硼中子俘獲治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）
本審評(píng)要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)硼中子俘獲治療系統(tǒng)（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)臨床試驗(yàn)資料的審評(píng)提供參考。
本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本審評(píng)要點(diǎn)。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但需提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本審評(píng)要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
適用范圍需明確配用的藥物信息，同時(shí)應(yīng)說明適用病種，可描述為：該系統(tǒng)基于XX公司生產(chǎn)的XX藥使用，用于治療局部復(fù)發(fā)、無標(biāo)準(zhǔn)治療手段的XX腫瘤。本審評(píng)要點(diǎn)聚焦于治療局部復(fù)發(fā)、無標(biāo)準(zhǔn)治療手段的頭頸部惡性腫瘤患者的BNCT臨床試驗(yàn)要求，其它適應(yīng)證如腦膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、皮膚黑色素瘤等的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參考本審評(píng)要點(diǎn)中適用內(nèi)容，每個(gè)適應(yīng)證需分別開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。若申報(bào)治療鼻咽癌，需另行開展單獨(dú)的確證性臨床試驗(yàn)。
二、基本信息
（一）工作原理
BNCT與具有靶向性的含硼（10B）藥物共同使用。先注射含硼（10B）藥物，藥物富集于癌細(xì)胞，BNCT發(fā)射的熱中子與腫瘤內(nèi)硼元素發(fā)生中子俘獲反應(yīng)，釋放粒子，以進(jìn)行腫瘤治療。
（二）分類編碼
按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為05-01-00，管理類別為III類。
（三）主要結(jié)構(gòu)及組成
BNCT系統(tǒng)一般由加速器中子源子系統(tǒng)、治療子系統(tǒng)和配合使用的其他輔助設(shè)備組成。
（四）臨床試驗(yàn)設(shè)備、藥物及相關(guān)治療技術(shù)要求
BNCT治療為藥械聯(lián)合治療模式，應(yīng)詳細(xì)介紹治療器械的參數(shù)、構(gòu)成，涉及藥物（如BPA、18F-BPA）的基礎(chǔ)信息及作用機(jī)理等。
1.試驗(yàn)器械基本信息
包括名稱、規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成等。
2.配用藥物基本信息
包括生產(chǎn)企業(yè)名稱、藥物名稱、規(guī)格、性狀、適應(yīng)證、禁忌證、保存方式、給藥方式、配制方式等。
三、臨床試驗(yàn)
（一）臨床試驗(yàn)開展前的要求
進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的BNCT系統(tǒng)應(yīng)已完成必要的、科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，臨床前研究結(jié)果應(yīng)可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。
（二）臨床試驗(yàn)基本要求
在完成與藥物配合的I期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，方可開展BNCT的確證性臨床試驗(yàn)。通過I期藥物劑量或BNCT物理劑量爬坡的研究獲得后續(xù)臨床試驗(yàn)的推薦劑量。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。
開展的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。
如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其符合我國注冊(cè)相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)技術(shù)規(guī)范》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
臨床試驗(yàn)資料需公布每例受試者的癌種（含分期分級(jí)）、治療周期、治療過程的中子物理累積劑量、給藥劑量。
（三）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/span>
確證性臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、臨床前研究情況、境內(nèi)外同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。BNCT的臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话銥樵u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，注重申報(bào)產(chǎn)品為治療復(fù)發(fā)或無其它常規(guī)治療手段的頭頸部惡性腫瘤患者的臨床獲益。
（四）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型
針對(duì)需治療復(fù)發(fā)或無其它常規(guī)治療手段的頭頸部惡性腫瘤患者，應(yīng)采用前瞻性、單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
（五）入排標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體人群。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。
1.入排標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)置入排標(biāo)準(zhǔn)時(shí)建議至少考慮以下內(nèi)容：
（1）受試者須在試驗(yàn)前對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署書面的知情同意書；
（2）年齡≥18歲且<75歲，性別不限；
（3）（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力評(píng)分0-2分；
（4）經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的頭頸部惡性腫瘤；
（5）根據(jù)實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可評(píng)估腫瘤靶病灶，照射范圍覆蓋所有病灶；
（6）經(jīng)研究者判斷心電圖無臨床顯著異常；
（7）經(jīng)研究者判斷預(yù)期生存期≥3個(gè)月；
（8）有生育能力的合格患者（男性和女性）必須同意在試驗(yàn)開始至末次用藥后至少12個(gè)月內(nèi)使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；女性患者在入選前7天內(nèi)的血液妊娠試驗(yàn)必須為陰性，若停經(jīng)超過2年或接受絕育手術(shù)的受試者無需接受此檢查。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)
排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。例如：
（1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；
（2）活動(dòng)性多原發(fā)癌患者；
（3）短期內(nèi)接受過抗腫瘤治療（靶病灶3個(gè)月內(nèi)接受過放療；1個(gè)月內(nèi)接受過全身抗腫瘤藥物治療）；
（4）存在無法移除的金屬植入物，且經(jīng)評(píng)估無法屏蔽且不適合治療；
（5）伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；
（6）不能配合治療的患者（如不能保持治療姿勢(shì)至少60分鐘、精神障礙者等）；
（7）對(duì)硼藥制劑成分過敏者。
（六）評(píng)價(jià)指標(biāo)
注冊(cè)申請(qǐng)人在臨床方案中均應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行明確的定義，提供確定依據(jù)，并應(yīng)符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識(shí)。臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并以此作為估算樣本量的依據(jù)。
