

2.3熒光檢測模塊：主要功能是根據程序設定進行熒光信號的激發(fā)、傳導及信號轉化和采集。一般由激發(fā)光源、光路系統(tǒng)、光電轉換器、信號放大器檢測器等組成。激發(fā)光源可以為鹵鎢燈光源、離子激發(fā)器、發(fā)光二極管(LED)等光源。根據可檢測的熒光通道數量及熒光基團的熒光光譜特性，可安裝不同波長的濾光片。檢測器有超低溫光電耦合(CCD)或互補金屬氧化物半導體(CMOS)成像系統(tǒng)、光電二極管(PDT)和光電信增管(PMT)等。根據不同熒光染料的最佳波長設計出擁有多個激發(fā)發(fā)射波長的多通道熒光檢測系統(tǒng)。

根據檢測方法不同，目前數字PCR的熒光檢測模塊主要分為流式熒光法和熒光成像法。二者在信號轉化和采集等部分會存在差異，需根據產品的具體情況予以明確模塊的結構和組成。

2.4控制模塊：一般包括主控板、機械控制板、溫度控制板、光源控制板等，控制系統(tǒng)各個模塊的工作，實現機械部件運動、升降溫控制、光源的開關及切換等功能，同時監(jiān)測各模塊的狀態(tài)并獲取檢測數據；

2.5機械模塊：一般包括電機、導軌、驅動座、連桿等元器件，主要功能是在軟件的協(xié)同作用下，通過傳動部件實現對各部件相關運動的操作控制，如控制樣本的進出、芯片的轉移、機械臂運動、特定部件的位移等。

2.6電源模塊：由適配器和開關電源等組件組成，主要功能是為設備內的各模塊提供電能，將交流電轉換后直接輸出直流電。

2.7軟件：安裝在申報產品上和/或配套使用的計算機上，可分為控制軟件和數據處理軟件?？刂栖浖饕饔檬侵С钟嬎銠C與硬件的通訊，解析并傳遞兩者間的指令、狀態(tài)監(jiān)測及檢測數據；數據處理軟件提供用戶交互的界面，主要通過人機交互，完成信息錄入和系統(tǒng)設置、運行檢測程序、下達控制指令、完成數據采集和數據分析等功能。

申請人應當根據擬申報產品的具體特征，結合結構示意圖，詳細描述各組成模塊的功能和結構；說明各模塊和部件之間的物理連接和功能交互；如模塊/關鍵部件由外部采購，應列出詳細信息，包含名稱、型號、制造商、質控要求等。關鍵部件一般為影響申報產品性能的主要部件，如壓力傳感器、溫度傳感器、圖像采集器、濾光分光組件、微孔/液滴微流控芯片等。

申請人應當結合圖示詳細描述配套芯片的結構，介紹芯片結構外觀、材料、關鍵尺寸，包含的化學成分：如油相成分、活性劑等，結合芯片的結構描述反應單元制備和檢測的原理。

 3.適用范圍

3.1明確寫明申報產品的預期用途，建議采用以下形式描述：“該產品基于××反應單元制備和××檢測法，與配套的檢測試劑和×××芯片共同使用，在臨床上用于對來源于人體樣本中的靶核酸（××××）進行定性、定量檢測，包括×××××項目”。其中，××應當寫明反應單元制備和熒光讀取的方法；×××應當寫明配套使用的芯片類型；××××應當寫明靶核酸類型，如DNA/RNA；×××××項目應當根據研究資料的提交情況寫明申報產品可以檢測的被分析物的大類名稱，如病原體、人類基因等”。

3.2明確寫明預期使用環(huán)境，包括申報產品預期使用的地點，如醫(yī)療機構符合要求的臨床基因擴增檢測實驗室，以及可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，也即申報產品的正常工作條件，包括空間要求、氣壓、溫度、濕度、海拔高度、電源要求等。

3.3明確寫明目標用戶為經專業(yè)培訓的醫(yī)療機構的檢驗人員，并寫明相關人員操作申報產品應當具備的基本能力要求和資格。

4.包裝

概述產品包裝信息及與該產品一起銷售的配件包裝信息，含配件清單。

明確包裝中是否包含配套芯片。

5.與申報產品聯(lián)合使用的信息

申報產品一般與核酸提取儀、數字PCR檢測試劑聯(lián)合使用。申報產品結構組成中不包含擴增儀時，與PCR擴增儀聯(lián)用，須明確配套PCR擴增儀的型號和上市信息。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

申請人可參考GB/T 42062及YY/T 1437標準對產品進行全生命周期風險管理，提交風險管理資料。申請人應結合申報產品的設計特點、臨床用途及使用場景，充分識別與安全有關的特征，進行風險分析、評價及控制。應確保各風險的可追溯性，提供各風險及綜合剩余風險的可接受準則，確認各風險及綜合剩余風險可接受。

