2025年12月15日，藥品審評(píng)中心（CDE）公開(kāi)征求了《化學(xué)仿制藥滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》和《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，這是繼2023年2月16日發(fā)布《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和2021年2月20日發(fā)布《聚乙烯醇滴眼液等3個(gè)眼用制劑藥學(xué)研究技術(shù)要求》之后，最新的滴眼劑相關(guān)的指導(dǎo)原則。這預(yù)示著滴眼劑的一致性評(píng)價(jià)工作將拉開(kāi)帷幕，以響應(yīng)2025年1月3日發(fā)布的“國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見(jiàn)”中提到的“將仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)逐步向滴眼劑、貼劑、噴霧劑等劑型拓展”。新持有人可以通過(guò)視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)途徑提交滴眼劑，舊批文的持有者無(wú)法通過(guò)一致性評(píng)價(jià)途徑提交的問(wèn)題也很快會(huì)得到解決。
對(duì)于滴眼劑的質(zhì)量研究與控制，除了澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、pH值、粘度、有關(guān)物質(zhì)、可見(jiàn)異物、無(wú)菌、含量、裝量、緩沖容量等，滴出量也是各指導(dǎo)原則中要求考察項(xiàng)目。滴出量直接影響到患者使用的順應(yīng)性，甚至安全性和有效性。滴眼劑的滴出量過(guò)小，可能導(dǎo)致用藥不足，影響治療效果。滴出量過(guò)大，會(huì)造成藥液浪費(fèi)，甚至可能引起不良的非預(yù)期狀況。如何正確地測(cè)定滴出量呢？
一、滴出量要求
早期的指導(dǎo)原則雖然提出了滴出量測(cè)定需求，但并沒(méi)有明確具體的測(cè)量方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。2025版《中國(guó)藥典》也沒(méi)有收載相關(guān)內(nèi)容?！痘瘜W(xué)仿制藥滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》第一次提到了滴出量的具體要求。
仿制藥的滴出量通常應(yīng)與參比制劑一致，一般應(yīng)在參比制劑滴出量的±10%范圍內(nèi)。滴出量的檢查應(yīng)建立合理的分析方法，明確檢測(cè)條件。 仿制藥應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，保證仿制藥與參比制劑質(zhì)量一致。原則上應(yīng)提供多批次參比制劑的考察數(shù)據(jù)。（作者建議有條件的情況下，提供至少三批參比制劑數(shù)據(jù)）
參比制劑滴出量的±10%應(yīng)該如何理解？仿制藥的滴出量平均值在參比制劑的±10%以內(nèi)，還是每一滴都應(yīng)在參比制劑滴出量的±10%以內(nèi)？不同的人可能會(huì)有不同的理解，很可能導(dǎo)致結(jié)論不一致。為了找到合理的研究尺度，作者查詢了國(guó)內(nèi)外相關(guān)的資料，先說(shuō)結(jié)論：滴出量應(yīng)該以平均值計(jì)算。
二、滴出量測(cè)量與評(píng)價(jià)
2.1FDA規(guī)定
Quality considerations for topical ophthalmic drug products. December 2023提到，對(duì)于多劑量滴眼劑，滴眼劑的每滴滴出量應(yīng)在20~70μl范圍內(nèi)。對(duì)于仿制藥的滴出量應(yīng)該在參比制劑的±10%以內(nèi)，且在20~70μl范圍內(nèi)。且需要提供測(cè)試方法以及測(cè)量環(huán)境，比如測(cè)試滴數(shù)以及測(cè)試角度等。
對(duì)于單劑量的溶液型、乳劑和懸浮液型滴眼劑的填充量上限不得超過(guò) 0.5毫升，單劑量軟膏或凝膠的填充量上限不得超過(guò)1克。對(duì)于單劑量的滴眼液，并未明確要求測(cè)定滴出量。
2.2國(guó)家藥典委規(guī)定
2025年10月29日，國(guó)家藥典委公示了《關(guān)于滴眼劑用塑料瓶滴出量測(cè)定法標(biāo)準(zhǔn)草案》，不僅適用于包裝材料供應(yīng)商的要求，也適用于滴眼劑質(zhì)量評(píng)價(jià)。該草案測(cè)定方法總結(jié)如下：
