生物制劑生產(chǎn)包含多個關(guān)鍵步驟，先通過上游工藝（如細(xì)胞接種與擴增）和下游工藝（如細(xì)胞收獲、純化、病毒去除）生產(chǎn)原液（DS），再進行制劑（DP）的配制與灌裝等工作。在藥物研發(fā)中，為實現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模擴大與工藝優(yōu)化，生產(chǎn)流程或地點難免發(fā)生變更，這一過程被稱為“產(chǎn)品開發(fā)”。
常見變更類型很多，且不同變更之間可能還存在關(guān)聯(lián)。比如場地變更與工藝變更常同步發(fā)生，因生產(chǎn)工藝通常需針對特定設(shè)施定制。細(xì)胞相關(guān)變更必然伴隨工藝調(diào)整以適配不同細(xì)胞系，例如為優(yōu)化新細(xì)胞（如從Sp2/0細(xì)胞轉(zhuǎn)為中國倉鼠卵巢細(xì)胞CHO）生長，常需使用新培養(yǎng)基。生產(chǎn)規(guī)模擴大與新工作細(xì)胞庫（WCB）啟用，需更換更大生物反應(yīng)器，并調(diào)整培養(yǎng)基、通氣、營養(yǎng)補料策略、pH控制、過濾及層析條件等。產(chǎn)品研發(fā)中，藥物濃度、劑型、配方等也可能變更，以優(yōu)化劑量或給藥方式。上述生產(chǎn)變更與臨床研發(fā)過程同步進行。
生產(chǎn)變更可能對生物制劑質(zhì)量與臨床表現(xiàn)產(chǎn)生影響。比如不同細(xì)胞系的翻譯后修飾機制不同，不同培養(yǎng)條件下細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)糖基化譜也可能存在差異。又如溶解氧濃度會影響細(xì)胞生長速率與核心巖藻糖基化水平；高氨濃度會降低聚糖結(jié)構(gòu)的末端唾液酸化，導(dǎo)致等電點（pI）升高；pH值會影響半乳糖基化與唾液酸化的微觀異質(zhì)性；培養(yǎng)溫度、金屬離子（如Mg²?、Mn²?）及生產(chǎn)方式（流加培養(yǎng)vs灌注培養(yǎng)）也會影響唾液酸化。這些都可能對對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）產(chǎn)生影響。變更對生物學(xué)功能也會產(chǎn)生影響。比如半乳糖基化和唾液酸化產(chǎn)物能增強與FcRn的結(jié)合，延長單克隆抗體（mAbs）和Fc融合蛋白的血清循環(huán)半衰期；唾液酸還可掩蓋半乳糖殘基，避免其與內(nèi)吞受體ASGPR和甘露糖受體結(jié)合，進一步延長半衰期。去巖藻糖基化會增強與FcγRIIIa的結(jié)合及抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）活性，而唾液酸化會降低該活性。生產(chǎn)變更可能導(dǎo)致治療性蛋白質(zhì)的效價、溶解度、穩(wěn)定性和生物功能發(fā)生改變，進而可能影響藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、療效、免疫原性和安全性等臨床性能。
為支持生產(chǎn)變更的合理性，必須開展可比性評估，以確認(rèn)變更前后產(chǎn)品的一致性。由于生物制劑分子與功能的多樣性及生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，可比性評估需“具體情況具體分析”。當(dāng)前全球生物制劑可比性評估主要遵循ICH Q5E指南，核心原則包括：1）僅通過藥學(xué)分析研究可能足以證明可比性；2）若分析研究顯示變更前后產(chǎn)品存在差異，且特定質(zhì)量屬性與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)未明確，可比性評估需結(jié)合非臨床和/或臨床橋接研究，以應(yīng)對其對安全有效性可能產(chǎn)生的不利影響的不確定性。
