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在清潔驗(yàn)證中，活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于產(chǎn)品毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料，并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況建立。傳統(tǒng)方法設(shè)定限度通常采用最低日治療劑量的 1/1000、10 ppm 等方法。相較于傳統(tǒng)方法，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如 PDE 值）在評(píng)估清潔殘留數(shù)據(jù)時(shí)更具科學(xué)性和優(yōu)勢(shì)。本文介紹了南京正大天晴制藥有限公司 ( 以下簡(jiǎn)稱“我司”）固體制劑（抗腫瘤藥）車間清潔可接受限度方法建立的案例。

 

Part1引言
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI）于 2021 年 11 月 2日發(fā)布關(guān)于公開征求《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，并于 2023 年 3 月 6 日正式發(fā)布《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》[1]。

該指南指出，活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于產(chǎn)品毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料，并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況建立，且需在產(chǎn)品生命周期內(nèi)進(jìn)行定期評(píng)估。評(píng)估過(guò)程應(yīng)遵循 HBEL、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)等制定策略，并記錄評(píng)估過(guò)程，包擴(kuò)但不限于物質(zhì)毒理危害的識(shí)別、閾劑量的獲取、PDE 計(jì)算過(guò)程校正因子的選擇、用于識(shí)別危害的參考文獻(xiàn)或原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。相對(duì)于傳統(tǒng)方法（如最低日治療劑量 1/1000、10 ppm 方法等）設(shè)定的限度，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如 PDE 值）在評(píng)估清潔殘留數(shù)據(jù)時(shí)更具科學(xué)性和優(yōu)勢(shì) [2]。

 

Part2問(wèn)題引入

我司建有固體制劑（抗腫瘤藥）車間，用于固體制劑（抗腫瘤藥）的生產(chǎn)，目前有 2 個(gè)品種在生產(chǎn)。對(duì)于大多數(shù)化合物，傳統(tǒng)限度值相對(duì)于 PDE 值較為嚴(yán)格，但是對(duì)于某些抗生素類、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物或高活性產(chǎn)品，傳統(tǒng)限度值可能會(huì)超過(guò) PDE 值。如果采用傳統(tǒng)方法設(shè)定的限值，可能無(wú)法充分保護(hù)患者免受長(zhǎng)期暴露的風(fēng)險(xiǎn) [3]。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄11 ：確認(rèn)與驗(yàn)證中第四十二條也有相應(yīng)規(guī)定：活性物質(zhì)殘留限度應(yīng)基于毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估建立 [4]。

目前， 我司固體制劑（抗腫瘤藥）生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證活性物質(zhì)殘留可接受限度采用傳統(tǒng)方法計(jì)算，即基于最低日治療劑量 1/1000 和基于分析方法 10 ppm 計(jì)算，并選擇最嚴(yán)格的限度1.66 μg/cm2 作為清潔可接受限度。而基于健康的暴露限度（HBEL）的計(jì)算方法尚屬缺失。

 

Part3國(guó)內(nèi)外資料查詢
本文對(duì)國(guó)內(nèi)外法規(guī)指南進(jìn)行了查詢與借鑒，分析結(jié)果如表 1 和表 2 所示。通過(guò)系統(tǒng)性地查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)目前絕大多數(shù)行業(yè)指南均推薦優(yōu)先采用基于健康的暴露限值（HBEL）來(lái)計(jì)算活性物質(zhì)殘留限度 [5-6]。

表 1 歷年國(guó)內(nèi)法規(guī)指南摘要

表 2 歷年國(guó)外法規(guī)指南摘要

 

Part4基于健康的暴露限度（HBEL）計(jì)算方法建立

HBEL 應(yīng)計(jì)算為每日可接受暴露量（ADE）或每日允許暴露量（PDE）?；诮】档谋┞断薅龋℉BEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如 PDE 值）在評(píng)估清潔殘留數(shù)據(jù)時(shí)更具科學(xué)性和優(yōu)勢(shì)。

PDE 指的是藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量。PDE 的確定基于大多數(shù)相關(guān)動(dòng)物研究中的未觀察到作用水平（NOEL）或觀察到作用的最低水平（LOEL）。

4.1 NOEL、LOEL 數(shù)據(jù)查詢方法的建立

對(duì)于絕大多數(shù)仿制藥而言，國(guó)內(nèi)外企業(yè)均已具備成熟的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)?？梢酝ㄟ^(guò)咨詢公司購(gòu)買毒理學(xué)數(shù)據(jù)完整的 HBEL 數(shù)據(jù)，通過(guò) FDA、EMA、PMDA 等官方網(wǎng)站查詢藥品注冊(cè)審評(píng)文件資料，以獲取藥理毒理數(shù)據(jù)。具體信息如下：

● FDA 查詢：登錄 FDA 官方網(wǎng)站https://www.fda.gov/，搜索藥品名稱，獲取藥物審評(píng)文件（FDA ApplicationFiles），下載藥理學(xué)審評(píng)（PharmacologyReview）文件，從中讀取相關(guān)毒理數(shù)據(jù)；

● EMA 查 詢：登 錄 EMA 官 方網(wǎng) 站 https://www.ema.europa.eu/en/homepage，搜索藥品名稱，獲取審評(píng)報(bào)告（Assessment report），從中獲取相關(guān)毒理數(shù)據(jù)；

● 日本藥監(jiān)局：登錄日本醫(yī)療器械審評(píng)審批機(jī)構(gòu)（PMDA）網(wǎng)站 https://www.pmda.go.jp/，進(jìn)入醫(yī)療用藥品鏈接，檢索藥品名稱，獲取藥品采訪表，從中獲取相關(guān)毒理數(shù)據(jù)；

