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摘要

人口老齡化是我國(guó)的基本國(guó)情，在老年人群中開(kāi)展藥動(dòng)學(xué)研究可為創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)提供重要信息，對(duì)于促進(jìn)老年患者精準(zhǔn)用藥、保證老年患者用藥安全有著重要意義。而老年人參加藥物臨床試驗(yàn)存在諸多問(wèn)題和困難，本文基于研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的多項(xiàng)老年人群藥動(dòng)學(xué)研究的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，探討、總結(jié)了在健康老年人群中開(kāi)展藥動(dòng)學(xué)研究的臨床管理方案與策略，以期提高老年人群藥動(dòng)學(xué)研究的試驗(yàn)質(zhì)量，保障老年研究參與者的權(quán)益和安全。

關(guān)鍵詞

健康老年人；藥動(dòng)學(xué)；安全性；依從性；Ⅰ期臨床試驗(yàn)

近年來(lái)，我國(guó)人口老齡化持續(xù)加劇，預(yù)計(jì)至2050年，60歲及以上老年人口將突破5億。伴隨老年人口增長(zhǎng)，其用藥需求與藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)同步上升，65歲以上人群用藥不良反應(yīng)占比達(dá)31.2%，老年人群的用藥安全已受到國(guó)家衛(wèi)生健康委、藥監(jiān)局的高度重視。老年人屬于特殊用藥人群，各臟器的組織結(jié)構(gòu)和生理功能呈退行性改變，影響機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，加之其多病共存與多重用藥等情況，導(dǎo)致基于年輕人群的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)難以準(zhǔn)確外推至老年群體。因此，在老年人群中開(kāi)展藥動(dòng)學(xué)研究，對(duì)促進(jìn)老年患者精準(zhǔn)用藥、保障其用藥安全有著重要意義。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2024年我國(guó)開(kāi)展的包含老年參與者的臨床試驗(yàn)登記數(shù)量達(dá)1831項(xiàng)，占全年新藥臨床試驗(yàn)的72.1%，多數(shù)試驗(yàn)規(guī)劃時(shí)已考慮老年人群納入數(shù)量與比例。為推動(dòng)我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)中老年人群臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展，2025年5月國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《老年人群參與創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵要素及試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》《創(chuàng)新藥研發(fā)中涉及適老化設(shè)計(jì)時(shí)的一般原則及考慮要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》。本文主要探討的是在健康老年人群（即未患有目標(biāo)疾病的老年人）中開(kāi)展藥動(dòng)學(xué)研究，基于多項(xiàng)此類(lèi)研究實(shí)踐，系統(tǒng)探討試驗(yàn)實(shí)施的關(guān)鍵要素，以期提高試驗(yàn)質(zhì)量，保障老年研究參與者的權(quán)益和安全。

篩選期的管理

1 老年研究參與者

國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則《E7：特殊人群的研究：老年醫(yī)學(xué)》中，將老年人群定義為≥65歲的患者。針對(duì)老年人群開(kāi)展的藥動(dòng)學(xué)研究，可在健康的老年人或在需要使用該藥物治療的老年患者中進(jìn)行。

2 入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

入選/排除標(biāo)準(zhǔn)是保證試驗(yàn)質(zhì)量和研究參與者安全的基石。為使納入的老年研究參與者具有代表性，符合老年人存在高齡、基礎(chǔ)疾病、合并用藥的實(shí)際情況，在確保安全倫理的前提下，老年人群藥動(dòng)學(xué)研究可制定相對(duì)寬松的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不建議限制年齡上限，特別是對(duì)于目標(biāo)人群多為高齡患者的試驗(yàn)藥物，高齡組的試驗(yàn)結(jié)果更能反映實(shí)際情況；(2)可納入患有慢性基礎(chǔ)疾病的老年研究參與者，且疾病控制穩(wěn)定、入組后不影響試驗(yàn)觀察指標(biāo)；(3)可納入與年齡或基礎(chǔ)疾病相關(guān)的篩選檢查、檢驗(yàn)項(xiàng)目異常者，且經(jīng)研究者評(píng)估研究參與者入組試驗(yàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)低；(4)允許納入存在合并用藥的老年研究參與者，可根據(jù)試驗(yàn)藥物特性，合理設(shè)置禁忌用藥。