不同變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的潛在風(fēng)險不同，評估生產(chǎn)變更時應(yīng)采用風(fēng)險導(dǎo)向方法。若全身暴露量可預(yù)測臨床療效，開展臨床PK可比性研究有助于解決療效的不確定性；若PK與療效的關(guān)聯(lián)未明確，或需解決安全性不確定性，則需開展其他類型的臨床研究。
FDA對單抗和Fc融合蛋白兩大類生物制劑的藥學(xué)變更和可比性研究進行了分享。選擇這兩類的原因在于，它們均含F(xiàn)c片段，可通過與新生兒Fc受體（FcRn）相互作用獲得理想的PK特性，且均常用哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，生產(chǎn)流程相似。一起來看下FDA分享的經(jīng)驗。
FDA選擇了1996年10月28日至2021年12月25日期間，通過351(a)生物制品許可申請（BLA）獲批的產(chǎn)品，最終確定了85種單克隆抗體和10種Fc融合蛋白作為研究對象。以研究項目中的關(guān)鍵臨床試驗（pivotal clinical studies）為時間參考點，將已識別的生產(chǎn)變更按發(fā)生時間劃分為三個階段：1）關(guān)鍵試驗前階段（pre-pivotal stage）：關(guān)鍵臨床試驗開始前發(fā)生的生產(chǎn)變更；2）關(guān)鍵試驗期間階段（during-pivotal stage）：關(guān)鍵臨床試驗進行過程中發(fā)生的生產(chǎn)變更；3）關(guān)鍵試驗后階段（post-pivotal stage）：關(guān)鍵臨床試驗結(jié)束后發(fā)生的生產(chǎn)變更。具體生產(chǎn)變更類型如下表所示。
生產(chǎn)變更分布
本次調(diào)查共發(fā)現(xiàn)626項生產(chǎn)變更，涵蓋85種單抗的519項變更，以及10種Fc融合蛋白的107項變更。
這些變更被歸為7類，具體分類及在626項變更中的占比如下：
細(xì)胞變更、工藝變更、DS與DP生產(chǎn)場地變更：每類占比約20%。
制劑配方變更、制劑濃度變更、產(chǎn)品包裝形式變更：每類占比約10%。
劑型變更：占比約5%。
變更時機分布
626項生產(chǎn)變更分散在三個臨床開發(fā)階段，各階段占比為：
關(guān)鍵研究啟動前（關(guān)鍵研究前階段）：占比67%。
關(guān)鍵研究進行中（關(guān)鍵研究中階段）：占比8%。
關(guān)鍵研究完成后（關(guān)鍵研究后階段）：占比25%。
不同開發(fā)階段的變更類型分布特點
對比7類變更在三個開發(fā)階段的分布，發(fā)現(xiàn)以下6項核心結(jié)論：
關(guān)鍵研究前與關(guān)鍵研究中階段，工藝變更、場地變更、細(xì)胞變更為最頻繁的三類變更，各階段合計占比分別約為60%和80%。
關(guān)鍵研究后階段，包裝形式變更與工藝變更、場地變更共同成為最頻繁的三類變更，三者合計占比75%。包裝形式變更在關(guān)鍵研究后階段（18%）的發(fā)生頻率，高于前兩個階段（均為6%-7%）。細(xì)胞相關(guān)變更在關(guān)鍵研究后階段（10%）的發(fā)生頻率，低于前兩個階段（均為20%）。
制劑配方變更與制劑濃度變更在關(guān)鍵研究前階段（各13%-14%）的發(fā)生頻率，高于關(guān)鍵研究中與關(guān)鍵研究后階段（均為6%-7%）。
劑型變更在三個階段均為發(fā)生頻率最低的變更類型。
具體變更情況如下圖所示。
支持生產(chǎn)變更的可比性數(shù)據(jù)與方法
本次調(diào)查圍繞生產(chǎn)變更后產(chǎn)品的可比性評估，明確了核心數(shù)據(jù)類型與對應(yīng)的可比性方法，并結(jié)合變更時機分析了方法的應(yīng)用規(guī)律，具體內(nèi)容如下：
