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摘要

目的：系統(tǒng)剖析半固體仿制藥注冊申報中藥學研究的共性缺陷，為提升申報質量與推動產業(yè)高質量發(fā)展提供參考和借鑒。

方法：整合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）等監(jiān)管機構缺陷文件，國內審評案例及技術指南，從處方設計、生產工藝、質量控制、穩(wěn)定性四大維度，開展深度分析。

結果：半固體仿制藥申報各模塊常見問題呈系統(tǒng)性分布：處方設計方面，原料藥（API）關鍵性質（溶解度/晶型/粒度）評估不足，Q1/Q2一致性論證薄弱，高分子輔料結構表征不充分；工藝控制方面，關鍵工藝參數（CPP）識別不全，中間產品研究缺失，工藝放大缺乏橋接研究；質量研究方面，有關物質方法缺陷，流變學/體外釋放（IVRT）/體外透皮（IVPT）等研究不完整；穩(wěn)定性方面，考察項目不全面，擬定有效期依據欠缺。

結論：缺陷根源在于質量源于設計（QbD）理念執(zhí)行不足。需結合QbD，加強處方工藝設計及開發(fā)，構建系統(tǒng)化質控策略，以加快審評審批進程并驅動產業(yè)升級。

 

關鍵詞

半固體制劑；仿制藥注冊；藥學研究缺陷；質量源于設計；關鍵質量屬性；流變學；體外透皮試驗

 

半固體制劑（例如軟膏、乳膏和凝膠等）多呈現(xiàn)為熱力學亞穩(wěn)態(tài)多相體系，典型代表包括水包油（Oil in Water，O/W）型乳膏、油包水（Water in Oil，W/O）型乳膏、混懸型軟膏及水凝膠等。相較于固體制劑與注射劑，此類制劑的處方組成、生產工藝和質量控制三者間的相互依存關系更為緊密，對其處方設計與生產工藝的協(xié)同控制提出了更高要求。本文結合國內外監(jiān)管指南與審評實踐，聚焦半固體仿制藥研發(fā)中藥學研究的共性缺陷問題，旨在為相關仿制藥的研發(fā)工作提供實踐參考。

 

1國際監(jiān)管機構藥學缺陷分析

1.1 美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布的缺陷分析

FDA關于簡化新藥申請，仿制藥申報（Abbreviated New Drug Application，ANDA）拒收的缺陷涵蓋藥學、非臨床、臨床等多個專業(yè)，本文聚焦藥學研究相關缺陷。

1.1.1 原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient，API）常見缺陷

FDA所列缺陷為ANDA申報的通用缺陷以及反復發(fā)生的常見缺陷，未提及具體劑型，部分缺陷需結合劑型特性深化研究。FDA發(fā)布的API常見缺陷見表1。

1.1.2 制劑常見缺陷

FDA發(fā)布的制劑常見缺陷見表2。

1.2 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發(fā)布的缺陷分析

歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare，EDQM）自2011年開始多次公布歐洲藥典適用性證書（Certificate1.2歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發(fā)布的缺陷分析歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare，EDQM）自2011年開始多次公布歐洲藥典適用性證書（Certificate of Suitability to the European Pharmaceopoeia，CEP）申報資料“十大共性缺陷”，涉及內容見表3。雖然EMA未發(fā)布ANDA相關的缺陷文件，但其原料藥通用要求同樣適用于半固體制劑中的原料藥。

1.3 半固體制劑的特異性缺陷

1.3.1 處方組成缺陷

（1）非腸道制劑：除部分輔料（例如防腐劑、緩沖劑、抗氧劑）外，通常Q1/Q2需要與參比制劑（Reference Listed Drug，RLD）保持一致，同時研究者/申報單位應該鑒別和表征這些差異，并提交資料證明這些差異不會影響藥品的安全性和有效性。如果某個輔料Q2與RLD相同（RLD用量的95%~105%），但用量超出了FDA的非活性成分數據庫（Inactive Ingredient Database，IID）相應給藥途徑允許的最大限度，也會導致FDA拒收該ANDA申請。

（2）眼用制劑：Q1/Q2必須等同，若有差異需提供體內BE證據。

（3）耳用制劑：允許Q1存在差異，但需證明差異不影響藥品的安全性及有效性。

1.3.2 穩(wěn)定性研究缺陷

（1）包裝系統(tǒng)朝向：應涵蓋最差情形和非最差情形下的穩(wěn)定性。

（2）試驗失敗處理：問答文件中，明確以下情形。

含中間條件數據的情形：若加速試驗中任一批次出現(xiàn)失敗，研究者/申報單位須提交完整的加速試驗數據（含6個月節(jié)點），重新進行該規(guī)格3批中間條件穩(wěn)定性試驗數據，并涵蓋最差條件及正常朝向數據。

