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這個(gè)問(wèn)題的產(chǎn)生來(lái)自于前幾天的內(nèi)部討論，當(dāng)然這里的藥包材主要是指內(nèi)包材。文章的主要觀點(diǎn)也是那次討論結(jié)果的體現(xiàn)。舉個(gè)具體例子，“西林瓶有效期到2028年12月，藥品有效期到2029年5月，這樣行嗎？”

一位業(yè)內(nèi)人士曾提到，“某企業(yè)FDA檢查時(shí)，被問(wèn)過(guò)同樣的問(wèn)題！后來(lái)，F(xiàn)DA檢查員的討論回復(fù)是，對(duì)于使用無(wú)菌包材的，產(chǎn)品有效期需要考慮包材有效期，對(duì)于非無(wú)菌包材的，企業(yè)自己基于風(fēng)險(xiǎn)決定。”僅供大家參考。

一、法規(guī)傾向

藥包材有效期的管理在法規(guī)中并未被一刀切式地明確規(guī)定，這恰恰是行業(yè)內(nèi)長(zhǎng)期存在討論的原因。但這并不意味著企業(yè)可以對(duì)此問(wèn)題掉以輕心。

《中國(guó)藥典》9621指導(dǎo)原則明確指出：“應(yīng)確保從藥包材生產(chǎn)日期到藥品有效期內(nèi)，藥包材的性能保持穩(wěn)定，貯存條件不會(huì)對(duì)藥包材的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。”雖非強(qiáng)制性條款，卻清晰地表達(dá)了監(jiān)管的科學(xué)立場(chǎng)：藥包材應(yīng)在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)保持性能穩(wěn)定。

從監(jiān)管邏輯看，這一傾向性要求基于一個(gè)基本認(rèn)知：藥品與其直接接觸的包裝是一個(gè)不可分割的整體。包裝不僅是容器，更是藥品質(zhì)量的一部分。

監(jiān)管部門(mén)也有過(guò)討論，形成共識(shí)，但沒(méi)有發(fā)布書(shū)面共識(shí)。藥品注冊(cè)申報(bào)資料中要求提供藥包材的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，實(shí)質(zhì)上是默示要求包材有效期必須覆蓋藥品有效期，或至少通過(guò)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證明這種覆蓋的合理性。

二、現(xiàn)實(shí)困境

實(shí)際操作中，要求內(nèi)包材有效期完全覆蓋藥品有效期，面臨諸多現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。內(nèi)包材通常由多個(gè)部件組成，每個(gè)部件都有獨(dú)立的生產(chǎn)日期和有效期。

注射劑涉及西林瓶、膠塞、鋁蓋；口服固體制劑涉及藥瓶、瓶蓋、墊片、干燥劑；外用制劑涉及軟管、蓋子等。這些部件的有效期往往難以統(tǒng)一協(xié)調(diào)。

生產(chǎn)計(jì)劃安排因此變得異常復(fù)雜。企業(yè)需要精準(zhǔn)計(jì)算每個(gè)部件的庫(kù)存時(shí)間、生產(chǎn)周期和藥品有效期，任何環(huán)節(jié)的延誤都可能導(dǎo)致包材過(guò)期。

更高的成本是企業(yè)必須直面的問(wèn)題。為確保覆蓋藥品有效期，企業(yè)可能需要更頻繁地采購(gòu)小批量包材，增加供應(yīng)鏈管理成本；或要求供應(yīng)商延長(zhǎng)有效期，這往往伴隨著價(jià)格上漲。

目前行業(yè)中，大多數(shù)企業(yè)的通行做法是確保在包材有效期前投入使用，而非必須確保其覆蓋藥品的整個(gè)有效期。這種做法雖普遍，卻蘊(yùn)含著潛在風(fēng)險(xiǎn)。

三、責(zé)任歸屬

監(jiān)管部門(mén)了解行業(yè)的現(xiàn)實(shí)困境，沒(méi)有對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行“一刀切”式的硬性規(guī)定。但這絕不意味著企業(yè)可以規(guī)避責(zé)任，反而更加強(qiáng)調(diào)了企業(yè)的主體責(zé)任。

藥品上市許可持有人制度下，企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人。一旦因包材問(wèn)題導(dǎo)致藥品質(zhì)量事故，企業(yè)將承擔(dān)全部法律責(zé)任，面臨產(chǎn)品召回、行政處罰乃至刑事責(zé)任。