臨床試驗(yàn)應(yīng)記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、結(jié)束時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸，并判定其與BNCT之間的相關(guān)性。
（七）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)
建議設(shè)置為90天的客觀緩解率（Overall Response Rate, ORR），參考實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BNCT治療的客觀緩解率?？陀^緩解率定義為所有合格受試者中靶病灶達(dá)到完全緩解（Complete Response, CR）和部分緩解（Partial Response, PR）的受試者百分比。
（八）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)
1.客觀緩解率（Overall Response Rate, ORR），參考實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BNCT后的客觀緩解率?？陀^緩解率定義為所有合格受試者中靶病灶達(dá)到CR和PR的受試者百分比。評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)：BNCT治療后30天、60天。
2.緩解持續(xù)時(shí)間（Duration of Response, DOR），參考實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BNCT后的緩解持續(xù)時(shí)間。緩解持續(xù)時(shí)間為從確認(rèn)達(dá)到CR或PR（以先記錄者為準(zhǔn)）時(shí)至首次客觀確認(rèn)復(fù)發(fā)或惡化日期的時(shí)間。
3.局部控制率（Local Control Rate, LCR），參考實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BNCT后的局部控制率。CR、PR、疾病穩(wěn)定（Stable Disease, SD）的病例數(shù)占總病例數(shù)的比例?；颊呷舫霈F(xiàn)治療靶區(qū)外轉(zhuǎn)移，可視為疾病進(jìn)展，但不影響靶病灶的療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)：BNCT治療后30天、60天、90天。
4.疾病控制率（Disease Control Rate, DCR），參考實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BNCT后90天內(nèi)的疾病控制率。疾病控制率定義為所有合格受試者中靶病灶達(dá)到CR、PR或SD的受試者比例。評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)：BNCT治療后30天、60天、90天。
5.完全緩解率（Complete Response Rate, CRR），參考實(shí)體瘤療效相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BNCT后的完全緩解率情況。完全緩解定義為所有合格受試者中靶病灶達(dá)到CR的受試者比例。評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)：BNCT治療后30天、60天、90天。
6.無進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival, PFS），從開始接受BNCT的日期至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。無進(jìn)展生存期將在隨訪期滿或所有受試者發(fā)生進(jìn)展/死亡后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。在每個(gè)隨訪點(diǎn)，將以無進(jìn)展生存率進(jìn)行呈現(xiàn)，無進(jìn)展生存率即每個(gè)隨訪點(diǎn)腫瘤未進(jìn)展且存活受試者占總數(shù)的比例。
7.總生存期（Overall Survival, OS），從開始接受BNCT的日期至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。本指標(biāo)將在隨訪期滿或所有受試者死亡后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。在每個(gè)隨訪點(diǎn)，將以生存率進(jìn)行呈現(xiàn)，生存率即每個(gè)隨訪點(diǎn)存活受試者占總數(shù)的比例。
8.生活質(zhì)量評(píng)分（Quality of Life, QOL），如生活質(zhì)量評(píng)分表。評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)：BNCT治療后30天、60天、90天。
9.器械性能
器械穩(wěn)定性、器械缺陷、整體性能、易用性、器械使用安全性等。
10.腫瘤與正常組織的硼濃度比（Tumor-to-Normal Ratio, TNR）。
（九）安全性評(píng)價(jià)
安全性評(píng)價(jià)包括所有受試者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的任何不良事件。具體為生命體征、體格檢查、眼科檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、凝血功能、凝血功能、妊娠檢查、催乳素）、超聲心動(dòng)圖、皮膚和黏膜觀察等。
不良事件、嚴(yán)重不良事件依據(jù)不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）第5.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)。急性和晚期放射損傷根據(jù)放療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
應(yīng)記錄治療期間及治療后產(chǎn)生的任何不良事件，采用上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析、總結(jié)和報(bào)告，并應(yīng)分別明確不良事件與藥物、器械的相關(guān)性。
任何不良事件均應(yīng)如實(shí)記錄，對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益，必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。
（十）獨(dú)立影像評(píng)估
考慮為單臂研究，應(yīng)在臨床試驗(yàn)研究過程中設(shè)置第三方獨(dú)立中心影像評(píng)估。
（十一）臨床試驗(yàn)樣本量
臨床試驗(yàn)應(yīng)提供充分樣本量以保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的外推性，樣本量估算需綜合考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型及I、II類錯(cuò)誤等有關(guān)。申請(qǐng)人需明確計(jì)算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定依據(jù)，以及所用的統(tǒng)計(jì)軟件。同時(shí)考慮此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)受試者脫落率，確保最終可供統(tǒng)計(jì)分析的樣本量充分。有效評(píng)價(jià)病例應(yīng)不低于30例。
（十二）臨床隨訪時(shí)間
試驗(yàn)期通常為進(jìn)行BNCT治療后90天，總隨訪時(shí)間為2年。鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人提供長(zhǎng)期的臨床數(shù)據(jù)作為臨床支持性證據(jù)。為了評(píng)價(jià)產(chǎn)品長(zhǎng)期安全性和有效性，上市后對(duì)受試者進(jìn)行跟蹤隨訪，制定隨訪方案，明確觀察指標(biāo)、隨訪時(shí)間，需關(guān)注臨床癥狀和體征的變化，建議使用國際通用的評(píng)分方法評(píng)價(jià)。應(yīng)記錄臨床表現(xiàn)、腫瘤改善情況（影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)）等，并進(jìn)行綜合分析，相關(guān)上市后隨訪情況需形成年度隨訪報(bào)告。
四、參考文獻(xiàn)
[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號(hào)[Z].
[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則:食品藥品監(jiān)管總局通告2018年第6號(hào)[Z].
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