可比性評估的核心數(shù)據(jù)類型
調(diào)查發(fā)現(xiàn)，支持變更后產(chǎn)品的可比性評估方案包含4類關(guān)鍵數(shù)據(jù)，各類數(shù)據(jù)的定義與范圍如下：
分析可比性數(shù)據(jù)：涵蓋各類理化性質(zhì)測試與功能性測試所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，是可比性評估的基礎(chǔ)組成部分。
臨床PK可比性數(shù)據(jù)：來自對比變更前與變更后產(chǎn)品PK數(shù)據(jù)的研究，部分研究為滿足統(tǒng)計評估需求，會采用傳統(tǒng)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)進行前瞻性設(shè)計。
其他臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)：包括評估變更后產(chǎn)品PK、PD、免疫原性、療效及安全性的研究數(shù)據(jù)；部分研究雖納入變更前產(chǎn)品，但并非以PK可比性評估為設(shè)計目標(biāo)。
動物數(shù)據(jù)：來源于對比變更前與變更后產(chǎn)品的體內(nèi)動物研究。需注意的是，僅1份生物制品許可申請（BLA）中僅包含動物數(shù)據(jù)，未涉及臨床數(shù)據(jù)。動物數(shù)據(jù)使用頻率較低，在支持變更后產(chǎn)品獲批方面很少發(fā)揮關(guān)鍵作用。
4類數(shù)據(jù)類型如下表所示：
支持變更后產(chǎn)品的可比性方法分類
基于可比性評估中納入的臨床數(shù)據(jù)類型，將支持變更后產(chǎn)品的可比性方法劃分為4類，具體定義如下：
方法1：無臨床數(shù)據(jù)，僅依賴分析可比性數(shù)據(jù)。
方法2：包含臨床數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)來源于對比變更前與變更后產(chǎn)品的PK可比性研究。
方法3：包含臨床數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)來源于變更后產(chǎn)品的其他臨床經(jīng)驗。
方法4：包含臨床數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)為方法2與方法3的組合（即同時納入PK可比性研究數(shù)據(jù)與其他臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)）。
不同變更時機下的可比性方法應(yīng)用分析
下表總結(jié)了按變更時機（關(guān)鍵研究前階段、關(guān)鍵研究中階段、關(guān)鍵研究后階段）劃分的可比性方法應(yīng)用情況，下圖則按變更類型，將數(shù)據(jù)分為兩組（組1：關(guān)鍵研究前+關(guān)鍵研究中階段；組2：關(guān)鍵研究后階段）進行可視化呈現(xiàn)。
整體規(guī)律與分階段細(xì)節(jié)如下：
（一）整體應(yīng)用規(guī)律
方法1主要用于支持工藝變更、場地變更與細(xì)胞相關(guān)變更。
方法2在所有變更類型中的使用率最低。
方法3是最常用的方法，支持了70%的所有變更。
方法4在所有變更類型中的使用率均高于方法2。
（二）分階段應(yīng)用細(xì)節(jié)
關(guān)鍵研究前與關(guān)鍵研究中階段的變更
此階段出現(xiàn)的變更，主要采用方法3，即變更后的產(chǎn)品相關(guān)臨床研究（如上表所示）。換句話說，大多數(shù)變更（469項中的399項，占比85%）采用方法3，即依賴變更后產(chǎn)品的其他臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。
