提取物和浸出物（Extractables and Leachables，簡稱E&;L）相容性研究是確保藥品包裝材料、設(shè)備與藥品制劑在儲存和使用過程中不發(fā)生有害相互作用的重要工作。美國FDA高度重視E&L評估，在藥品上市申請審查中頻繁提出關(guān)于E&L研究的補(bǔ)充信息請求（發(fā)補(bǔ)意見）。為了幫助企業(yè)更好地理解和應(yīng)對這些常見問題，本文梳理了FDA對E&L研究的主要發(fā)補(bǔ)意見類型，并逐一解讀其含義和應(yīng)對建議。
首先，我們可以通過以下圖表直觀地了解E&L研究的基本流程和FDA關(guān)注的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
常見發(fā)補(bǔ)意見分類與示例
FDA在審評過程中針對E&L研究的發(fā)補(bǔ)意見主要集中在研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行、數(shù)據(jù)解釋與合理性、法規(guī)合規(guī)性等幾個(gè)方面。下圖展示了這些主要的發(fā)補(bǔ)意見分類及其包含的具體內(nèi)容。
下面將分別介紹各類常見問題，并通過實(shí)例進(jìn)行解讀。
1. 研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行方面的不足
此類問題主要涉及E&L研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行和覆蓋范圍上的缺陷。FDA要求研究設(shè)計(jì)全面、合理，涵蓋所有關(guān)鍵材料和條件，以確保評估的完整性。以下是常見的設(shè)計(jì)執(zhí)行類不足：
關(guān)鍵研究缺失或不足： 研究方案遺漏了重要的測試或分析。例如，許多補(bǔ)充申請缺乏對主要包裝系統(tǒng)浸出物的充分研究。FDA期望E&L研究應(yīng)詳細(xì)分析包裝材料中的雜質(zhì)、添加劑和降解產(chǎn)物，評估其對藥品的潛在影響。如果提交資料中未包含這些研究，F(xiàn)DA可能要求補(bǔ)充完整的包裝相容性數(shù)據(jù)。
溶劑選擇不當(dāng)： 提取物研究中使用的溶劑范圍有限，未能充分模擬實(shí)際情況。FDA強(qiáng)調(diào)應(yīng)采用不同極性的多種溶劑進(jìn)行嚴(yán)格的提取物研究，以識別廣泛的潛在遷移物。如果溶劑選擇不全面，可能導(dǎo)致某些可提取物未被檢測到，從而遺漏風(fēng)險(xiǎn)。因此，企業(yè)需要確保在提取物研究中使用足以溶解各種極性成分的溶劑體系。
遺漏關(guān)鍵部件評估： 研究未包括所有與藥品直接接觸的關(guān)鍵部件。例如，制造過程中使用的材料（如硅膠管、管道等）未進(jìn)行E&L評估。這些組件可能在灌裝過程中引入雜質(zhì)，影響藥品質(zhì)量。又如，某些特殊組件（如包裝上的淋膜、標(biāo)簽黏合劑等）未被納入相容性評估。FDA指出，必須全面覆蓋所有與藥品接觸的材料，包括制造設(shè)備和包裝附件，否則可能存在未被發(fā)現(xiàn)的安全隱患。
缺乏驗(yàn)證的分析方法： 研究中使用的分析方法未經(jīng)過充分驗(yàn)證。例如，方法的檢出限和定量限未滿足要求，導(dǎo)致某些低水平的浸出物未被檢測到。又如，方法的特異性不足，無法區(qū)分背景干擾與真正的浸出物。FDA可能要求企業(yè)提供方法驗(yàn)證報(bào)告，證明分析方法的可靠性，確保所有可能的浸出物都能被準(zhǔn)確檢測和定量。
研究條件不充分： 實(shí)驗(yàn)條件設(shè)置不全面，未能覆蓋最壞情況或關(guān)鍵場景。例如，溫度和時(shí)間設(shè)置不夠極端，不足以揭示長期儲存或使用過程中的遷移風(fēng)險(xiǎn)。再如，未考慮藥品在不同使用條件下的情況（如輸液過程中的熱暴露或長時(shí)間接觸）。FDA期望E&L研究應(yīng)模擬最嚴(yán)格的儲存和使用條件，包括加速老化條件，以確保藥品在整個(gè)生命周期內(nèi)的安全性。因此，企業(yè)應(yīng)確保研究設(shè)計(jì)覆蓋溫度、時(shí)間、劑型等關(guān)鍵參數(shù)的最壞情況，并在必要時(shí)進(jìn)行額外的加速穩(wěn)定性研究。
示例解讀： 某仿制藥申請（ANDA）在提交資料中未提供任何關(guān)于玻璃容器和橡膠塞浸出物的研究數(shù)據(jù)。FDA據(jù)此提出發(fā)補(bǔ)，要求申請人補(bǔ)充完整的E&L研究，包括在模擬藥品配方的條件下評估容器和密封件釋放的物質(zhì)。申請人隨后補(bǔ)充了相關(guān)研究，結(jié)果顯示浸出物水平符合安全閾值。該案例說明，研究設(shè)計(jì)的完整性對獲得FDA認(rèn)可至關(guān)重要。
