[摘要] 本文旨在介紹生物制品再注冊申報審評過程中,藥學審評依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)和政策對申報資料的內(nèi)容和技術要求,主要包括 5 年間生產(chǎn)、銷售及檢驗合格情況;過往注冊批件或注冊批準通知書中遺留藥學問題;生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等變更情況;已批準說時書和標簽實樣等信息。 結(jié)合過往審評情況及申報資料存在的問題,對申報資料內(nèi)容和技術方面的要求進行說時和介紹。
藥品再注冊(re-registration ofdrugs)是指藥品批準證明文件有效期滿后,申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或進口該藥品的注冊申請[1]。生物制品再注冊是確保藥品上市后保持并監(jiān)測其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要手段。自2002年12月1日起實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》(局令第35號)首次明確提出藥品再注冊的概念,標志著我國藥品再注冊政策法規(guī)的起步。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第27號)的明確規(guī)定:藥品注冊證書有效期為5年,藥品注冊證書有效期內(nèi)上市許可持有人(marketing authorization holder,MAH)應當持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,并在有效期屆滿前6個月申請藥品再注冊。境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申請由MAH向其所在地省/自治區(qū)/直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出,境外生產(chǎn)藥品再注冊申請由MAH向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”)提出[2]。本文所指再注冊為符合《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第27號)要求的再注冊申報申請。
由于藥品再注冊申請受理后,省/自治區(qū)/直轄市藥品監(jiān)督管理部門或者藥審中心對MAH開展藥品上市后評價和不良反應情況監(jiān)測,按照藥品批準證明文件和藥品監(jiān)督管理部門要求開展相關工作情況以及藥品批準證明文件載明信息變化情況等審查。藥品再注冊是對藥品生產(chǎn)企業(yè)上市品種近5年來的質(zhì)量情況、安全性和有效性的綜合評價,是藥品全生命周期管理的重要組成部分,而不是簡單的藥品注冊資料重復提交。自再注冊實施以來,省級藥品監(jiān)管部門對各自區(qū)域的藥品再注冊都曾提出一系列可行性、規(guī)范性要求,但隨著國家政策和法規(guī)更新、藥品技術要求或《中華人民共和國藥典》標準提高,在目前的藥品再注冊申報中仍存在某些重要問題。本文結(jié)合我國現(xiàn)行相關法規(guī)和技術指導原則,僅代表當前的技術發(fā)展要求和審評考慮,梳理在生物制品再注冊審評過程中藥學審評考慮的要點,分析審評過程中的常見申報問題,并提出改進建議。
1 不同國家再注冊法規(guī)及要求
審評進行再注冊審查時,主要依據(jù)有《中華人民共和國藥品管理法》(2019年12月1日起施行)、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》(2024年12月6日第三次修訂)、《藥品注冊管理辦法》(2020年7月1日起施行)、《中華人民共和國藥典》2025年版、藥審中心發(fā)布的相關指導原則以及ICH相關指南。此外,國家藥品監(jiān)督管理局于2024年10月發(fā)布了《國家藥監(jiān)局發(fā)布境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報程序和申報資料要求的通告》(2024年第38號)[3],為配合2020年起實施的《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第27號),藥審中心起草了關于發(fā)布《境外生產(chǎn)藥品再注冊申報程序、申報資料要求和形式審查內(nèi)容》的通告(2020年第26號)[4]。申請人可結(jié)合上述法規(guī)和相關文件要求,完成申報資料撰寫。但是,目前我國暫無針對生物制品再注冊相關指導原則的出臺。
