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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《靜脈曲張閉合膠產(chǎn)品審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）》，全文如下：

 

靜脈曲張閉合膠產(chǎn)品審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）

 

一、適用范圍

靜脈曲張閉合膠產(chǎn)品通常由以α-氰基丙烯酸正丁酯為主要成分的粘合劑組成，包含或者不包含輸送系統(tǒng)。用于經(jīng)超聲診斷為癥狀性靜脈回流的患者下肢大隱靜脈主干等曲張的血管閉塞治療。

該項(xiàng)審評(píng)要點(diǎn)適用于粘合劑部分的技術(shù)審評(píng)。產(chǎn)品若包含輸送系統(tǒng)，應(yīng)根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定輸送系統(tǒng)需評(píng)價(jià)的項(xiàng)目指標(biāo)。對(duì)于粘合劑的包裝材料，需按照藥包材相關(guān)要求進(jìn)行適宜的評(píng)價(jià)。

分類編碼是13-07-08。

 

二、參考文件

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑注冊審查指導(dǎo)原則(2024年修訂版）（2024年第23號(hào)）無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則

 

三、審評(píng)主要關(guān)注點(diǎn)

在參照相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)的情況前提下，結(jié)合下列關(guān)注點(diǎn)開展技術(shù)審評(píng)。

（一）原材料

1. 提供終產(chǎn)品各組分的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量。

2. 提供原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、測試方法及測試報(bào)告，質(zhì)量控制項(xiàng)目包括但不限于終產(chǎn)品各組分的純度、雜質(zhì)種類及含量、聚合物的分子量及其分布、特定基團(tuán)比例等。需提供各項(xiàng)目接受標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)及支持資料，如經(jīng)靜脈注射攝入的人體耐受量等。

3. 收錄于藥典的成分需提供符合藥典相關(guān)要求的測試報(bào)告，提供終產(chǎn)品各組分藥用輔料的備案證明文件。

4. 涉及自行合成的終產(chǎn)品組分，應(yīng)明確其起始原材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、純度、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。需詳述合成與純化工藝，包括如何去除未反應(yīng)的反應(yīng)物、催化劑、如何減少副產(chǎn)物及溶劑殘留等。并對(duì)合成后產(chǎn)物制定純度指標(biāo)，詳述檢測方法及驗(yàn)證過程。

5.可以采用核磁共振、質(zhì)譜或氣相色譜等方法檢測單體純度、溶劑殘留、催化劑殘留及單體合成過程產(chǎn)生的一些反應(yīng)物和中間體，確保符合GB/T 16886、ICH Q3C、Q3D及其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。對(duì)相關(guān)表征方法進(jìn)行驗(yàn)證。

（二）產(chǎn)品的聚合反應(yīng)

需詳細(xì)說明產(chǎn)品的聚合機(jī)理，詳述產(chǎn)品固化/聚合的反應(yīng)過程，提供化學(xué)反應(yīng)方程式，提供聚合反應(yīng)產(chǎn)物、副產(chǎn)物的化學(xué)式，提供支持資料。提供申報(bào)產(chǎn)品固化/聚合程度的體外及體內(nèi)研究資料：

1.提供體外研究試驗(yàn)條件的設(shè)定依據(jù)，明確申報(bào)產(chǎn)品開始和完全固化時(shí)間及固化程度判定方法及其標(biāo)準(zhǔn)。體外試驗(yàn)條件需模擬臨床使用條件，包括溫度（如37℃）、酸堿度、介質(zhì)（如血漿、血清）條件等。提供體內(nèi)研究試驗(yàn)條件的設(shè)定依據(jù)，明確申報(bào)產(chǎn)品完全固化判定方法及其標(biāo)準(zhǔn)。

2.開展該類產(chǎn)品/材料聚合反應(yīng)程度測試相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證，確定固化完全時(shí)間并有明確對(duì)應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3.終產(chǎn)品評(píng)價(jià)指標(biāo)宜包括分子量、分子量分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、小分子殘留等高分子物理、化學(xué)等指標(biāo)。對(duì)聚合后樣品取樣，可設(shè)計(jì)類似方法，通過凝膠滲透色譜（GPC）等實(shí)驗(yàn)方法測試聚合物的分子量及分子量分布。