剩余15%的變更采用方法2或方法4，這兩類方法均包含臨床PK可比性數(shù)據(jù)。
這里給出的數(shù)據(jù)就很明顯了，變更要趁早，最好不要等到關(guān)鍵臨床研究都做完了再行變更。
關(guān)鍵研究后階段的變更
此階段變更的支持涵蓋全部4類可比性方法，具體應(yīng)用比例如下：
32%的變更依賴方法1（僅分析可比性數(shù)據(jù)）；
69%的變更依賴包含臨床數(shù)據(jù)的方法，其中方法2占11%、方法3占24%、方法4占32%。
方法1支持的變更類型分布：50項采用方法1的關(guān)鍵研究后變更中，以工藝變更與場地變更為主（各類約20項），其次為細(xì)胞變更、制劑配方變更、制劑（DP）濃度變更與產(chǎn)品包裝形式變更。
含臨床PK可比性數(shù)據(jù)的方法（方法2+方法4）支持的變更類型比例：不同變更類型中，此類方法的應(yīng)用比例差異顯著，具體為：
劑型變更：2/2，占比100%；
產(chǎn)品包裝形式變更：24/29，占比83%；
制劑配方變更：9/11，占比82%；
制劑（DP）濃度變更：8/11，占比73%；
工藝變更：12/43，占比28%；
細(xì)胞變更：4/15，占比27%；
場地變更：11/46，占比24%。
三種特定變更類型的可比性
細(xì)胞相關(guān)變更
細(xì)胞相關(guān)變更共109例，分為三個子類，其可比性方法選擇與變更階段強相關(guān)。
新宿主細(xì)胞類型變更（8例）：僅發(fā)生在關(guān)鍵試驗前階段，如從SP2/0或雜交瘤細(xì)胞變更為CHO細(xì)胞。
新主細(xì)胞庫（MCB）變更（25例）：88%（22例）發(fā)生在關(guān)鍵試驗前及試驗期間，關(guān)鍵試驗后極少出現(xiàn)。
新工作細(xì)胞庫（WCB）變更（76例）：是最頻繁的細(xì)胞相關(guān)變更，各階段均有發(fā)生。
可比性方法選擇
新宿主細(xì)胞類型變更：8例均采用變更后產(chǎn)品開展后續(xù)臨床試驗，其中3例遵循方法3，5例結(jié)合臨床PK可比性及其他臨床經(jīng)驗（方法4）。
新MCB變更：所有階段的變更均需臨床數(shù)據(jù)支持，采用方法3或4。
新WCB變更：關(guān)鍵試驗后變更（12例）方法多樣，7例僅用分析可比性數(shù)據(jù)（方法1），5例用臨床數(shù)據(jù)（1例方法2、3例方法3、1例方法4）；其中3例無其他并發(fā)變更的變更均采用方法1，其余9例因存在并發(fā)變更，方法選擇受到影響。
核心趨勢總結(jié)
86%（101例中的86例）的細(xì)胞相關(guān)變更發(fā)生在關(guān)鍵試驗前階段。
新宿主細(xì)胞類型變更數(shù)量最少且僅在關(guān)鍵試驗前發(fā)生，但采用PK可比性研究支持的比例最高。
新MCB變更關(guān)鍵試驗后極少發(fā)生，且始終需臨床數(shù)據(jù)支持。
新WCB變更頻繁，部分僅需分析可比性數(shù)據(jù)支持，當(dāng)存在其他生產(chǎn)并發(fā)變更時，多會評估PK可比性。
細(xì)胞株變更涉及的可比性研究如下圖所示。
制劑形式變更
調(diào)研中涉及的制劑形式主要為瓶裝、預(yù)充式注射器（PFS）和自動注射器（AI），其中瓶裝含凍干粉末或液體劑型，PFS和AI僅含液體劑型。
54例制劑形式變更中，50%（25例）發(fā)生在關(guān)鍵試驗后，其中約75%（25例中的18例）是從PFS變更為AI。
可比性方法選擇
除1例從瓶裝變更為PFS的變更采用方法1外，所有制劑形式變更均需臨床數(shù)據(jù)支持（方法2、3或4）。
關(guān)鍵試驗后從PFS變更為AI的所有案例，均通過臨床PK可比性研究支持（方法2或4）；關(guān)鍵試驗前該類變更（7例）中，6例采用臨床PK可比性研究，僅1例（MAb-t）采用方法3。
當(dāng)容器與劑型同時變更（如從瓶裝凍干粉末變更為PFS液體）時，無論變更階段，均需臨床數(shù)據(jù)支持；14例該類變更中，6例用方法3，8例用含臨床PK可比性研究的方法4。