2. 數(shù)據(jù)解釋與合理性方面的不足
此類問題涉及對E&L研究數(shù)據(jù)的分析、解釋和支持理由的不足。FDA要求申請人在研究報(bào)告中清晰地闡述數(shù)據(jù)含義，并提供科學(xué)依據(jù)證明其安全性。以下是常見的數(shù)據(jù)解釋類不足：
缺乏提取物與浸出物的關(guān)聯(lián)分析： 研究中提取出的化合物未與實(shí)際產(chǎn)品中的浸出物建立關(guān)聯(lián)。FDA希望看到提取物分析結(jié)果與浸出物測試結(jié)果之間的比較，以了解長期儲存過程中哪些可提取物會真正遷移到藥品中。如果缺少這種相關(guān)性分析，F(xiàn)DA可能質(zhì)疑研究對產(chǎn)品安全評估的價(jià)值。企業(yè)應(yīng)在提交資料中說明提取物與浸出物的對應(yīng)關(guān)系，例如列出哪些提取出的化合物在成品中被檢測到，哪些未被檢測到及其原因。
未提供浸出物隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)： 沒有展示浸出物在貨架期內(nèi)隨時(shí)間的變化趨勢。FDA期望看到在加速和長期穩(wěn)定性條件下，浸出物濃度是否隨時(shí)間增加或保持穩(wěn)定。如果缺少這些趨勢數(shù)據(jù)，監(jiān)管方無法評估浸出物的長期累積風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)應(yīng)在穩(wěn)定性研究中監(jiān)測浸出物的含量變化，并在提交資料中提供圖表或表格說明其隨時(shí)間的變化情況，以證明浸出物在有效期內(nèi)不會顯著增加。
未提供參考對照數(shù)據(jù)： 缺乏與對照樣品或參比制劑（RLD）的比較數(shù)據(jù)。例如，在穩(wěn)定性研究中未設(shè)置未包裝的空白對照，導(dǎo)致無法區(qū)分藥品本身的雜質(zhì)與包裝浸出物。又如，未將新申請產(chǎn)品的浸出物譜與原研產(chǎn)品進(jìn)行比較，從而無法證明差異在可接受范圍內(nèi)。FDA可能要求企業(yè)補(bǔ)充對照樣品數(shù)據(jù)，以確認(rèn)浸出物確實(shí)來自包裝系統(tǒng)而非藥品自身。如果發(fā)現(xiàn)浸出物水平與原研產(chǎn)品不一致，需要進(jìn)一步解釋其合理性。
數(shù)據(jù)合理性缺乏充分論證： 對檢測結(jié)果的安全性解釋不充分，未提供足夠的科學(xué)依據(jù)。例如，某浸出物的含量雖然低于安全閾值，但未說明其毒性風(fēng)險(xiǎn)極低或有其他措施控制其進(jìn)一步降低。FDA可能要求企業(yè)提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)或其他支持，證明即使浸出物水平未超過閾值，其對患者的風(fēng)險(xiǎn)也是可接受的。企業(yè)應(yīng)在提交資料中對每項(xiàng)浸出物的安全評估進(jìn)行詳細(xì)說明，包括毒性閾值、每日攝入量、安全系數(shù)等，確保監(jiān)管方能夠理解數(shù)據(jù)的合理性。
示例解讀： 某生物制品申請?jiān)趯徳u中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)提交資料中沒有將提取物分析與浸出物結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)，也沒有提供浸出物隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)。FDA據(jù)此要求申請人補(bǔ)充分析，將提取出的化合物與成品中的浸出物對應(yīng)起來，并提供貨架期內(nèi)浸出物濃度的變化趨勢。申請人補(bǔ)充分析后發(fā)現(xiàn)，一些在提取中檢出的化合物并未在成品中出現(xiàn)，原因是配方中的某些成分與其發(fā)生了反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)雖然是預(yù)期之外的，但申請人及時(shí)在回復(fù)中解釋了原因，并指出這些化合物由于反應(yīng)而無法遷移到成品中，因此對安全無影響。FDA接受了申請人的解釋，并認(rèn)可了其關(guān)聯(lián)分析和趨勢數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，認(rèn)為研究設(shè)計(jì)得到了完善。