未考察朝向及不要求最差條件朝向的情形：若加速試驗顯示一個或多個批次的任一考察項目出現(xiàn)顯著變化或失敗，需提交3批次的全部中間條件穩(wěn)定性數據。

1.3.3 工藝驗證缺陷

黏度控制失效：FDA對Glenmark Pharmaceuticals Limited發(fā)出的警告信中提及，該企業(yè)未能充分驗證某凝膠的生產工藝，工藝驗證缺少對批內及批間變異性的評估。首次工藝性能確認（Process Performance Qualification，PPQ），僅基于3個驗證批灌裝點收集的隨機樣品檢測黏度，此研究未評估批內變異性，且在報告中未予說明，黏度取樣計劃缺少統(tǒng)計置信度，無法證明工藝性能。二次PPQ時，僅使用1個批次確認關鍵輔料對黏度的影響，無法評估批間變異性，故不能確保工藝持續(xù)生產出符合質量要求的產品。該企業(yè)曾在2020—2021年間因黏度超限累計拒收5批產品。

處方濃度超標：2024年FDA警告信披露，部分產品被標記為含有利多卡因等成分，其濃度超出局部鎮(zhèn)痛類非處方藥（Over-the-Counter，OTC）專論M017：外用鎮(zhèn)痛非處方藥專論（Monograph M017：External Analgesic Drug Products for Over-the-Counter Human Use）的規(guī)定范圍（0.5%~4%）。

 

2國內半固體仿制藥藥學缺陷分析

本文結合國內半固體制劑申報情況，匯總了常見問題，以下缺陷并非同時存在。

2.1 處方研究缺陷

研究者可以通過檢索國內外藥監(jiān)機構官方網站、原研公布的說明書及專利文獻等資料，獲知原研的處方組成、生產工藝等信息，幫助提升研發(fā)效率，縮短研發(fā)周期。

2.1.1 API關鍵性質研究不足

對于混懸型的半固體制劑，API在分散體系中處于非完全溶解狀態(tài)，其溶解度、晶型、粒度分布等會顯著影響制劑的含量均勻性、流變學、體外釋放試驗（in vitro Release Testing，IVRT）及體外透皮試驗（in vitro Permeation Testing，IVPT，如適用）。申報資料常見的缺陷主要集中于，對可能影響制劑CQA的API關鍵性質缺乏充分的評估和研究。

溶解度影響：在半固體制劑的多相體系中，API的溶解度顯著影響其分布狀態(tài)與制劑性能。API通常溶解于其中一相，但亦可因不完全溶解而以固體顆粒形式分散于單相或兩相中，形成更為復雜的分散體系。此類劑型的物理特性取決于多種因素，包括分散相粒徑、各相之間的界面張力、各相之間的API分配系數，以及制劑的流變學性質。上述因素共同決定了藥物的釋放性能，以及其他CQA（例如黏度等）。

晶型影響：API不同晶型因其內部分子排列或構象差異，常表現(xiàn)出不同的表觀溶解度與溶解速率，這種理化性質的差異可直接影響半固體制劑的IVRT及IVPT。

粒度影響：對于含有未溶解API顆粒的半固體制劑（例如混懸型乳膏或凝膠），API的粒度分布是影響其物理穩(wěn)定性的關鍵參數。粒度差異可導致顆粒沉降速率的變化，加之不同相之間的密度差異，易引發(fā)顆?；蚓奂w的分離（例如分層或結塊），進而影響制劑的含量均勻性并顯著改變其體外釋放速率。

2.1.2 Q1/Q2一致性論證不足

通常情況下，仿制藥與RLD的Q1/Q2應基本一致（即在RLD用量范圍的95%~105%）。對于國內外存在個藥指南的仿制藥，參照相關指南要求開發(fā)研究。申報資料常見的缺陷主要是對Q1/Q2一致性的論證不夠充分。具體表現(xiàn)為：