數字PCR分析儀可能存在的危險大致可包括六個方面，即：能量危險、生物學和化學危險、操作危險、信息危險、軟件危險、性能相關的危險。

數字PCR分析儀常見的危險示例見下表：

 

表1 數字PCR分析儀常見的危險示例

危險分類	危險原因分類	危險示例
能量危險	電氣危險	產品異?；蚪浳唇浥嘤柸藛T拆卸設備，導致產生漏電流對操作者造成電擊損傷的危險。
		清潔和消毒過程中，對電氣部件造成損壞的危險。
	電場或磁場危險	在強電磁輻射源周圍使用，可能對申報產品產生電磁干擾的危險。
		靜電放電可能對申報產品產生干擾的危險。
		申報產品正常工作中產生的電磁場對可能共同使用的其他設備的影響等引發(fā)的危險。
	熱能危險	工作過程中會產生熱能，如果電路老化、使用時間過長、防護不當等，使熱能聚集，可能對操作者造成熱能傷害。
	機械危險	墜落、碰撞等導致機械部件松動，使儀器不能正常運行、檢測結果錯誤、誤差過大或顯示異常等的危險。
		運行過程中機械部件振動過大，導致儀器誤差過大或顯示異常的危險。
		部件運動過程中觸碰導致機械部件復位故障，測量位置不準，結果異常的危險。
生物和化學危險	毒性物質和化學物質	漏液或檢測完成后的剩余樣本、試劑、廢液或廢棄物等處理不當引起的環(huán)境污染或交叉污染。
		直接接觸試劑、樣本殘留物或其他工作溶液可能導致皮膚刺激或過敏反應。
	病原體感染	加樣過程中，樣本飛濺導致操作人員接觸具有潛在傳染性的病原體，從而造成感染的風險。
操作危險	安裝不當	由于儀器安裝不當或未對儀器的安裝使用環(huán)境（包括溫濕度、氣體條件等）進行充分評估導致儀器不能正常運行的危險。
	操作不當	未對使用者進行培訓或者使用者未按說明書中的要求進行操作，造成的檢測失敗、檢測結果不準確。
		使用與設備不相匹配的芯片、試劑等，造成的檢測失敗、檢測結果不準確。
		在過熱、過冷或過濕的環(huán)境條件下使用產品，造成檢測結果不準確，產品壽命降低。
		如部件在使用前或使用中需要進行連接或重新連接，連接故障可能帶來風險。
		產品超期使用，儀器出現疲勞或部件老化導致性能下降或不能正常運行。
		試劑或耗材（如礦物油）混用，可能導致檢測結果不準確。
		芯片處理不當，芯片上出現劃痕、指紋、灰塵或其他人為因素導致的芯片損壞會影響信號采集，導致結果不準確或無效。
		一次性使用耗材（如芯片、礦物油等）被重復使用可能帶來的風險。
	維護不當	未按產品說明書的規(guī)定對申報產品進行保養(yǎng)清潔、未按產品說明書的規(guī)定及時更換元器件，造成的產品檢測結果不準確
性能相關的危險	功能失效	微液滴不能正常產生或不能產生有效的微液滴數量，導致檢測結果不準確。
		擴增過程中產生微液滴異常融合、氣泡等情況，影響陽性微液滴判讀，進而影響檢測結果的準確性。
信息危險	標識、標志不足	標記缺少或不正確，標記的位置不正確，不能被正確的識別
		不能永久貼牢和清晰可辨，不能耐受溫度、摩擦及正常使用時可能遇到的溶劑和試劑的影響
	說明書內容不足	產品操作說明不夠清晰、局限性未充分說明或缺少必要的步驟描述導致不能正常使用儀器。
		未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產生的危險（源）進行警告
		未正確標示包裝儲運條件、消毒方法、維護信息、對所有標識警告符號的闡述
		未對合理可預見的誤用進行警告等引發(fā)的危險（源）
		未明確報警信息，導致無法正確排除儀器故障
軟件危險	軟件設計/操作危險	軟件設計用戶界面項目選擇或切換時不方便、界面設計存在缺陷、菜單提示不清晰導致檢測結果出錯
	網絡安全危險	未經授權的人員查看和更改患者數據
		數據交換時醫(yī)療器械相關數據未設計授權訪問、修改、刪除，無法保證數據的保密性、完整性和可得性

上表中所列風險未涵蓋數字PCR分析儀可能涉及的所有風險，僅為舉例說明，其他未提及風險請申請人自行完善。

2. 產品技術要求及檢驗報告

2.1 產品技術要求

根據《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，產品技術要求的內容一般包括產品名稱，型號、規(guī)格及其劃分說明，性能指標，檢驗方法，術語（如適用）及附錄。