3. 法規(guī)合規(guī)性方面的不足
此類問題涉及E&L研究是否符合FDA的法規(guī)要求和指導(dǎo)原則。FDA依據(jù)聯(lián)邦法規(guī)和指南來評估E&L研究的完整性和合規(guī)性，若發(fā)現(xiàn)不符合之處將要求補(bǔ)充信息。以下是常見的法規(guī)合規(guī)類不足：
未遵守USP或ICH指南： 研究未遵循美國藥典（USP）或國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）關(guān)于E&L評估的推薦方法。例如，F(xiàn)DA在2021年Generic Drugs Forum會議上指出，E&L研究應(yīng)遵循USP <1663>和<1664>的推薦。如果企業(yè)未按照這些指南進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)報(bào)告，F(xiàn)DA可能要求調(diào)整研究以符合指南要求。此外，ICH正在制定新的Q3E指南以統(tǒng)一E&L評估標(biāo)準(zhǔn)。在該指南發(fā)布后，F(xiàn)DA可能會將其納入審評標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注最新法規(guī)動(dòng)態(tài)，確保研究符合當(dāng)前適用的指南。
缺少必要的毒理學(xué)評估： 未對超過安全閾值的浸出物進(jìn)行充分的毒理學(xué)評估。FDA要求對所有超過安全閾值的浸出物進(jìn)行毒性風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定其對患者的可接受性。如果提交資料中缺少對某高濃度浸出物的毒理學(xué)分析（如未能提供其NOAEL或安全暴露水平），F(xiàn)DA可能要求補(bǔ)充。例如，某浸出物的每日攝入量超過了ICH M7對潛在遺傳毒性雜質(zhì)的關(guān)注閾值，而企業(yè)未進(jìn)行遺傳毒性研究或控制策略，F(xiàn)DA會認(rèn)為這是嚴(yán)重的合規(guī)不足。企業(yè)應(yīng)確保對所有關(guān)鍵浸出物進(jìn)行毒理學(xué)評估，并在需要時(shí)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)資料，以證明其安全性。
缺少材料來源和變更控制信息： 未提供包裝材料供應(yīng)商的相關(guān)信息或變更控制計(jì)劃。FDA要求在申請中提供包裝材料的化學(xué)組成、制造工藝以及供應(yīng)商的DMF信息，以便監(jiān)管方審核。如果缺少這些信息，F(xiàn)DA可能要求補(bǔ)充供應(yīng)商的DMF引用或材料規(guī)格說明。此外，對于包裝材料的變更，企業(yè)應(yīng)按照21 CFR 314.70等法規(guī)要求及時(shí)通知FDA并提供變更后的E&;L研究數(shù)據(jù)。如果企業(yè)未在申請中包含變更控制計(jì)劃或相關(guān)變更資料，F(xiàn)DA可能質(zhì)疑其合規(guī)性。企業(yè)應(yīng)在申報(bào)資料中附上包裝材料的DMF引用、材料規(guī)格和變更控制策略，以滿足法規(guī)要求。
未滿足CGMP和QbD原則： 研究設(shè)計(jì)或數(shù)據(jù)管理不符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）原則。例如，未建立包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收方法，或未對分析數(shù)據(jù)進(jìn)行完整的記錄和偏差處理。又如，未將E&L評估納入藥品開發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程，缺乏對風(fēng)險(xiǎn)的識別和控制措施。FDA可能要求企業(yè)完善質(zhì)量體系，確保E&L研究過程符合CGMP要求，所有數(shù)據(jù)和決策都有充分依據(jù)。企業(yè)應(yīng)在申報(bào)資料中體現(xiàn)對包裝材料質(zhì)量的控制措施（如定期檢驗(yàn)、變更控制）以及對風(fēng)險(xiǎn)的評估結(jié)果，以證明研究的合規(guī)性和質(zhì)量可控性。