1.2 歐盟對藥品再注冊相關要求
歐洲EMA負責歐盟的藥品監(jiān)管工作,歐盟委員會2004/726/EC號法規(guī)規(guī)定:“藥品的上市許可有效期為5年,上市許可在其屆滿前至少9個月,由MAH申請續(xù)期。為保持上市許可有效,MAH在5年后進行更新,且基于對產(chǎn)品風險獲益比的重新評估。若獲續(xù)期,授權(quán)有效期為無限期;若因臨床患者不足,將繼續(xù)對品種批準期限進行5年續(xù)期。如果MAH不提交續(xù)期申請,則上市許可將被終止”[5]。可見,歐盟藥品監(jiān)管政策與我國再注冊制度略有不同。
1.3 美國對藥品再注冊相關要求
美國FDA尚未對藥品再注冊提出明確要求,與我國藥品再注冊相似的工作要求主要包括藥品不良反應監(jiān)測和報告、上市后繼續(xù)開展的研究及年度報告制度。其中,上市后研究主要包括特殊通道審批藥品、兒童用藥、新批準的處方新藥及新生物制品的風險評價。此外,美國聯(lián)邦法規(guī)要求MAH需要每年提交該企業(yè)當年的藥品上市后年度報告[6]。
1.4 日本對藥品再注冊相關要求
日本厚生勞動省(MinistryofHealth,Labourand Welfare,MHLW)及日本藥品和醫(yī)療器械綜合管理局(Pharmaceuticals and MedicalDevicesAgency,PMDA)承擔本國藥品的監(jiān)管工作,MHLW對藥品監(jiān)管有最終審批決定權(quán)。日本在藥品上市后的監(jiān)管主要包括上市后監(jiān)測系統(tǒng)和上市后藥物預警系統(tǒng)。其中上市后監(jiān)測系統(tǒng)包括再審查、再評價及藥品不良反應和感染報告制度[7],類似我國的藥品再注冊制度。日本開展再審查工作的主體是MAH,再審查計劃方案須在上市前提交并通過MHLW和PMDA審核,在藥品上市后實施,主要包括藥品使用情況、藥品上市后早期監(jiān)測(earlypost-marketingphasevigilance,EPPV)、藥品上市后臨床試驗、藥品不良反應及感染類疾病收集和報告、藥品安全性定期報告、風險管理計劃(risk management plan,RMP)。再評價制度相當于我國開展的生物等效性評價制度,我國目前主要在化學藥品仿制藥中開展。
2.1 證明性文件
審評關注的證明性文件主要包括自批準上市或上次再注冊以來的藥學變更情況證明。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于發(fā)布境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報程序和申報資料要求的通告》(2024年第38號)中對證明性文件要求進行簡化,不再要求申請人提供藥品批準證明文件,審評可通過網(wǎng)絡和內(nèi)部核查核驗系統(tǒng),全面了解該品種在再注冊期間的變更申報審批和備案情況。此外,還需要提供有效期內(nèi)的藥品生產(chǎn)許可證且包含申報品種,申報品種相關信息須與注冊批準文件內(nèi)容完全一致;若有不一致,申請人應提前與藥品相關管理部門溝通。主要存在的問題為:對該部分內(nèi)容,尤其是同一品種有多個規(guī)格情況的申報信息混亂,無法完整梳理出品種完整的申報鏈條。
盡管相關通告中已經(jīng)對證明性文件進行了簡化,建議在注冊申報資料撰寫時,以列表的形式按照變更或備案的批準時間順序展示在該注冊周期內(nèi)的變更申報、備案情況，主要梳理內(nèi)容包括歷次變更受理號、批準內(nèi)容及批件遺留藥學問題、批準件號/批準通知書編號、批準日期等信息,避免變更事項遺漏。
2.2 5年間藥品生產(chǎn)、銷售、抽檢情況
總結(jié)藥品在本再注冊周期內(nèi)藥品生產(chǎn)(進口)、上市銷售批次、數(shù)量(支或瓶)及被抽樣批次檢驗(通關批次檢驗或批簽發(fā)檢驗)的情況。建議列表明確5年間本品生產(chǎn)/進口、銷售和檢驗是否合格等信息。如有多個規(guī)格,建議按照不同規(guī)格分別列明。對于檢驗不合格的樣品批次,應對原因分析、風險評估及采取的處置措施等情況進行說明。主要存在的問題為:對該部分申報資料內(nèi)容提供情況各式各樣、參差不齊,未了解對該部分申報資料需要的目的。