設(shè)想一個(gè)場(chǎng)景：生物制品注射液因膠塞老化，導(dǎo)致有效成分吸附或異物析出，引發(fā)嚴(yán)重藥害事件。這種情況下，企業(yè)將面臨毀滅性打擊—聲譽(yù)受損、市場(chǎng)流失、法律訴訟接踵而至。

“法規(guī)沒(méi)有明確要求，不等于沒(méi)有要求。”這句行業(yè)內(nèi)的警示語(yǔ)提醒每個(gè)從業(yè)者，質(zhì)量管理不能僅停留在符合明文規(guī)定的層面，而應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)做出合理決策。

四、驗(yàn)證難題

驗(yàn)證是解決這一問(wèn)題的科學(xué)路徑，但實(shí)踐中卻很少有企業(yè)這么做。理想驗(yàn)證方案很簡(jiǎn)單：使用近效期的內(nèi)包裝生產(chǎn)藥品，然后進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。

實(shí)際操作卻困難重重。工藝驗(yàn)證批通常不會(huì)使用近效期包材，企業(yè)擔(dān)心包材性能變化可能影響驗(yàn)證結(jié)果，導(dǎo)致整個(gè)驗(yàn)證失敗。

產(chǎn)品獲批上市后，絕大多數(shù)企業(yè)也不愿進(jìn)行此類驗(yàn)證。需要進(jìn)行3批商業(yè)批生產(chǎn)，這些產(chǎn)品能否上市銷售成為兩難選擇。

不放行意味著數(shù)百萬(wàn)元的直接損失；放行則意味著將驗(yàn)證批作為商品銷售，承擔(dān)未知風(fēng)險(xiǎn)。這種成本與風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡使得許多企業(yè)望而卻步。

少數(shù)進(jìn)行此類研究的企業(yè)也面臨數(shù)據(jù)解釋的挑戰(zhàn)：如何區(qū)分是藥品本身的穩(wěn)定性問(wèn)題，還是包材老化導(dǎo)致的問(wèn)題？這種歸因困難使得研究?jī)r(jià)值打折扣。

五、分級(jí)建議

面對(duì)這一行業(yè)共性問(wèn)題，建議企業(yè)依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別采取差異化策略，平衡科學(xué)要求與實(shí)操可行性。

對(duì)于生物制品、無(wú)菌制劑等高危產(chǎn)品，建議盡可能保證內(nèi)包材有效期覆蓋藥品有效期。若無(wú)法實(shí)現(xiàn)，則必須開(kāi)展相關(guān)驗(yàn)證研究。對(duì)于無(wú)法開(kāi)展全面驗(yàn)證的情況，可考慮使用小批量產(chǎn)品進(jìn)行包材相容性研究，評(píng)估包材成分遷移、有效成分吸附和密封性變化等關(guān)鍵指標(biāo)。

對(duì)于口服液、滴眼劑等其他液體制劑，應(yīng)進(jìn)行深入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。至少應(yīng)向包材供應(yīng)商了解有效期制定依據(jù)，評(píng)估超期使用的成分遷移、有效成分吸附和密封性變化等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于固體制劑，整體風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，可重點(diǎn)關(guān)注密封性和包材物理完整性。即便如此，企業(yè)也需建立相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制措施。

無(wú)論采取何種策略，建立科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件至關(guān)重要。這些文件不僅是內(nèi)部質(zhì)量決策的依據(jù)，也是應(yīng)對(duì)監(jiān)管檢查的重要資料。

綜上，最經(jīng)濟(jì)的選擇往往隱藏著最高昂的潛在成本。負(fù)責(zé)任的優(yōu)秀企業(yè)應(yīng)該考慮“包材有效期必須覆蓋藥品有效期”，盡管這會(huì)增加一些成本。但這些成本相比較銷售費(fèi)用，真的是不值一提。

監(jiān)管要求是螺旋上升的。也許未來(lái)某天，當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將這一要求明確寫(xiě)入法規(guī)條文時(shí)，那些早已建立完善包材管理體系的企業(yè)，將從容面對(duì)變化，而臨時(shí)應(yīng)對(duì)者則可能陷入被動(dòng)。