示例解讀： 某新藥申請?jiān)趯徳u中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)申請人未提供橡膠塞材料的DMF引用和化學(xué)成分信息，也未說明材料是否經(jīng)過適當(dāng)?shù)臏缇幚?。FDA據(jù)此要求申請人補(bǔ)充這些信息，并提交橡膠塞材料的DMF文件或詳細(xì)說明。申請人隨后提供了材料供應(yīng)商的DMF編號和材料規(guī)格，表明該橡膠塞材料已通過FDA認(rèn)可的生物相容性測試。FDA認(rèn)可了申請人的補(bǔ)充信息，認(rèn)為其材料來源和處理符合法規(guī)要求。這一案例說明，在E&L研究中提供完整的材料信息和變更控制計(jì)劃是合規(guī)的重要方面。
結(jié)語
美國FDA對提取物和浸出物相容性研究的審查要求日益嚴(yán)格，企業(yè)在新藥或仿制藥注冊申請中必須充分重視E&L評估的完整性和科學(xué)性。常見的發(fā)補(bǔ)意見涵蓋研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)解釋和法規(guī)合規(guī)等多個(gè)方面。通過提前規(guī)劃和執(zhí)行完善的E&L研究，并在申報(bào)資料中清晰展示研究結(jié)果及其合理性，企業(yè)可以有效減少FDA提出補(bǔ)充信息的風(fēng)險(xiǎn)。
面對FDA的發(fā)補(bǔ)意見，企業(yè)應(yīng)保持積極溝通，按照FDA的要求及時(shí)補(bǔ)充必要的數(shù)據(jù)和說明。例如，在設(shè)計(jì)階段就與FDA進(jìn)行預(yù)溝通，尋求其對E&L研究方案的指導(dǎo)，有助于確保研究符合監(jiān)管期望。在收到FDA意見后，企業(yè)應(yīng)組織專業(yè)團(tuán)隊(duì)深入分析問題，制定詳細(xì)的回復(fù)方案，包括補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)補(bǔ)充和理由闡述等。
最后，隨著ICH Q3E等新指南的發(fā)布，F(xiàn)DA對E&;L評估的標(biāo)準(zhǔn)將更加統(tǒng)一和明確。企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注法規(guī)更新，持續(xù)優(yōu)化E&L研究方法和數(shù)據(jù)管理，以確保產(chǎn)品在整個(gè)生命周期內(nèi)的安全性和合規(guī)性。通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腅&L研究和充分的資料準(zhǔn)備，企業(yè)能夠提高FDA審評的通過率，加速產(chǎn)品上市進(jìn)程，同時(shí)保護(hù)患者免受包裝材料潛在風(fēng)險(xiǎn)的影響。
參考資料
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[4]Q3E Guideline for Extractables and Leachables | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3e-guideline-extractables-and-leachables
[5]Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=138466
[6]Strengthening Extractable & Leachable Study Submissions: … https://www.scirp.org/pdf/ajac20241512_32202357.pdf
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[8]FDA對ANDA申報(bào)中E/L研究數(shù)據(jù)有什么要求？ - 知乎 https://zhuanlan.zhihu.com/p/693736312
[9]Q3E Guideline for Extractables and Leachables | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3e-guideline-extractables-and-leachables
[10]Challenges (single use) - CASSS https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/extractables-and-leachables---new-ich-q3e-guidance-common-practices-and-challenges.pdf
京公網(wǎng)安備11010802046783號