（1）論證淺表化。未深入論證與RLD的Q1/Q2一致，僅簡單羅列輔料種類和用量，缺乏深入的對比分析，尤其忽略功能性輔料（例如乳化劑、促滲劑）的差異影響。

（2）物質基礎一致性證據不足。某些輔料（例如聚山梨酯20）即使化學名稱、分子式相同，也可能因亞型差異（聚山梨酯20存在約700種亞型，親脂性范圍廣）而具有不同的功能特性，例如增溶/乳化效果。對于此類輔料，僅提供基本化學信息不足以保證物質基礎的一致性，除基本的結構表征方法外，還需結合其他高級譜學及聯(lián)用分析方法[例如超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜（UHPLC-Q-TOF-MS）]等表征其與RLD所用輔料的物質基礎一致性。

（3）功能一致性驗證缺失。物質基礎一致性僅是基礎，必須通過功能性對比研究[例如流變學、IVRT、IVPT（如適用）]來證明仿制藥輔料與RLD輔料在制劑中發(fā)揮等效的功效。例如，促滲劑的差異可能顯著影響API的滲透性和生物利用度，需進行充分研究以排除其對產品性能的不利影響。

（4）高分子輔料表征不充分。高分子材料（例如凝膠中的骨架材料）通常由單體聚合而成，其關鍵特性（機械強度、可加工性、結晶度等）受單體種類、比例、聚合度、分子量分布及交聯(lián)方式等復雜因素影響。常見問題包括僅進行基礎結構確證（核磁、質譜等）和常規(guī)質控，缺乏結合多種表征技術（光譜、色譜、激光衍射、顯微技術等）對聚合物序列分布和微觀結構進行深入研究；未在質量標準中建立反映其功能的關鍵指標（例如黏度、溶脹特性等），無法充分證明其與RLD輔料的Q1/Q2一致性。

2.1.3 處方篩選依據不足

處方開發(fā)應系統(tǒng)研究關鍵處方變量對制劑CQA的影響，為處方合理性提供科學依據。常見問題包括：

（1）關鍵變量研究缺失。未能詳細考察關鍵處方因素（例如乳化劑種類/用量、油相/水相比例）對CQA[例如黏度、粒徑分布、流變特性、IVRT、IVPT（如適用）]的影響。已有研究明確顯示輔料型號和濃度直接影響制劑的結構，例如棕櫚酸十六烷基酯可降低體系的黏度，不同濃度的辛基十二烷醇會顯著改變乳膏的微觀結構。

（2）輔料來源/批次變異性研究不足。未充分評估不同供應商、不同型號、不同批次輔料對制劑性能的影響。研究表明，即使是同一名稱的輔料，例如聚桂醇400，又名聚多卡醇，其關鍵組成（例如月桂醇-環(huán)氧乙烷比例）因供應商不同而存在顯著的差異。流變學性質對輔料變異性高度敏感，例如凡士林的不同型號甚至同型號不同批次間存在顯著的流變差異，其適用性不能簡單推定。申報資料常缺乏對此類輔料變異性的充分篩選和評估數據。

（3）API特性考量不充分。處方設計未能緊密結合API的固有特性（例如溶解性、晶型、穩(wěn)定性等），主要表現(xiàn)為：

針對性設計缺失：未根據API特性進行針對性的處方設計，例如未考慮API溶解度對輔料選擇的影響，或晶型穩(wěn)定性對工藝條件的限制。

原輔料相容性研究不深入：未能開展詳細的原輔料相容性研究，以充分評估API與輔料間潛在的物理化學相互作用及其對產品穩(wěn)定性或質量屬性的影響。

處方與工藝脫節(jié)：處方組成（例如乳化劑類型）直接影響后續(xù)生產工藝參數（例如均質工藝強度）的設計和可行性。然而，在處方開發(fā)階段，工藝可行性的同步考量常被忽視。

2.2 生產工藝缺陷

半固體制劑根據其給藥方式及給藥途徑，可分為無菌與非無菌制劑，無菌仿制藥需同時滿足無菌制劑的生產及質量控制要求，本文所述缺陷不做具體分類。

2.2.1 關鍵工藝參數識別與研究不足

申報資料常見缺陷為未系統(tǒng)識別與研究關鍵工藝參數（Critical Process Parameter，CPP）對CQA[例如流變學、粒徑分布、IVRT、IVPT（如適用）等]的影響。相關CPP包括但不限于：API預處理工藝（例如微粉化）、物料加入順序/方式、分散手段與溶解溫度、工藝溫度、剪切速度與混合時間、均質條件（壓力/次數/時間/速度）、冷卻速率等。均質參數直接影響液滴粒徑分布，進而影響藥物釋放；冷卻速率則影響半固體基質交聯(lián)結構（例如凝膠彈性）、調控黏度及藥物滯留性。