2.1.1型號、規(guī)格及其劃分說明

產品技術要求中應明確產品型號、規(guī)格。對同一注冊單元中存在多種型號、規(guī)格的產品，應明確不同型號、規(guī)格的劃分說明（推薦采用圖示和/或表格的方式）。選配件的有無、配置/設置不同的情況，可以考慮劃分為不同的規(guī)格。

明確數字PCR分析儀的基本性能參數，如樣本/反應通量、上樣體積、激發(fā)光源、熒光通道/多靶標檢測能力等。明確配合使用芯片的型號、規(guī)格、材料、尺寸和結構。

明確軟件名稱、發(fā)布版本和軟件完整版本命名規(guī)則，含有多個軟件組成模塊的，各模塊若有單獨的軟件版本、版本命名規(guī)則均需說明。

2.1.2性能指標

性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標。應明確產品技術要求中各指標的確定依據、采用的標準或檢驗方法、采用的原因及理論基礎。

性能指標的制定應參考相關國家標準/行業(yè)標準并結合具體產品的設計特性、預期用途和質量控制水平且不應低于產品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準要求。數字PCR分析儀適用標準YY/T1918數字聚合酶鏈反應分析系統(tǒng)，產品功能性指標要求至少應包括反應單元均勻性（數量、體積）、溫度控制（升降溫控溫精度、溫度準確度、溫度均勻性）、熒光強度重復性、熒光干擾、樣本檢測準確性、樣本檢測重復性、樣本線性、熒光線性等。對于適用標準中的不適用項，應說明不適用條款的理由并提供依據。

安全性指標包括電氣安全性能和電磁兼容性能，電氣安全性能應符合GB 4793的要求，建議符合GB/T42125.1、GB/T42125.2、YY/T 0648的要求。電磁兼容性能應符合GB/T 18268.1、GB/T 18268.26的要求。

性能指標中還應明確軟件組件和網絡安全的要求。軟件組件的性能指標包括功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環(huán)境、性能效率（若適用）等要求。其中，功能明確軟件的全部核心功能（含安全功能）綱要，注明選裝、自動功能，軟件組件的功能可包含如樣本信息設置、反應條件設置、熒光通道選擇、數據處理分析、結果顯示、用戶管理等功能。軟件組件的性能指標要求具體參照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》執(zhí)行。

2.1.3檢驗方法

檢驗方法的制定應與相應的性能指標相適應，應優(yōu)先考慮采用適用標準的檢驗方法，必要時進行方法學驗證，并保證該方法具有可重現性和可操作性。

檢驗方法中應明確說明被測物（如采用參考品/標準品、樣本、標準熒光物質等）、濃度水平、試驗次數、計算方法。

2.1.4附錄

附錄為體外診斷及實驗室設備基本安全特征，包括環(huán)境條件、設備的類別、電源、絕緣圖和絕緣表。

2.2檢驗報告

檢驗報告可以是申請人出具的自檢報告，也可以是委托有資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。如提交自檢報告，應符合《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》相關要求。

同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性的典型產品。應考慮產品適用范圍、性能指標、安全指標、結構組成等，選擇功能最全、結構最復雜、風險最高的產品。不同型號規(guī)格之間存在差異，典型型號的檢驗不能覆蓋差異性的，應分別檢驗。

3.研究資料

根據申報產品適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。

3.1產品性能研究

主要描述功能性指標、臨床項目分析性能、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質量控制相關的其他指標的確定和驗證研究。

3.1.1功能性指標研究資料

應根據綜述資料中有關申報產品結構組成和各主要組成裝置的情況，提供申請人設計開發(fā)過程中對各模塊/部件設計輸入輸出的詳細的研究資料，明確產品功能性指標的評價方式。

3.1.1.1反應單元制備模塊研究

對微孔式數字PCR分析儀，應提供芯片相關性能研究，如微孔尺寸均一性，材料穩(wěn)定性、分區(qū)數量、芯片密封性等性能的研究；提供上樣過程中液相的流速、氣泡/雜質的干擾研究等。

對微滴式數字PCR分析儀，應提供微滴生成模塊的性能研究，如液滴數、液滴體積、液滴均一性、液滴生成效率/生成時間、乳液總體積、油水相試劑的生物兼容性、液滴穩(wěn)定性、振動幅度等性能的研究。

3.1.1.2 PCR擴增（溫控）模塊研究

PCR擴增（溫控）模塊研究，應考慮平板式和管式在設計中的特點和差別，提供加熱器件電流/功率的要求及其能達到的升降溫速度（包含液滴穩(wěn)定性對升降溫速度的要求），溫度傳感器的靈敏度要求，加熱邊緣效應的研究和解決等。