額外注意點：關(guān)鍵試驗后制劑形式變更采用方法4時，除PK可比性外，還需評估變更后產(chǎn)品的安全性特征。
其他常見多類型并發(fā)變更
重點分析了三種常見的多類型并發(fā)變更場景，其可比性方法選擇受變更組合、規(guī)模及階段影響。
制劑（DP）濃度與制劑配方并發(fā)變更
關(guān)鍵試驗后共8個產(chǎn)品發(fā)生該類變更，6例采用含臨床PK可比性數(shù)據(jù)的方法（方法2或4），2例靜脈注射（IV）產(chǎn)品分別采用方法3（MAb-6）和方法1（MAb-7）。
關(guān)鍵試驗后僅1個單克隆抗體（MAb-5）和1個Fc融合蛋白（Fc-fusion-1）發(fā)生劑型變更，均通過方法4銜接。
如下表所示。
工藝與生產(chǎn)場地并發(fā)變更
各階段均有大量工藝變更與場地變更并發(fā)（關(guān)鍵試驗前74%、試驗期間53%、試驗后86%，如下表），兩者可比性方法分布模式相似。
關(guān)鍵試驗后約50%的工藝或場地變更僅用分析可比性數(shù)據(jù)支持（方法1），31%采用方法3，26%采用含PK對比數(shù)據(jù)的方法（方法2和4合計）。
需PK數(shù)據(jù)支持的工藝變更案例包括培養(yǎng)基變更、工藝放大相關(guān)變更、純化步驟變更等，且多伴隨細(xì)胞庫、DS生產(chǎn)場地、DP濃度、配方或新注射裝置等并發(fā)變更。
細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模與其他工藝并發(fā)變更
關(guān)鍵試驗后共18例細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模變更（0.83倍至125倍，中位數(shù)5.5倍），且均伴隨其他工藝變更。
規(guī)模擴大≥5倍的變更（10例）中，7例需臨床數(shù)據(jù)支持（3例方法3、4例方法4）；規(guī)模擴大<5倍的變更（8例）中，6例采用方法1。
因18例變更均存在多類型并發(fā)變更，無法將可比性方法選擇單純歸因于生產(chǎn)規(guī)模變更。
下表展示了關(guān)鍵試驗后變更的示例，紅色為工藝規(guī)模放大倍數(shù)超過5倍的例子。很明顯，可比性方法與發(fā)酵工藝放大的規(guī)模相關(guān)。
討論
一、可比性評估的四種核心方法
研究依據(jù)可比性方案中納入的臨床數(shù)據(jù)類型，將評估方法分為四類，具體如下：
方法1：僅通過分析對比確認(rèn)產(chǎn)品可比性，不納入任何臨床數(shù)據(jù)。
方法2：當(dāng)分析研究無法完全確定產(chǎn)品可比性時，引入對比性臨床PK數(shù)據(jù)，評估相對生物利用度。
方法3：在分析對比基礎(chǔ)上，結(jié)合額外臨床經(jīng)驗（如變更前后產(chǎn)品對比研究、變更后產(chǎn)品單獨研究），進一步明確變更后產(chǎn)品在療效、安全性（含免疫原性）等臨床性能方面的表現(xiàn)。
方法4：可比性方案同時納入對比性臨床PK數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品的其他臨床經(jīng)驗。
此外，研究指出非臨床體內(nèi)研究在可比性評估中作用有限，但部分情況下非臨床PK研究仍會與臨床研究一同提交，以支持生產(chǎn)變更。例如，某補充生物制品BLA中，動物研究的PK和藥效學(xué)可比性數(shù)據(jù)，成為支持藥物DP濃度、配方及灌裝地點同步變更的主要體內(nèi)數(shù)據(jù)，原因是在健康受試者中開展臨床PK可比性研究存在安全與倫理顧慮。
二、生產(chǎn)變更的時間節(jié)點對評估方法的影響
將生產(chǎn)變更時間分為關(guān)鍵研究前、關(guān)鍵研究期間、關(guān)鍵研究后三類，不同節(jié)點的變更對應(yīng)不同評估邏輯與方法選擇：