同時，需要特別關注關鍵工藝控制點：（1）從單相體系向兩相或多相體系的轉變；（2）API加入的工序。此后的工藝變更（尤其是旨在減小粒徑/液滴的分散工藝）對成品特性至關重要。

此外，包裝前的老化工藝需要在工藝驗證中重點說明。

2.2.2 工藝時限與中間產品研究不充分

半固體制劑的生產常因條件限制存在不連續(xù)生產情況。常見問題包括無菌制劑中常見工藝時限及中間產品擬定依據不足，未結合實際工藝充分驗證；未研究生產中斷期間中間產品的存放條件/時限；中間產品取樣位置/取樣量依據不足；中間產品考察項目不全，僅關注性狀、有關物質、含量，忽略黏度、相分離等CQA；考察批次/批量缺乏代表性，例如僅考察小試批次，無法充分反映商業(yè)化生產規(guī)模產品的特性。

2.2.3 工藝放大與橋接研究缺失

常見問題包括實驗室小試處方/工藝直接用于商業(yè)化生產；驗證批工藝/批量與關鍵臨床試驗批不同，缺乏橋接研究證明變更后工藝的穩(wěn)健性、重現(xiàn)性及產品的質量一致性。應當通過橋接研究證明工藝參數（例如均質時間、溫度）放大過程中的重現(xiàn)性，并通過CQA一致性證明產品質量無顯著差異。

2.3 質量標準缺陷

藥品質量標準是保障藥品安全有效、質量可控的核心技術規(guī)范，貫穿研發(fā)至使用的全生命周期。質量標準控制應全面，并根據給藥途徑/方式設定特定項目。主要缺陷集中于控制項目不全面、限度依據不足及方法驗證不充分。以下將從有關物質等易出現(xiàn)問題的項目逐一展開討論。

2.3.1 有關物質

研究者/申報單位應結合國內外藥典收載情況、原研文獻及專利、強制降解試驗以及穩(wěn)定性結果等重點對制劑的降解雜質進行研究。常見缺陷包括：

（1）方法套用未驗證：直接套用藥典方法，未開展適用性研究。

（2）定量方法不當：采用主成分自身對照法定量，未驗證校正因子，或校正因子超出適用范圍，未開發(fā)其他適用方法（例如外標法）。

（3）方法驗證不全：此類問題較為多見，例如專屬性、線性和范圍、未知單雜（可采用主成分稀釋至相應的限度濃度）的驗證缺失等。

（4）雜質限度依據不足：未知單雜超出國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）中Q3B：新藥制劑中的雜質（Q3B：Impurities in New DrugProducts）鑒定限范圍，或已知雜質超過ICH Q3B規(guī)定的質控限，未提供充足依據（如毒理學數據）。

2.3.2 液滴粒徑

混懸態(tài)API的粒徑及分布可能顯著影響藥物的溶解度和釋放速率。例如乳膏劑未進行液滴粒徑分布研究，包括液滴的破裂聚合、液滴數量、液滴面積、粒徑大小及空間分布等；或簡單規(guī)定不超限度的液滴個數，未采用統(tǒng)計分析，例如D10、D50、D90（Diameter at 10%、50%、90% Cumulative Volume）表征分布。此外，可采用群體生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）評估粒徑分布。

2.3.3 晶型

API晶型影響溶解速度，對制劑的制備、釋藥和穩(wěn)定性均有顯著的影響。常見問題包括未比較仿制藥與參比制劑的晶型，錯誤假設API為溶解態(tài)或無多晶型。需注意“API無多晶型”不等同于“多晶型物不存在”。

2.3.4 流變學特性及黏度

流變學是評估藥物釋放與皮膚滲透的關鍵參數，調控微觀結構并影響生物藥劑學行為（例如藥物的釋放速率和程度）。常見問題包括：

（1）參數研究不全面：未考察流變學的關鍵指標例如線性黏彈性響應、觸變性、屈服應力、蠕變試驗、損耗因子tanδ。

（2）研究不完整：未充分考察不同剪切速率（低、中、高）下的流動曲線，或數據點不足，未達平臺區(qū)。

（3）缺乏一致性評價標準：未提供仿制藥與參比制劑流變學一致性的統(tǒng)計學依據。

黏度作為核心流變指標，對溫度敏感。常見問題包括僅研究不列入標準；列入標準但未規(guī)定特定轉速/剪切速率下的范圍、測試溫度、轉子型號等；未提供限度制定依據或結果判定依據。