3.1.1.3熒光檢測模塊研究

熒光檢測模塊研究，應提供光源的選擇及其強度要求（如光功率和功率密度），濾光片的選擇及其過濾波長范圍的要求，不同通道的實現方式，不同熒光通道干擾的研究和解決方法。

根據熒光檢測方式的不同，熒光成像法應提交相機的成像速度、成像視野、分辨率、信噪比等研究；流式熒光法應提交檢測速度、檢測靈敏度、分辨率、采樣率等研究。

3.1.1.5整機性能研究

應針對產品設計要求，研究申報產品的各項性能指標的最優(yōu)性能以驗證各項性能指標能否達到設計預期。如：反應單元均勻性（數量/體積）、溫度均勻性/準確度/控溫精度、熒光強度重復性、熒光線性、不同熒光通道的干擾、樣品容量和反應體積、傳動位置準確度等。

申請人提交的研究資料應包含研究的方案、數據和結論。研究資料中針對研究項目的指標，應能體現申報產品能穩(wěn)定達到并滿足研究項目的要求。

3.1.2申報產品臨床項目分析性能的研究資料

建議申請人根據配套檢測試劑分析性能評估的基礎研究結果，結合適用范圍，綜合考慮申報產品的分析方法、可檢測的被分析物情況及檢測項目類型，按照對申報產品評價最不利原則，選取代表性的臨床項目，采用臨床樣本進行研究。代表性項目的選擇應同時說明選擇依據，研究資料應結合配套試劑，對主要性能進行系統(tǒng)性評估。應同時包含定性檢測和定量檢測的項目。定性檢測項目應至少包括陰/陽性符合率、精密度、靈敏度研究，其中靈敏度研究應能體現數字PCR方法的高靈敏度特性；定量檢測項目應至少包括準確度、精密度、靈敏度、線性/定量范圍研究，其中準確度研究應能體現數字PCR方法的絕對定量和高準確度特性。每個項目均應明確反應單元數量、體積、樣本利用率、定量精度；多重PCR應提供二維散點圖結果。

所選代表性項目應根據申報產品的適用范圍確定，包含但不限于不同被分析物類型、不同分析方法及不同檢測項目類型等方面。如：DNA、RNA靶核酸類型；熒光多靶標檢測；定性、定量檢測；人類基因、病原體的核酸檢測。人類基因檢測包括拷貝數變異、低頻突變（<1%）、融合重排、點突變、插入缺失檢測。建議檢測腫瘤多引物復雜變異等項目。

3.1.3安全性指標的驗證資料

安全性指標包括電氣安全指標和電磁兼容指標兩大類。電氣安全指標應當包括GB 4793，建議包括GB/T42125.1、GB/T42125.2、YY/T 0648及其他適用的國家標準和行業(yè)標準中的指標，電磁兼容指標應當包括GB/T 18268.1和GB/T 18268.26,建議包括其他適用的國家標準和行業(yè)標準中的指標。申請人應對上述項目進行研究，按照法規(guī)要求提交檢測報告。

3.1.4環(huán)境條件對產品性能指標無顯著影響的研究資料

主要包括氣候環(huán)境條件、機械環(huán)境條件、運輸條件等，可參考GB/T 14710及其他適用的國家標準和行業(yè)標準中的相關指標，申請人應對上述項目進行研究，或按照法規(guī)要求提交檢測報告。

正常工作環(huán)境以產品標稱為準，但需經相應環(huán)境試驗驗證。

4.有效期和包裝研究

4.1產品有效期研究資料

應當提供產品使用期限的分析評價報告，報告中應詳述申報產品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件（例如注射泵、壓力控制器、溫度控制器和傳感器、激發(fā)光源、信號采集器等）的情況，對影響壽命的因素逐一分析。對于產品中有限次重復使用的部分，應提供使用次數或期限研究資料。應當給出產品使用期限，詳述確定產品使用期限的具體理由并提供相關驗證數據。

有關產品有效期研究資料的詳細內容，建議按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊申報資料指導原則》的要求進行編寫。

在使用穩(wěn)定性研究中，應考慮儀器校準和校準時間研究。

4.2產品包裝研究資料

包裝研究提交在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。包括振動、跌落等試驗。

5.軟件研究

5.1提供自研軟件研究報告，根據YY/T 0664的要求及產品預期的臨床檢測項目可能對患者造成的風險，確定申報產品隨機軟件的安全性級別，并按照確定的安全性級別提交隨機軟件描述文檔?？紤]到數字PCR分析儀在臨床檢驗中具有廣泛的用途，其軟件功能決定了對擴增結果判讀的準確與否，如因軟件問題造成結果錯誤，可能會導致臨床使用錯誤結果對患者進行后續(xù)治療，進而對患者造成傷害，數字PCR分析儀的軟件風險不應低于中等級別。