4.開展系統(tǒng)研究分析該產(chǎn)品在聚合反應(yīng)過程中可能產(chǎn)生的所有物質(zhì)，包括可能的寡聚物、聚合物、副產(chǎn)物及產(chǎn)品中添加的其他助劑成分，需分別對(duì)固化前狀態(tài)、固化過程中狀態(tài)（未完全固化之前）及固化后狀態(tài)的樣品進(jìn)行化學(xué)表征研究（例如：通過液相色譜、氣相色譜、核磁、質(zhì)譜等方法定量，可考慮采用實(shí)時(shí)紅外光譜儀監(jiān)測固化過程中的雙鍵轉(zhuǎn)化率，可采用傅里葉變換紅外確認(rèn)固化樣品中的雙鍵殘留，可采用氘代氯仿等為溶劑溶解聚合物，利用核磁共振氫譜（H-NMR）確認(rèn)聚合物中是否有單體殘留情況（檢測烯雙鍵特征峰）。并對(duì)不同狀態(tài)樣品的化學(xué)表征結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)合研究資料分析對(duì)物質(zhì)評(píng)估的充分性。若涉及浸提介質(zhì)，考慮選擇多種不同極性（如極性、非極性、混合介質(zhì)）進(jìn)行驗(yàn)證并提供選擇依據(jù)。若無法選擇多種介質(zhì)，則應(yīng)充分說明理由?；瘜W(xué)表征需提交固化制樣方法及其依據(jù)，若認(rèn)為固化前及固化后化學(xué)表征可以代表固化中化學(xué)表征，需提交相關(guān)證據(jù)。

5.提供聚合反應(yīng)放熱研究，并根據(jù)研究確定產(chǎn)品配方對(duì)于反應(yīng)速度的合理性。

（三）產(chǎn)品配方

明確產(chǎn)品配方中各組分及具體含量，明確配方中各個(gè)組分在產(chǎn)品中的作用及其選擇依據(jù)。明確配方中有無與α-氰基丙烯酸酯官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。需經(jīng)過適宜的分析方法進(jìn)行化學(xué)表征和組分含量測定。對(duì)相關(guān)表征方法進(jìn)行驗(yàn)證。

從預(yù)期使用血管的臨床需求角度確定產(chǎn)品的理想性能，涉及適宜的粘度、聚合速率/聚合時(shí)間、搭接剪切強(qiáng)度/聚合后柔韌性等方面，并提供其確定依據(jù)。提供產(chǎn)品配方優(yōu)選驗(yàn)證資料，選擇適宜的項(xiàng)目指標(biāo)作為優(yōu)選依據(jù)。例如，助劑種類、添加量等產(chǎn)品配方的不同，會(huì)造成固化時(shí)間和柔韌度可能差異較大，應(yīng)根據(jù)臨床需求和血管耐受情況等要求，匹配合適的固化時(shí)間和可接受的柔韌度范圍。

產(chǎn)品各組分的含量對(duì)產(chǎn)品性能影響較大，需結(jié)合質(zhì)量控制要求對(duì)各組分含量的允差進(jìn)行限定并提供驗(yàn)證資料。需提供各成分含量的檢測方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

（四）物理化學(xué)性能

產(chǎn)品的所有體外研究盡可能模擬體內(nèi)實(shí)際情況，對(duì)研究方法進(jìn)行分析驗(yàn)證并提供依據(jù)，對(duì)體內(nèi)體外的研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。

粘合劑物理性能包括但不限于以下指標(biāo)：外觀、裝量（上下限）、動(dòng)力粘度（上下限）、固化時(shí)間（上下限）、柔韌度、粘結(jié)強(qiáng)度（包括搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度、T-剝離拉伸承載強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度、閉合強(qiáng)度）。