該部分申報內(nèi)容中,監(jiān)管機構(gòu)可以通過申請人提供的實際生產(chǎn)/進口批次、數(shù)量信息,了解該品種生產(chǎn)情況及國內(nèi)使用情況(包括不同規(guī)格);通過被抽檢、通關檢驗、批簽發(fā)檢驗情況,了解該品種實際生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制情況。對于監(jiān)管周期性,了解品種生產(chǎn)、質(zhì)量控制情況具有重要的參考價值。對于多年未生產(chǎn)或未進口的品種或規(guī)格,建議在申報資料中說明理由。
2.3 批準證明文件中要求繼續(xù)完成的遺留藥學問題
該項內(nèi)容主要為藥品再上市或過往補充申請批準時,審評機構(gòu)要求申請人繼續(xù)關注并開展相關研究。主要存在的問題為:再注冊申報時未完成藥品批準證明文件中載明的需要補充完成的后續(xù)研究內(nèi)容[8]或未明確批件遺留藥學問題完成情況。建議申請人根據(jù)研究情況、風險以及批件要求,采用再注冊時提供批件遺留問題回復或在再注冊前通過補充申請的方式提供資料。對于再注冊前尚未完成的批件遺留問題,需要在再注冊資料中說明合理的理由,否則將不予再注冊。
2.4 生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準情況
需要在申報資料中明確現(xiàn)在執(zhí)行的生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等信息,凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準與上次注冊內(nèi)容相比有改變的,應當指出具體改變內(nèi)容,并提供批準證明文件[3]。主要存在的問題為:僅提供正在執(zhí)行的生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等信息,未明確對已批準內(nèi)容是否有變更。需要明確相較已批準內(nèi)容的變更情況,包括變更申報、備案或年報等信息,變更申報建議提供受理號、備案號等信息。
3 藥品再注冊制度存在的問題和挑戰(zhàn)
3.1 暫無可依據(jù)的指導原則統(tǒng)一指導再注冊申報和審評
由于國產(chǎn)品種再注冊在省級監(jiān)管部門完成,且各監(jiān)管部門根據(jù)自身情況分別制定了各自的再注冊申報相關要求,但在審查審評時由于缺乏統(tǒng)一的指導原則或明確具體要求,導致審評審查人員的要求在不同省局或不同品種中差異較大。進口藥品再注冊主要在藥審中心審查審評,申請人對進口藥品再注冊申報資料要求、理解各有不同,導致部分申報資料無法一次通過的情況時有發(fā)生,甚至耽誤進口藥品正常進口工作的開展。建議制定統(tǒng)一的指導申請人和審評人員進行再注冊申報和審評的指導原則。
3.2 長期未生產(chǎn)規(guī)格或品種
對于長期未生產(chǎn)規(guī)格或品種,沒有足夠的質(zhì)量評價和臨床不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù),尤其是生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準無法溯源的品種,由于無法比較關鍵生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準變更的問題,導致再注冊審評審查依據(jù)不足[4,8]。因此,建議再注冊前與藥品監(jiān)管部門進行充分溝通。
3.3 已通過備案或年報申報事項
建議在再注冊申報時明確備案、年報變更信息,分析說明其不同風險等級的依據(jù)[9],必要時提供相應申報資料;同時,建議申請人科學、合理、客觀評估變更風險,尤其關注多個微小或中等變更疊加導致的變更風險升級。
4 小結(jié)
由于我國國情和產(chǎn)業(yè)發(fā)展與發(fā)達國家相比存在一定差異,導致我國的藥品再注冊制度與其他國家略有不同。藥品再注冊是藥品全生命周期管理中的重要組成部分,是監(jiān)管部門了解藥品上市后生產(chǎn)、使用、安全性、有效性、質(zhì)量可控性等關鍵信息的重要途徑。對藥品再注冊申報情況了解不足的申請人,可通過與省級藥品監(jiān)管部門或藥審中心的“溝通交流會議”及“一般性技術問題咨詢”等途徑解決藥品再注冊申報中的疑惑。同時,建議出臺相關指導原則,指導申報和審評工作的規(guī)范化開展,共同推進上市后藥品的持續(xù)有效監(jiān)管。
參考文獻
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