數據分析軟件應支持數據可視化和數據導出。明確導出的數據格式和文件格式，提供圖形化數據輸出結果，如：二維散點圖、直方圖、擴增曲線等。

在核心功能和核心算法部分，應具備反應單元識別與分類功能。詳述圖像處理算法，自動識別有效反應單元，排除氣泡、雜質等無效信號；詳述陰陽性分類算法，如：自動閾值計算或自動數據分類；詳述泊松分布算法及靶基因濃度的計算。

5.2提供網絡安全描述文檔，明確申報產品相關的數據類型、數據交換方式、數據導出格式、功能/用途、運行環(huán)境等，從保密性、完整性、可得性等方面對申報產品的網絡安全性進行風險管理和測試驗證，明確網絡安全的維護方式等以保證產品安全有效。

有關軟件研究資料的詳細內容，建議按照《醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導原則》、《醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》的要求進行編寫。

（四）臨床評價資料

1.同品種臨床評價路徑的基本要求

1.1同品種醫(yī)療器械判定

申請人可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中“同品種醫(yī)療器械”的定義和判定，選擇已在境內獲準注冊的對比器械，根據申報產品特征選擇合適的對比項目，分析對比器械是否符合同品種醫(yī)療器械的要求。

申請人所選取的同品種醫(yī)療器械應與申報產品適用范圍相同，基本原理相同，關鍵模塊構成相同、性能相似，關鍵指標沒有顯著差異。

 1.2申報產品與對比器械的等同性論證

選擇合適的對比器械后，應進行相關項目的對比以論證其等同性。對比項目包括但不限于附件1所列舉的項目。對比內容包括定性和定量數據、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性，對于相同性，應提交充分的證據（如產品說明書、審評報告、檢驗報告、技術要求等）并明確證據來源。對差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，應通過申報產品自身的數據進行驗證和/或確認。

適用范圍應重點關注可檢測的核酸類型、對使用環(huán)境的要求以及定性/定量檢測。

基本原理應重點關注微反應單元的制備（包括但不限于制備模塊的結構、油相/水相的驅動方式、微反應單元質控方式等）、PCR擴增過程（包括加熱方式、溫度傳過程、散熱方式等）、熒光檢測過程（包括但不限于熒光采集模塊的結構、光源、濾光器件等）、軟件核心算法（軟件一般包括控制軟件和數據處理軟件）等。

 結構與組成應重點關注反應單元制備模塊、PCR擴增模塊、熒光檢測模塊、控制模塊、機械模塊、電源模塊、軟件等，建議結合圖示標注及性能參數進行對比。

整機關鍵指標應重點關注：樣本/反應通量、上樣體積、激發(fā)光源、熒光通道；反應單元均勻性（數量、體積）、溫度控制（升降溫控溫精度、溫度準確度、溫度均勻性）、熒光強度重復性、熒光干擾、樣本檢測準確性、樣本檢測重復性、樣本線性、熒光線性等。

根據上述比較，如對比產品不符合同品種產品要求的，應重新選擇對比產品進行同品種比較或補充申報產品的臨床試驗資料；如申報產品與對比器械可判定為同品種產品，還需對兩者之間的差異進行闡述并對是否對產品安全性、有效性產生不利影響進行進一步評價。相關內容可參考《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》。

1.3差異性部分的安全有效性證據

針對申報產品與對比器械之間的差異，注冊申請人需提交充分的科學證據證明二者的安全有效性等同。

科學證據包括但不限于：差異對模塊性能的影響研究，差異對整機性能的影響研究。通常為研究資料或驗證報告等?？茖W證據應詳細說明針對差異進行的研究方式及研究結果，通常需包括準確、可靠、完整、可追溯的數據，必要時包括數據的產生過程，試驗數據建議來自有良好質量控制的實驗室；應進一步評價差異是否影響性能，以及影響的程度和范圍，必要時提供臨床試驗數據進行確認。

不同情形所需提交的支持性資料不盡相同，申請人應當根據具體差異點提供相應的支持性資料，資料的類型和數量應根據申報產品和對比產品的差異點對產品安全性、有效性的影響進行確定。具體內容可參考表1，表1中具體情況舉例可能不能涵蓋所有情況，申請人應根據申報產品的具體情況進行列舉和判定，并給出判定的具體理由。

 