測(cè)定法：室溫條件，擦干瓶口，先棄去數(shù)滴，以避免氣泡的影響。然后均勻收集50滴（10滴/分鐘），精密稱定(精度為0.1mg的電子天平)所收集的液體質(zhì)量(m)，計(jì)算平均重量滴出量X=m/50，或體積滴出量X=m/（50*ρ），ρ為密度。對(duì)于小容量的滴眼劑，可以適當(dāng)減少滴數(shù)，不強(qiáng)制50滴。
國(guó)家藥典委相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中明確指出了滴出量結(jié)果是50滴的平均值，因此與參比制劑比較時(shí)，也應(yīng)該是比較平均值，而不是每一滴均要在參比制劑的±10%以內(nèi)。此外，如果能夠做到每一滴在參比制劑的±10%以內(nèi)，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量控制來(lái)說(shuō)更好，但是，出于科學(xué)性與合理性考慮，參比制劑的測(cè)量結(jié)果也是抽樣結(jié)果，能夠代表仿制藥質(zhì)量結(jié)果的也應(yīng)該是平均值。就像溶出曲線f2對(duì)比，僅某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出差異超過(guò)10%，并不影響整體曲線f2＞50，也就是說(shuō)，這并不影響產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)。
三、影響測(cè)定結(jié)果的因素
滴眼劑瓶質(zhì)量:不同的供應(yīng)商，滴眼劑瓶口設(shè)計(jì)可能不同，如內(nèi)外徑和瓶口形狀，會(huì)導(dǎo)致不同的滴出量。固定處方的情況下，小試批和中試批的藥液密度和粘度不會(huì)有較大差異，因此，滴眼劑瓶的供應(yīng)商選擇應(yīng)該在小試開(kāi)發(fā)階段完成初步評(píng)估，以防止耽誤后續(xù)中試生產(chǎn)進(jìn)度。在仿制藥研發(fā)時(shí)，首先獲得參比制劑的滴出量結(jié)果，并以此為基礎(chǔ)選擇能夠滿足滴出量要求的供應(yīng)商。對(duì)于BFS工藝的多劑量滴眼劑瓶，生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性對(duì)瓶口可能產(chǎn)生影響，也有可能影響滴出量結(jié)果，因此設(shè)備和工藝的穩(wěn)定性也非常重要。
產(chǎn)品本身特性：即便是相同的滴眼液瓶，不同的藥液密度、粘度、表面張力等因素也會(huì)影響滴出量測(cè)量結(jié)果。而藥液密度、粘度等質(zhì)量屬性與不同來(lái)源的輔料有很大關(guān)系。因此，在滴眼液開(kāi)發(fā)時(shí)，應(yīng)關(guān)注輔料的質(zhì)量特性對(duì)制劑的影響。尤其是結(jié)構(gòu)和組成復(fù)雜的輔料，需要關(guān)注分子量及其分布、粘度等功能指標(biāo)，不能僅僅為了降低成本而選擇便宜的輔料，更需要關(guān)注輔料質(zhì)量的穩(wěn)定性和批間差異。
測(cè)試環(huán)境：不同的溫度條件下，藥液的密度和粘度可能不同，因此，在比較參比制劑和仿制藥的滴出量時(shí)，盡可能在相同的時(shí)間段測(cè)定。如果無(wú)法在相同的時(shí)間段測(cè)定，則應(yīng)該確保環(huán)境溫度基本一致，以便得到可靠的結(jié)論。此外，測(cè)量的角度對(duì)滴出量的結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生影響，垂直和傾角45°的結(jié)果會(huì)不同，所以，測(cè)量時(shí)需要保持參比制劑與仿制藥相同的角度。擠壓力度也會(huì)導(dǎo)致滴出量的差異，因此，需要保持均勻的擠壓力度，避免持續(xù)測(cè)量時(shí)因手腕發(fā)酸而出現(xiàn)氣泡影響測(cè)量結(jié)果。
結(jié)語(yǔ)
滴眼劑一致性評(píng)價(jià)工作即將開(kāi)始，滴眼劑仿制藥的研發(fā)必須系統(tǒng)性地關(guān)注滴出量這一關(guān)鍵質(zhì)量屬性。企業(yè)需依據(jù)明確的指導(dǎo)原則和測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)，在研發(fā)早期即對(duì)標(biāo)參比制劑，嚴(yán)格控制包裝材料和輔料質(zhì)量，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)定方法，從而確保仿制藥與參比制劑的質(zhì)量一致性。
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