化學(xué)性能包括但不限于以下指標(biāo)：含量（包括主成分含量和各種添加劑如穩(wěn)定劑、阻聚劑等含量）、酸堿度、重金屬含量、聚合熱、含水量、不期望物質(zhì)的殘留量、固化后產(chǎn)物、固化后單體殘留、溶劑殘留。

需結(jié)合臨床血液環(huán)境開展模擬測試明確產(chǎn)品聚合熱峰值并確定可接受范圍。

需構(gòu)建體外模擬測試體系（如離體血管模型、離體血管壓力實(shí)驗(yàn)裝置），評(píng)價(jià)在高于靜脈壓力情況下產(chǎn)品粘合強(qiáng)度情況、剝離力及抗血流沖擊性能。

體外降解研究需要明確降解環(huán)境的確定依據(jù)。對(duì)于水解后的甲醛、各級(jí)降解產(chǎn)物、可瀝濾物以及可能存在的助劑含量需要明確其隨時(shí)間變化的趨勢，并界定是否均低于安全閾值。體外降解觀察點(diǎn)設(shè)置宜有科學(xué)依據(jù)，可在科學(xué)合理的條件下設(shè)定加速降解條件，如適當(dāng)提高降解溫度等。提供體外降解試驗(yàn)條件確定依據(jù)及支持資料。

（五）生物學(xué)評(píng)價(jià)

1.基本原則

按照風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，涉及產(chǎn)品所用材料及固化前后與人體接觸過程、原材料質(zhì)量控制、固化過程各類產(chǎn)物生成、聚合熱、固化后材料降解代謝、化學(xué)表征及毒理學(xué)分析、生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果、體內(nèi)暴露量、臨床安全性事件等，形成申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)綜合分析報(bào)告。

該產(chǎn)品為持久接觸循環(huán)血液的植入器械，生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)反應(yīng)、皮膚致敏、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、遺傳毒性試驗(yàn)、溶血、凝血、熱原、植入后局部反應(yīng)、致癌性等。需要結(jié)合粘合劑材料（包括加工助劑等）的臨床應(yīng)用史、可瀝濾物化學(xué)表征、毒理學(xué)評(píng)估內(nèi)容，綜合評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品慢性毒性、致癌性風(fēng)險(xiǎn)。

生物學(xué)評(píng)價(jià)過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該類產(chǎn)品整個(gè)接觸周期的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，包括固化前各成分、固化中不期望物質(zhì)、固化后成分和降解產(chǎn)物。

對(duì)于產(chǎn)品固化中不期望物質(zhì)的表征可以結(jié)合樣品制備、可浸提物及可瀝濾物試驗(yàn)條件，結(jié)合產(chǎn)品聚合反應(yīng)過程和固化時(shí)間研究及各組成成分的安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容進(jìn)行綜合分析。

1.化學(xué)表征及毒理學(xué)分析需要滿足以下要求：

（1）需提供經(jīng)驗(yàn)證的臨床最大允許暴露量。

（2）需酌情分別對(duì)固化前狀態(tài)、固化過程中狀態(tài)和固化后狀態(tài)的樣品進(jìn)行研究，并對(duì)不同狀態(tài)樣品的化學(xué)表征結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。

（3）按照GB/T 16886.17 和GB/T 16886.18，對(duì)識(shí)別物質(zhì)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)開展毒理學(xué)分析。

（4）按照GB/T16886.17要求建議MOS計(jì)算時(shí)對(duì)同一類化合物合并考慮。

（5）對(duì)產(chǎn)品中甲醛釋放量的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

  2. 生物相容性試驗(yàn)需滿足以下要求：

（1）固化前、固化過程中（必要時(shí)）和固化后樣品分別進(jìn)行適宜的終點(diǎn)的生物學(xué)試驗(yàn)。需提交不同固化階段樣品制備方法及其依據(jù)。

（2）對(duì)于固化前狀態(tài)，優(yōu)先選擇原液開展生物學(xué)試驗(yàn)，對(duì)于無法使用原液的項(xiàng)目論證分析并提供支持資料。