表1 申報產品與對比產品關系及需提交資料類型表

申報產品與對比產品關系	申報產品與對比產品差異類型	具體情況舉例	需提交資料類型
屬于同品種	通常提交非臨床研究可能充分證明的差異	前提：申報產品適用范圍不超出對比產品；基本原理（例如反應單元制備原理、微反應單元的熒光信號采集原理、信號處理與分析原理）與對比產品一致；申報產品的關鍵模塊構成與對比產品基本一致。以下針對以下差異可提供非臨床研究。 1.申報產品與對比產品相比，臨床功能模塊及模塊性能存在差異。 2.申報產品與對比產品相比，有效上樣體積、微反應單元有效數量、微反應單元體積與對比產品不一致，但差異未造成產品性能的明顯差異。 3.申報產品與對比產品相比，整機在性能和安全性（電氣安全、電磁兼容等）存在差異，差異不影響產品臨床應用。	通常提交非臨床研究可能充分證明的差異：非臨床研究、和/或臨床文獻數據、和/或臨床經驗數據
	需要提交臨床試驗資料的差異	1.申報產品適用范圍多于同品種產品。	針對差異的臨床試驗資料
不屬于同品種		1.申報產品的適用范圍與對比產品不同。 2.申報產品的基本原理與對比產品不同。例如微反應單元制備原理、熒光信號采集原理、信號處理與分析原理等。 3.申報產品的關鍵模塊的構成與對比產品差異較大。例如微反應單元生成模塊、溫控模塊、信號采集模塊。 4.申報產品的性能與對比產品差異較大。 5.分體機與全自動的一體機，不建議作為同品種。	重新選擇同品種產品進行比較或補充申報產品的臨床試驗資料

 

對于存在多個差異點的情況，申請人應當完整地列出申報產品與同品種器械的所有差異點，并說明這些差異點的相互關系。若不同差異點之間存在相關性或相互影響，則應提供單個差異點影響的研究證據和關聯(lián)性差異點共存時影響的研究證據。

基于申報產品和同品種器械的對比結果，如果非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經驗數據等無法充分地證明該差異對產品安全性和有效性的影響，則申請人應提供相應的臨床試驗資料。

通過對相應的性能及數據質量的評價，結果顯示沒有顯著差異的，可認為申報產品與同品種產品基本等同。則可收集同品種產品的臨床數據集，以證明申報產品自身的安全有效性。

1.4同品種醫(yī)療器械的臨床數據總結

如果判定申報產品與對比器械基本等同，則可收集同品種醫(yī)療器械的臨床數據集，以證明申報產品的安全有效性。同品種醫(yī)療器械臨床數據的收集、同品種醫(yī)療器械臨床數據分析評價方法、臨床評價報告撰寫等方面的具體內容可參照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》及《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》的相關規(guī)定。

對于同品種產品在臨床應用時產生的安全有效性數據，應考慮選擇具有代表性的臨床檢測項目（如能夠確認產品高靈敏度及定量檢測的項目）進行相關數據的收集和分析。

2.臨床試驗路徑的基本要求

臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫均應符合相關法規(guī)、指導原則的要求，如相關法規(guī)、指導原則有更新，臨床試驗應符合更新后的要求。下面僅說明該類產品臨床試驗中應關注的重點問題。

2.1臨床試驗機構

應選擇不少于兩家（含兩家）符合要求的臨床試驗機構開展臨床試驗。臨床試驗機構應具備相應的檢測資質和人員。

2.2臨床試驗目的及設計

2.2,1臨床試驗目的

通過申報產品與臨床參考方法或已上市同類產品進行比較研究，確認試驗醫(yī)療器械的安全性、臨床性能和/或有效性。

2.2.2研究項目的選擇

應根據試驗醫(yī)療器械所聲稱的適用范圍，選擇合適的代表性項目進行臨床試驗。臨床試驗應同時針對申報產品定量性能和高靈敏度的性能進行確認。

在研究項目的選擇上，如非臨床研究證明，試驗醫(yī)療器械針對不同的核酸類型（如：DNA、RNA檢測）、不同的突變類型（如：點突變、小片段的插入/缺失、拷貝數變化）、不同核酸來源（如：人類基因、病原體核酸等）項目性能符合檢測系統(tǒng)評價要求的情況下，臨床試驗可選擇一個或多個具有典型代表性的項目開展臨床試驗。臨床試驗可選擇不同的項目分別確認試驗醫(yī)療器械的高靈敏性能及定量檢測性能，亦可以選擇一個項目同時確認試驗醫(yī)療器械的高靈敏性能及定量檢測性能。

如試驗醫(yī)療器械非臨床研究證明，產品針對不同類別的檢測（如：核酸類型、變異類型、來源等）性能存在差異，臨床試驗應針對不同的檢測分別選擇具有代表性項目開展臨床試驗。