3 招募方式

本中心老年研究參與者主要的招募方式有院內(nèi)推薦和網(wǎng)絡(luò)招募。院內(nèi)推薦招募途徑有：(1)臨床科室推薦門(mén)診患者；(2)醫(yī)院內(nèi)退休職工自薦；(3)非本科室的工作人員推薦親友；(4)老年研究參與者推薦其他潛在研究參與者。網(wǎng)絡(luò)招募主要通過(guò)微信、老年群、病友群、醫(yī)院公眾號(hào)等容易接觸到老年群體的渠道推送招募廣告，讓潛在研究參與者主動(dòng)咨詢，短期內(nèi)增大獲取合格研究參與者的可能性。此外，亦可選擇資質(zhì)齊全、專(zhuān)業(yè)規(guī)范的第三方招募公司協(xié)助招募。招募的老年研究參與者需避免弱勢(shì)群體或存在利益沖突的老年人。

分析2020—2023年期間在本中心開(kāi)展的7項(xiàng)老年人群藥動(dòng)學(xué)研究，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)招募的老年研究參與者258例，篩選成功率為24%；通過(guò)院內(nèi)推薦招募的老年研究參與者45例，篩選成功率為62%。通過(guò)院內(nèi)推薦招募的老年研究參與者通常對(duì)自身的生理或疾病狀態(tài)比較了解，基線信息匹配度高，對(duì)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)信任感強(qiáng)，參與意愿和依從性普遍較好，是入組率較高的招募方式，但存在覆蓋范圍有限、有潛在利益沖突的風(fēng)險(xiǎn)。網(wǎng)絡(luò)招募雖能快速觸達(dá)大量潛在人群，卻常因大眾對(duì)臨床試驗(yàn)的理解、接受程度不高，對(duì)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)理解不足，導(dǎo)致篩選成功率偏低。

4 支持措施

研究者也可采取一些切實(shí)可行的支持措施，以提高老年研究參與者招募的成功率：(1)合理規(guī)劃試驗(yàn)安排，提高試驗(yàn)的可行性和便利性；(2)通過(guò)科普文章或視頻等形式宣傳藥物臨床試驗(yàn)，提高大眾對(duì)臨床試驗(yàn)的接受程度。

5 知情同意

老年研究參與者大多存在視力、理解力、記憶力減退等情況，閱讀理解能力往往不及年輕人，增加了知情同意的實(shí)施難度。針對(duì)上述困難，可采取以下應(yīng)對(duì)策略：

5.1 知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)

國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心發(fā)布的《老年醫(yī)學(xué)臨床研究倫理審查規(guī)范》中建議：知情同意書(shū)應(yīng)使用簡(jiǎn)潔母語(yǔ)文字，適當(dāng)放大字號(hào)，并輔以插圖和音像資料使信息傳達(dá)更為清晰易懂。同時(shí)，盡量規(guī)避專(zhuān)業(yè)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，對(duì)必要術(shù)語(yǔ)用形象的比喻進(jìn)行解釋?zhuān)源_保老年研究參與者能夠理解相關(guān)內(nèi)容。

5.2 老年研究參與者的溝通

老年人群藥動(dòng)學(xué)研究應(yīng)盡量選擇有完全民事行為能力的老年人。當(dāng)老年研究參與者因自身文化程度無(wú)法閱讀或簽署知情同意書(shū)時(shí)，應(yīng)有一位公正見(jiàn)證人見(jiàn)證整個(gè)知情同意過(guò)程。對(duì)于習(xí)慣使用方言溝通的老年研究參與者，必要時(shí)可請(qǐng)會(huì)講當(dāng)?shù)胤窖缘难芯咳藛T或研究參與者家屬協(xié)助翻譯。

5.3 知情同意過(guò)程的實(shí)施

在研究參與者做出自主知情決策前，研究者需向研究參與者充分告知試驗(yàn)信息、預(yù)留提問(wèn)與決策時(shí)間，確保研究參與者完全理解知情同意書(shū)中的信息。宣講知情同意書(shū)的過(guò)程中，研究者可提高語(yǔ)調(diào)、放慢語(yǔ)速，必要時(shí)可借助擴(kuò)音設(shè)備，配合視頻、圖片等輔助材料，同時(shí)可提供老花眼鏡、放大鏡等物品，以提高老年研究參與者對(duì)知情同意書(shū)的理解。