對(duì)于固化過程中的狀態(tài)，基于各組分混合后的聚合動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)合化學(xué)表征的研究結(jié)果，選擇適宜的固化時(shí)間制備試驗(yàn)浸提液，或者選擇固化前狀態(tài)的樣品浸提時(shí)間適當(dāng)延長，覆蓋固化過程中樣品的浸提狀態(tài)，開展生物學(xué)試驗(yàn)。

（3）對(duì)于固化后狀態(tài)，進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)之前應(yīng)對(duì)樣品制備方法進(jìn)行研究。提供樣品是否完全固化的測試數(shù)據(jù)，如力學(xué)數(shù)據(jù)、聚合度和殘留單體等指標(biāo)的證據(jù)，研究資料中明確固化介質(zhì)和固化時(shí)間。體外固化方法應(yīng)盡可能模擬臨床體內(nèi)實(shí)際情況，對(duì)研究方法進(jìn)行分析驗(yàn)證并提供依據(jù)，并與體內(nèi)的研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。需要明確生物學(xué)試驗(yàn)方法（如液面上/下固化等）及確定依據(jù)，選擇合適的固化方法制樣開展生物學(xué)試驗(yàn)。建議采用可模擬血液環(huán)境的介質(zhì)。

（4）若細(xì)胞毒性試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果，需分析細(xì)胞毒性陽性的可能原因，提供相關(guān)驗(yàn)證資料，不僅限于甲醛。對(duì)于引起細(xì)胞毒性的物質(zhì)進(jìn)行定量分析，需要分析相關(guān)成分及含量與毒理學(xué)的相關(guān)性，評(píng)估與體內(nèi)暴露量的關(guān)系。根據(jù)體內(nèi)暴露劑量評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性稀釋倍數(shù)是否合理。應(yīng)對(duì)于固化前、固化中及固化后生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果是否提示生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)變化過程進(jìn)行分析。

（5）若存在細(xì)胞毒性，可能對(duì)體外遺傳毒性結(jié)果產(chǎn)生影響，參照細(xì)胞毒性試驗(yàn)分析遺傳毒試驗(yàn)中成分及含量與毒理學(xué)的相關(guān)性，提供體內(nèi)遺傳毒性研究并提供相關(guān)研究資料。

（6）以下表格中各生物學(xué)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)要求和方式僅供參考，申報(bào)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的評(píng)價(jià)方法。表格中對(duì)于固化前、固化中及固化后的選擇主要提示需涵蓋固化各階段的風(fēng)險(xiǎn)。

序號(hào)	生物學(xué)終點(diǎn)	固化前	固化中	固化后
	細(xì)胞毒性	√	√	√
	皮膚致敏	√	√	√
	皮內(nèi)反應(yīng)	√	√	√
	急性全身毒性	√	√	√
	亞急性全身毒性	√	√	√
	亞慢性全身毒性	√
	遺傳毒性試驗(yàn)	√	√	√
	溶血	√	√	√
	凝血	√	√	√
	熱原	√	√	√
	植入后局部反應(yīng)	√
	慢性全身毒性	綜合評(píng)價(jià)確認(rèn)是否需要試驗(yàn)
	致癌性	綜合評(píng)價(jià)確認(rèn)是否需要試驗(yàn)

 

（7）建議使用質(zhì)量/浸提液體積方法進(jìn)行樣品制備。

• 關(guān)于降解代謝研究：

1.詳述產(chǎn)品植入靜脈血管后是否發(fā)生降解吸收并提供依據(jù)，對(duì)于可降解吸收成分需明確降解吸收機(jī)制，提供支持資料。

2.提供申報(bào)產(chǎn)品各成分降解代謝的研究資料，包括分子量、分子量分布、降解產(chǎn)物等材料學(xué)物理、化學(xué)等指標(biāo)。提供研究試驗(yàn)條件的設(shè)定依據(jù)，明確申報(bào)產(chǎn)品降解時(shí)間及降解程度判定方法及其標(biāo)準(zhǔn)。