● 其他：也可以通過(guò)歐洲化學(xué)品管理局、美國(guó)環(huán)保署等其他網(wǎng)站查找相關(guān)毒理數(shù)據(jù)。

4.2 NOEL、LOEL 數(shù)據(jù)查詢

通過(guò)以上官方毒理學(xué)文獻(xiàn)資料，對(duì)我司固體制劑（抗腫瘤藥）車間進(jìn)行了相關(guān)毒理數(shù)據(jù)查詢工作，數(shù)據(jù)匯總?cè)绫? 所示。

表 3 我司固體制劑（抗腫瘤藥）車間相關(guān)毒理數(shù)據(jù)匯總

4.3 PDE 計(jì)算方法建立

參照《ICH Q3c ：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》中的示例，每日允許暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）是指藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量。PDE 是基于大多數(shù)相關(guān)動(dòng)物研究中的未觀察到作用水平（NOEL）或觀察到作用的最低水平（LOEL）計(jì)算得出的，其計(jì)算公式如下：

式中：體重調(diào)節(jié)（Weight Adjustment）一般取 50 kg ；F1 為考量物種間差異的因子，具體選擇如表 4 所示；F2 是考慮個(gè)體差異的因子，在藥物允許殘留限度的計(jì)算中統(tǒng)一采用 10 ；F3 為考慮短期暴露毒性研究的可變因子，具體選擇如表 5 所示。對(duì)研究時(shí)間介于上述時(shí)間點(diǎn)之間的研究應(yīng)用較大的因子，例如，對(duì)為期 9 個(gè)月的嚙齒動(dòng)物毒性研究采用因子 2 ；F4 在非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴(yán)重毒性情況下使用，生殖毒性研究中采用的因子詳見(jiàn)表 6 ；F5是未確定無(wú)反應(yīng)水平時(shí)可應(yīng)用的可變因子。當(dāng)僅有LOEL（最低觀察到效應(yīng)水平）可用時(shí)，根據(jù)毒性的嚴(yán)重程度，可以使用高達(dá) 10 的因子 [7]。

表 4 F1 的具體選擇

表 5 F3 的具體選擇

表 6 F4 的具體選擇

PDE 值的選擇標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)計(jì)算出多個(gè)每天允許暴露量（PDE 值）時(shí)，應(yīng)選取最低的 PDE 值，用于清潔驗(yàn)證允許殘留限度的計(jì)算。

4.4 PDE 數(shù)據(jù)計(jì)算

根據(jù)計(jì)算公式及風(fēng)險(xiǎn)因子賦值，對(duì)我司固體制劑（抗腫瘤藥）車間的兩個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行了計(jì)算，得出各活性成分的允許日接觸劑量（PDE），具體結(jié)果如表 7 所示。此外，從上述計(jì)算得出的各試驗(yàn)結(jié)果 PDE 值中，選取了共線產(chǎn)品活性成分的最小 PDE 值，如表8 所示 [8]。

表 7 我司固體制劑（抗腫瘤藥）車間的兩個(gè)產(chǎn)品的各活性成分的允許日接觸劑量（PDE）

表 8 選擇共線產(chǎn)品活性成分的最小 PDE 值

4.5 清潔可接受限度計(jì)算方法升級(jí)

傳統(tǒng)的清潔殘留可接受限度計(jì)算方法主要包括最低日治療劑量的1/1000 以及 10 ppm 兩種（見(jiàn)表 9 和表10）。新的清潔殘留可接受限度計(jì)算方法在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，增加了基于健康暴露限度（HBEL）的計(jì)算，以約定允許的清潔可接受殘留限度（見(jiàn)表 10）。

表 9 基于最低日治療劑量的 1/1000 以及 10 ppm 的計(jì)算結(jié)果

表 10 基于健康暴露限度（HBEL）的計(jì)算結(jié)果

 

Part5結(jié)論我司固體制劑（抗腫瘤藥）

車間清潔工作已建立了全新的清潔殘留可接受限度（HBEL）計(jì)算方法。該方法包括最低日治療劑量的 1/1000、10 ppm 以及 HBEL 三種計(jì)算方式，并選取其中最小值，從而形成了更為嚴(yán)格的清潔殘留可接受限度。針對(duì)新設(shè)定的限度，已全面開展清潔驗(yàn)證工作，有效降低了交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥患者的安全，并對(duì)患者長(zhǎng)期暴露提供充分保護(hù)。

 

參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國(guó)藥品管理法[EB/OL]. (2019-08-26). 

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 . 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂 )[S]. 衛(wèi)生部令第 79 號(hào) . 2011.

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心 . 藥品 GMP 指南：第2 版 [M]. 北京 : 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 , 2023.

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心 . 關(guān)于發(fā)布《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》的通告 [EB/OL]. (2023-03-06). 

[5] PDA. Technical Report No. 29,Revised 2012: Points to Consider forCleaning Validation[R]. 2012. 

[6] EMA. Guideline on Setting HealthBased Exposure Limits for Use inRisk Identification in the Manufactureof Different Medicinal Products inShared Facilities[S].EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012,2014.

[7] ICH. Impurities: guideline forresidual solvents Q3C(R8)[S]. 2021-04-23.

[8] ISPE. Guide: Cleaning ValidationL i f e c y c l e - A p p l i c a t i o n s ,Methods,and Controls. [EB/OL].(2020-08).