關(guān)鍵研究前變更：變更后產(chǎn)品會在關(guān)鍵研究中接受安全性與療效評估，以支持獲批，因此邏輯上選擇方法3進行可比性評估。此類變更占比最高，達(dá)67%。
關(guān)鍵研究期間變更：在調(diào)研中占比極低（不足8%），其對產(chǎn)品臨床性能的影響難以解讀，不符合EMA指南要求，屬于不推薦的變更節(jié)點。
關(guān)鍵研究后變更：占比25%，評估方法選擇與變更風(fēng)險相關(guān)：1）31%的變更僅通過分析數(shù)據(jù)支持（方法1），此類變更被認(rèn)為對臨床性能影響風(fēng)險低，典型案例包括DP組裝地點變更、WCB變更及微小配方變更；2）69%的變更需結(jié)合臨床數(shù)據(jù)（方法2、3、4），常見變更類型包括MCB變更、劑型變更、給藥裝置變更（主要為預(yù)充式注射器PFS改為自動注射器AI）及大規(guī)模工藝放大，部分變更可能同步發(fā)生。
三、不同類型生產(chǎn)變更的特點及評估策略
（一）細(xì)胞相關(guān)變更
細(xì)胞相關(guān)變更的風(fēng)險等級與評估方法高度關(guān)聯(lián)，具體如下：
宿主細(xì)胞類型變更：被公認(rèn)為高風(fēng)險變更，調(diào)研中無此類變更發(fā)生在關(guān)鍵研究后。不同宿主細(xì)胞表達(dá)的糖基化酶和轉(zhuǎn)運體不同，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化模式、PK、療效及免疫原性改變。調(diào)研中4例變更為關(guān)鍵研究前從鼠源細(xì)胞系（如NS0、Sp2/0）轉(zhuǎn)為CHO細(xì)胞，目的是避免鼠源細(xì)胞產(chǎn)生的α-半乳糖（α-Gal，強免疫原性聚糖）引發(fā)過敏反應(yīng)。此類高風(fēng)險變更需通過方法3或4評估，且日本監(jiān)管機構(gòu)要求獲批后宿主細(xì)胞類型變更需按新上市許可申請?zhí)峤弧?/span>
MCB變更：即使源自同一宿主細(xì)胞類型，仍被WHO和EMA歸為重大變更，因可能導(dǎo)致產(chǎn)品異質(zhì)性變化，進而影響CQAs，如聚集體/溶解度、電荷變異體，甚至引發(fā)臨床PK差異（如聚集體增加會降低皮下吸收、影響生物功能、增加免疫原性；等電點pI變化會影響皮下給藥單克隆抗體的吸收與分布）。調(diào)研中MCB變更多源自同一克隆，需通過方法3或4評估。
WCB變更：FDA和WHO將同一MCB衍生的新WCB歸為微小變更，F(xiàn)DA指南允許符合可比性方案的新WCB通過BLA年度報告提交，無需額外審批。調(diào)研中僅5/76的WCB變更需結(jié)合臨床PK研究支持，遠(yuǎn)低于宿主細(xì)胞類型變更（5/8）和MCB變更（5/25），且評估方法選擇需結(jié)合同步發(fā)生的其他變更綜合判斷。
（二）生產(chǎn)地點與工藝變更
變更特點：生產(chǎn)地點（活性物質(zhì)生產(chǎn)）新增或替換是常見重大變更（EMA定義）；工藝變更中，影響CQAs的類型（如生物來源原材料、生產(chǎn)規(guī)模、細(xì)胞培養(yǎng)條件、純化工藝、病毒安全檢測與去除/滅活步驟、新雜質(zhì)產(chǎn)生等）也屬于重大變更。兩類變更在調(diào)研中發(fā)生頻率最高，分別占626項總變更的134項和146項。
評估策略：關(guān)鍵研究前或期間的地點與工藝變更均需通過臨床研究評估；關(guān)鍵研究后變更中，半數(shù)需結(jié)合臨床數(shù)據(jù)。其中，關(guān)鍵研究后大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)工藝放大，或同步伴隨細(xì)胞、地點、濃度、配方、給藥裝置變更時，更常通過方法2或4評估。