2.3.5 IVRT及IVPT

IVRT是半固體制劑理化性質（溶解度、粒徑、流變性等）的綜合體現(xiàn)，處方或熱力學特性的重要變更應表現(xiàn)出藥物釋放的差異。IVPT研究具有高度區(qū)分力，能靈敏地檢測不同制劑在皮膚滲透速率和程度上的顯著差異。常見問題包括：

（1）方法驗證不足。區(qū)分力不夠，未充分篩選方法，未考察關鍵輔料用量（例如乳化劑）或工藝參數（例如均質工藝）變化的影響。靈敏度不足，方法無法區(qū)分不同規(guī)格樣品的釋放速率。線性不符合規(guī)定，釋放曲線線性相關性不符合要求。驗證不全面，未充分驗證方法本身（例如設備、接收介質、取樣時間、線性/范圍、回收率、耐用性等）。未提供皮膚的制備細節(jié)（例如厚度、表皮分離等），試驗后未驗證皮膚屏障完整性等。

（2）方法與限度不匹配。所用方法與限度交叉使用，例如IVPT采用FDA方法但套用EMA限度（或反之）。

2.3.6 質量對比研究

常見問題包括只提供與關鍵臨床試驗批（如適用）參比制劑的質量對比，參比制劑考察批次不足；或雖提供多批次對比，但遺漏部分CQA。例如某軟膏質量對比研究部分，未考察晶型、粒度及分布、基質pH、流變特性/黏度、比重等CQA，無法全面評價仿制藥與參比制劑的質量一致性。

2.4 穩(wěn)定性研究缺陷

（1）方案設計不當。穩(wěn)定性研究中缺失關鍵項目，例如pH、晶型、黏度、流變學、水分、抗氧劑、粒徑或液滴分布、IVRT、IVPT（如適用）和微生物限度等。忽視物理穩(wěn)定性項目，未重點考察和評估可能出現(xiàn)的物理不穩(wěn)定性指標，例如析晶、相分離、破乳、變色等?？疾鞎r間點缺失，例如缺少加速3個月的數據。特殊試驗缺失，對溫度敏感的制劑，未開展低溫和凍融試驗。

（2）考察條件與實際貯藏條件不匹配。例如，長期試驗采用25℃考察，貯藏條件定為室溫。

（3）有效期擬定依據不充分。例如，僅依據18個月穩(wěn)定性試驗數據擬定36個月有效期，缺乏充足的支持性資料。

2.5 其他問題

（1）規(guī)格與包裝規(guī)格混淆。同一濃度不同裝量的半固體制劑（例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑），按包裝規(guī)格進行申報（1個受理號下含多個規(guī)格）。根據國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Adiministration，NMPA）藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）最新發(fā)布的《化學藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南》、《化學藥品說明書及標簽藥學相關信息撰寫指導原則（試行）》以及“共性問題”專欄，半固體制劑規(guī)格應體現(xiàn)裝量或體積，因此不同裝量應按不同規(guī)格申報。

（2）直接接觸藥品的包裝材料選擇依據不足。例如參比制劑內包裝為鋁管，自制制劑內包裝采用聚丙烯軟管，導致仿制藥穩(wěn)定性明顯差于參比制劑。所選包裝對藥品保護性、功能性低于參比制劑。

 

3結語

本文系統(tǒng)梳理了國內半固體仿制藥注冊申報過程中的常見藥學問題，并結合實例進行分析。鑒于當前國內外公開披露的半固體制劑仿制藥注冊缺陷及共性問題的信息有限，本文的探討主要基于作者在實踐中的觀察與思考，旨在提供一個特定視角，研究者/申報單位應深入研讀法規(guī)指南，系統(tǒng)學習并有效應用國內外相關法規(guī)及技術指導原則；貫徹“質量源于設計”（Quality by Design，QbD）理念，深刻理解QbD精髓，在研發(fā)全過程進行科學設計與風險控制；舉一反三，避免出現(xiàn)本文所述及同類問題。

研究者/申報單位應注重研究并提升注冊申報資料的質量，此舉不僅是加速審評審批的關鍵，更是推動我國仿制藥產業(yè)向高質量發(fā)展邁進的關鍵環(huán)節(jié)，具有重要的實踐意義與深遠的政策價值。