3.結(jié)合體外降解試驗(yàn)研究結(jié)果、α-氰基丙烯酸酯聚合物材料降解相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)預(yù)計(jì)可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，包括降解代謝動(dòng)力學(xué)研究。

4. 提供原位長期植入后的動(dòng)物研究資料，觀察至穩(wěn)態(tài)；如可降解，進(jìn)一步研究產(chǎn)品降解代謝情況。

（七）動(dòng)物試驗(yàn)

需在動(dòng)物試驗(yàn)中評(píng)價(jià)產(chǎn)品能否順利輸送至目標(biāo)部位，對(duì)帶有輸送系統(tǒng)的產(chǎn)品，評(píng)價(jià)輸送系統(tǒng)的操作性能（導(dǎo)入性、準(zhǔn)確性、便捷性、配合性）。根據(jù)產(chǎn)品作用目標(biāo)靜脈血管直徑選擇合適的動(dòng)物模型來評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性，建議選擇合適的同類器械作為對(duì)照。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括但不限于目標(biāo)部位的粘合劑是否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)固化（明確按壓時(shí)間和力度）、是否成功閉合血管（考察即刻閉合成功率和觀察期閉合穩(wěn)定性）、是否存在熱量灼傷、是否存在脫落移位（考察粘合劑穩(wěn)定性，明確移位可接受范圍）、是否遷移（考察遠(yuǎn)端臟器是否存在栓塞并造成組織損傷，包括心肝脾肺腎腦等臟器）、大體觀察目標(biāo)部位及臟器、閉塞血管組織病理學(xué)檢查、血液學(xué)檢查參數(shù)、粘合劑植入后降解、粘合劑端面與血管壁接觸截面血栓形成情況、取出物爆破壓試驗(yàn)等內(nèi)容。    

建議觀察時(shí)間點(diǎn)涵蓋產(chǎn)品纖維化包裹完成（包括早期纖維化和成熟纖維化，可設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)），需觀察是否存在部分膠體降解后導(dǎo)致的靜脈再通和閉合率下降現(xiàn)象。若未完成血管內(nèi)纖維化包裹，需延長觀察周期，以便充分評(píng)估遠(yuǎn)期安全性。需檢查肺部等其他相關(guān)部位血管是否存在栓塞，驗(yàn)證粘合劑是否發(fā)生遷移。

（八）說明書

1.在說明書中增加相關(guān)的使用警示、注意事項(xiàng)、臨床試驗(yàn)信息。參照境外批準(zhǔn)產(chǎn)品完善禁忌證等信息。

2.禁忌證：包括但不限于對(duì)本粘合劑或氰基丙烯酸酯發(fā)生過敏反應(yīng)、急性淺表性血栓性靜脈炎、血栓性移行性靜脈炎、急性膿毒血癥等。

3.由于臨床常見的靜脈炎等不良事件可能與產(chǎn)品成分及降解產(chǎn)物的過敏反應(yīng)有關(guān)，為進(jìn)一步確保產(chǎn)品的安全有效性，在說明書中告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。建議術(shù)前進(jìn)行丙烯酸酯相關(guān)過敏反應(yīng)調(diào)查，包括是否有皮膚膠、指甲油、睫毛貼等過敏史，可進(jìn)行靜脈膠皮膚涂抹測試。

4.提交可能影響固化的因素分析（如高滲鹽水，油基溶劑、造影劑等油基溶劑），明確各影響因素并在說明書中增加相關(guān)的使用警示。

5.對(duì)于局部皮膚及皮下組織較薄的患者，植入該類產(chǎn)品可能出現(xiàn)條索狀硬化物，建議在說明書中明確警示信息。

6.結(jié)合輸送系統(tǒng)匹配性驗(yàn)證，提示不宜使用易導(dǎo)致固化塞管的導(dǎo)管進(jìn)行治療。提示不宜使用生理鹽水、肝素等沖管。

7.說明書中需明確按壓的時(shí)長和力度。增加未按要求按壓可能造成肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)警示。