2.2.3對比方法的選擇

臨床研究過程中，可以選擇已在中國境內上市的同類產品作為對照。如選同類產品作為對照，建議選擇目前在臨床檢測方面使用狀況良好的機型，應注意試驗醫(yī)療器械的適用范圍不應超過同類產品的適用范圍，同時應提供對照產品的信息，如生產企業(yè)、型號、適用范圍等。如試驗醫(yī)療器械的適用范圍超過已批準上市同類產品，可在以同類產品作為對照對相同的適用范圍進行評價的同時，另外選擇臨床參考方法作為對比方法，對超出同類產品的適用范圍進行臨床評價。

臨床試驗過程中，亦可選擇合理的實驗室參考方法作為對照標準，評價申報器械相較于一代測序或已上市的基于PCR技術產品的優(yōu)效性和非劣效性研究。在進行該類臨床試驗設計時，一般考慮申報產品在靈敏度方面優(yōu)效于一代測序或已上市的基于PCR技術產品，在特異度方面非劣效于一代測序或已上市的基于PCR技術產品。同時，選擇的對比方法應能夠充分評價試驗醫(yī)療器械定量檢測的性能。

2.2.4臨床評價指標

針對與已上市同類產品進行一致性比對的臨床試驗，定性檢測的主要評價指標一般為檢測準確性（靈敏度、特異度）或檢測一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等），主要評價指標應能夠滿足評價產品臨床性能的要求。定量檢測的主要評價指標一般為回歸分析的回歸系數、截距、相關系數和決定系數等，采用Bland-Altman法，計算一致性限度，評價兩種方法的一致性，一致性限度應在臨床所能接受的界值范圍內。

臨床試驗如選擇合理的實驗室參考方法作為對照標準，評價申報器械相較于一代測序或已上市的基于PCR技術產品的優(yōu)效性和非劣效性研究，主要評價指標為申報產品靈敏度是否滿足優(yōu)效性要求，特異度是否滿足非劣效性要求。

同時申請人還應對臨床試驗檢測項目進行數據質量的分析。

次要評價指標一般包括儀器功能、穩(wěn)定性、使用便捷性、使用安全性等。

2.2.5樣本量估算

為實現抽樣樣本代替總體的目的，臨床試驗需要一定的受試者數量（樣本量）。樣本量一般以臨床試驗的主要評價指標進行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及其確定依據、樣本量的具體計算方法。主要評價指標的相關參數根據已有臨床數據和探索性性試驗（如有）的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的確定依據。一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設定為雙側0.05或單側0.025，Ⅱ類錯誤概率β設定為不大于0.2，預期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請人可根據產品特征和試驗設計的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

如臨床試驗采用試驗醫(yī)療器械與已上市同類產品進行比較研究的試驗設計，建議采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分數位，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗用體外診斷試劑評價指標預期值。

如臨床試驗采用實驗室參考方法作為對照標準，評價申報器械相較于一代測序或已上市的基于PCR技術產品的優(yōu)效性和非劣效性研究，應采用優(yōu)效性模型進行陽性樣本量的估算，采用非劣效性模型進行陰性樣本量的估算。

樣本量估算過程中應考慮標志物對申報產品線性范圍的覆蓋情況，臨床試驗過程中，陽性樣本應對申報產品線性范圍具有良好的覆蓋。

2.2.6統(tǒng)計分析

應選擇合適的統(tǒng)計方法對臨床試驗結果進行統(tǒng)計分析，對于試驗醫(yī)療器械與參考方法/已上市同類產品的一致性評價，一般選擇2×2四格表的形式總結兩種產品的檢測結果，并據此計算靈敏度/特異度、陽性/陰性符合率、Kappa值等指標及其95%置信區(qū)間。對于定量檢測項目，計算回歸分析的回歸系數、截距、相關系數和決定系數等，采用Bland-Altman法，計算一致性限度。

對于不一致樣本，應進行原因分析。如臨床試驗方案規(guī)定采用其他方法進行確認，則確認結果不應納入統(tǒng)計分析。

對于次要評價指標，儀器功能一般主要分析儀器運行過程中是否能實時監(jiān)測運行狀態(tài)并自動對用戶進行提示、異常狀態(tài)報警功能、運行過程追蹤記錄功能、數據備份功能、樣本/反應載體/試劑正確識別功能等；穩(wěn)定性主要分析儀器在臨床試驗過程中可持續(xù)正常工作；使用便捷性主要分析試驗參數設置的便捷性及操作界面友好性等；使用安全性主要包括機械安全性、電氣安全性、噪聲安全性、生物安全性等。

2.3質量控制

臨床試驗開始前，建議進行臨床試驗的培訓，以熟悉并掌握相關試驗方法的操作、儀器、技術性能等，最大限度控制試驗誤差。整個試驗過程都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗

對于具有下列情形之一的產品，通過同品種醫(yī)療器械臨床數據進行分析評價無法充分證明產品安全性、有效性的，應當進行臨床試驗，包括：

3.1申報產品的基本原理（例如：微液滴生成原理、微滴檢測原理、熒光信號采集原理、信號處理與分析原理等）具有全新的技術特性。

3.2申報產品具有新的臨床預期使用場景和功能，且該功能從未在境內獲得批準。

3.3針對與同品種醫(yī)療器械之間的差異，若不能通過非臨床研究數據、臨床應用數據等證據資料證明申報產品的安全性和有效性，申請人需要考慮通過臨床試驗來獲得臨床數據。

具體決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》，并提供充分的依據。

（五）產品說明書和標簽樣稿

1.產品說明書

產品說明書應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及其他適用規(guī)定的要求。

產品說明書的內容均應有明確的來源，與綜述資料、研究資料等注冊申報資料的內容保持一致。

1.1結構組成：

如數字PCR分析儀可以與PCR擴增儀配套使用，其結構組成也可不包含PCR擴增模塊，但需在說明書中明確可配套使用的PCR擴增儀的名稱、型號、上市情況等信息。

說明書中注明配套芯片的型號、材料、結構和關鍵尺寸。建議圖示明確芯片結構和尺寸。

 1.2穩(wěn)定性中注明校準周期，儀器校準方法。

 1.3清潔/消毒工藝：

明確采取的污染控制措施，包括儀器清潔與消毒工藝等，如管路清洗、紫外線消毒等。

由于數字PCR的高敏感性，需消除核酸和試劑殘留，建議清潔/消毒后做陰性對照測試。

2.最小銷售單元的標簽樣稿

標簽樣稿應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求，標簽內容應當包括第十三條規(guī)定的內容。

 

參考文獻：

[1]彭年才.數字PCR：原理、技術及應用[M].北京:科學出版社,2024.1.

[2]劉毅,郭永(譯者).數字PCR方法和方案[M].北京:科學出版社,2023.7.

[3]YY/T 1918-2023,數字聚合酶鏈反應分析系統(tǒng)[S]

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則:總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告2017年第187號[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監(jiān)局通告2022年第8號[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心.醫(yī)療器械網絡安全注冊審查指導原則（2022年修訂版）:國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第7號[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心.醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）:國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第9號[Z].

[8]GB/T 42062,醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[9]YY/T 1437,醫(yī)療器械GB/T 42064應用指南[S].

[10]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范：國家藥監(jiān)局公告2022年第28號[Z].

[11]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術審查指導原則：國家藥監(jiān)局通告2021年第73號[Z].

 

附件

申報產品與同品種器械對比表

1.適用范圍

 

2.基本原理

a申報產品和同品種產品的工作原理應一致。應詳述核心結構模塊的原理，包括：微液滴生成原理（包括等）。

b產品類型應明確便攜式、固定式（臺式/落地式）。

3.結構組成

a產品組成應包括描述申報產品的所有結構組成。對微反應單元生成模塊、溫控模塊、信號采集模塊、機械傳動模塊、控制模塊、流體液路系統(tǒng)/氣路系統(tǒng)、電源模塊以及軟件等功能模塊進行逐項詳細比對。建議結合圖示標注及性能參數進行對比。

b核心部件應至少對微液滴生成模塊、溫控模塊、信號采集模塊（光學或非光學信號采集的關鍵器件）和信號處理模塊及其元件技術指標進行對比。

 

4.性能要求

a功能參數應包括不同模塊的具體參數比較。

b性能參數應包括：微反應單元有效數量、微反應單元體積、微反應單元均一性、陽性微反應單元分布；溫度準確性、溫度均勻性、升/降溫速度、控溫精度；熒光通道的配置、熒光強度重復性、熒光干擾、熒光線性；檢測性能，如樣本檢測的準確性、重復性、線性范圍等（包括不同樣本類型，變異類型，檢測核酸樣本類型的比較）。

 

5.軟件核心功能及算法

 

6.配套要求

 

7.安全性評價

序號		對比項目	同品種產品	申報產品	相同性	差異性	支持性資料概述
安全性 評價	7.1	通用電氣安全
	7.2	專用安全
	7.3	網絡安全

 

8.其他

序號	對比項目	同品種產品	申報產品	相同性	差異性	支持性資料概述
8	標簽
9	產品說明書
10	禁忌證
11	防范措施和警告
12	產品符合的國家/行業(yè)標準
13	其他需要對比的項目

以上所列出的內容為申報產品與同品種器械對比需要具體考慮的事項，申請人可根據產品特點增加對比項目。