特殊案例：1例Fc融合蛋白關(guān)鍵研究后工藝放大15倍，僅通過方法1（分析對比）評估。因分析研究顯示唾液酸化水平差異微小，且體外結(jié)構(gòu)功能研究證實唾液酸酶去除唾液酸不影響藥效，故無需臨床數(shù)據(jù)支持。
（三）DP濃度與配方同步變更
變更特點：兩類變更均被EMA歸為影響CQAs的重大變更，且常同步發(fā)生。配方優(yōu)化是開發(fā)關(guān)鍵步驟，常用緩沖劑包括磷酸鈉、組氨酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、琥珀酸鹽、L-精氨酸等；部分緩沖劑（如檸檬酸鹽）可能引發(fā)皮下注射疼痛，需通過調(diào)整配方濃度或更換輔料解決（如阿達(dá)木單抗去除檸檬酸鹽，改用甘露醇、聚山梨酯80與水的簡化配方）。
評估策略：皮下給藥產(chǎn)品為提高患者依從性與舒適度，需減少注射體積，這會導(dǎo)致配方濃度升高，而高濃度易引發(fā)蛋白質(zhì)聚集，增加免疫原性風(fēng)險，因此濃度升高常伴隨配方優(yōu)化（如選擇合適輔料、穩(wěn)定劑、滲透壓）。調(diào)研中所有關(guān)鍵研究后皮下給藥產(chǎn)品的濃度與配方同步變更，均需通過PK相似性研究評估；阿達(dá)木單抗等案例還通過方法4（結(jié)合PK可比性研究與療效、安全性臨床經(jīng)驗）支持變更。
輔料與劑型關(guān)聯(lián)影響：表面活性劑（如聚山梨酯20/80、泊洛沙姆188）可穩(wěn)定配方中單抗、防止聚集，但輔料更換可能影響蛋白質(zhì)相互作用及給藥效率（如PFS與AI的硅涂層脫落、滑動力變化），此類變更需通過PK相似性研究驗證；劑型變更（如凍干制劑改液體制劑）常伴隨配方調(diào)整（凍干制劑需添加甘露醇、蔗糖、海藻糖等保護劑），調(diào)研中2例關(guān)鍵研究后劑型變更均通過方法4評估。
（四）給藥裝置（劑型）變更
變更影響因素：裝置參數(shù)可能影響產(chǎn)品PK、安全性與療效。例如，自動注射器（AI）最大注射深度增加，可能降低PK可比性研究中生物等效性（BE）達(dá)標(biāo)概率；注射針長度（≥8mm）會提高四肢肌肉注射參數(shù)（vs.4-5mm針頭），而注射部位皮膚厚度（2-3mm）在不同人群中差異小。目前裝置參數(shù)（如注射深度、部位）對蛋白質(zhì)藥物吸收、PK、療效、安全性的影響機制仍需進一步研究，且具有產(chǎn)品特異性。
評估策略：調(diào)研中除1例外，所有裝置變更均需結(jié)合臨床PK可比性研究（方法2）或其他臨床證據(jù)（方法3、4）評估：
關(guān)鍵研究前或期間變更常通過方法3評估，即變更后裝置（如PFS）的臨床經(jīng)驗直接支持獲批。
關(guān)鍵研究后從瓶裝改為PFS的變更中，2/6無需臨床PK研究，因兩者均通過手動注射器給藥，方式相似；若同步伴隨劑型變更（如瓶裝凍干制劑改PFS液體制劑），則100%需通過方法4評估，50%關(guān)鍵研究前/期間變更需通過方法4評估。
關(guān)鍵研究后從PFS改為AI的19例變更，均需通過臨床PK可比性研究評估，因兩者給藥方式差異大（如注射角度90°vs.45°、注射速度彈簧控制vs.手動控制、皮膚穿透深度不同）。
典型案例：1例單克隆抗體的PFS與AI PK對比研究未達(dá)BE標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)通過修改AI彈簧設(shè)計，在第二次臨床PK研究中實現(xiàn)BE，體現(xiàn)了PK可比性研究在解決裝置組合產(chǎn)品臨床性能不確定性中的作用。此外，支持生物制劑-裝置組合產(chǎn)品商業(yè)化，除裝置間可比性評估外，還需提交人因驗證數(shù)據(jù)、局部不良事件數(shù)據(jù)、裝置設(shè)計驗證與確認(rèn)數(shù)據(jù)等。
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