試驗(yàn)期的管理

1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)將“安全”置于首位，融入適老化理念，兼顧試驗(yàn)的科學(xué)性與可行性，建議如下：(1)優(yōu)化試驗(yàn)流程，設(shè)計(jì)契合老年人作息規(guī)律的試驗(yàn)流程，提高其便利性和可接受度，如科學(xué)制定安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)與檢查時(shí)段、降低往返通勤的頻率、減少創(chuàng)傷性操作次數(shù)等；(2)根據(jù)年輕人藥動(dòng)學(xué)研究的結(jié)果，選擇安全、合理的老年人群給藥劑量；(3)制劑的適老化設(shè)計(jì)，針對(duì)老年人群吞咽能力、認(rèn)知與操作能力退化等特征，通過(guò)降低用藥復(fù)雜性、減少認(rèn)知與操作負(fù)擔(dān)，提升用藥依從性，例如設(shè)計(jì)可分割、壓碎、咀嚼的片劑或可打開(kāi)撒服的膠囊等。

2 試驗(yàn)操作

2.1 試驗(yàn)用藥品給藥

在藥物臨床研究中，給藥環(huán)節(jié)至關(guān)重要。在老年人群的藥動(dòng)學(xué)研究中，給藥階段可能會(huì)發(fā)生諸多突發(fā)狀況，研究者在給藥環(huán)節(jié)可做好以下準(zhǔn)備工作，以確保給藥過(guò)程的順利進(jìn)行：(1)給藥前，向老年研究參與者詳細(xì)宣教并演示正確的服藥方式，必要時(shí)可進(jìn)行給藥過(guò)程模擬；(2)根據(jù)老年研究參與者的服藥速度、服藥習(xí)慣，合理制定給藥時(shí)間計(jì)劃；(3)提前評(píng)估老年研究參與者的口腔情況，觀察是否存在佩戴假牙、吞咽困難等可能影響給藥的情況；(4)提前了解老年研究參與者對(duì)于服藥時(shí)飲水溫度的要求；(5)合理安排老年研究參與者日?；A(chǔ)用藥和試驗(yàn)用藥品的服藥時(shí)間。

2.2 生物樣本采集

血樣采集：采血過(guò)程中，老年研究參與者可能因靜脈條件不佳而需反復(fù)穿刺，由此引發(fā)的疼痛及恐懼可能導(dǎo)致其出現(xiàn)暈針情況。穿刺前，宣教保護(hù)靜脈的方法，可指導(dǎo)其使用溫毛巾對(duì)采血部位進(jìn)行熱敷，以促進(jìn)血管擴(kuò)張，有效提高穿刺成功率；穿刺時(shí)，建議研究參與者取臥位，使心臟與大腦處于同一水平，重力對(duì)血流分布的影響顯著減輕，有助維持血壓平穩(wěn)，從而有效降低暈針風(fēng)險(xiǎn)。

尿樣和糞樣的采集：除強(qiáng)化留樣流程培訓(xùn)外，衛(wèi)生間內(nèi)應(yīng)配備安全扶手、老年坐便器以及合適的留樣容器，提高老年人留取尿糞樣本的便利性和安全性。

3 安全管理

老年人普遍存在的器官功能衰退、多病共存，增加了老年人藥動(dòng)學(xué)研究的風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)為：(1)胃腸吸收減弱、體液分布改變及肝腎代謝與排泄功能衰退，這可能會(huì)增加藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)；(2)體內(nèi)藥物靶組織結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致對(duì)藥物的敏感性和耐受性發(fā)生改變；(3)基礎(chǔ)疾病和多重用藥使老年研究參與者更易暴露于潛在風(fēng)險(xiǎn)之中；(4)身體抗損傷能力降低、抗應(yīng)激能力下降，容易發(fā)生跌倒等意外事件。因此，加強(qiáng)對(duì)老年研究參與者的安全管理至關(guān)重要。

3.1 不良事件監(jiān)測(cè)

試驗(yàn)開(kāi)始前，研究者應(yīng)結(jié)合老年研究參與者的生理狀態(tài)、試驗(yàn)藥物的作用機(jī)制和前期安全性數(shù)據(jù)，評(píng)估給藥后可能發(fā)生的不良事件，制定相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案。試驗(yàn)過(guò)程中，研究者通過(guò)安全性檢查、臨床觀察以及不良事件問(wèn)詢等方式，密切監(jiān)測(cè)老年研究參與者的健康狀況。

3.2 基礎(chǔ)疾病與合并用藥管理

基礎(chǔ)疾病管理：對(duì)老年研究參與者基礎(chǔ)疾病進(jìn)行管理，維持病情穩(wěn)定，以保障研究安全，同時(shí)排除因基礎(chǔ)疾病未受控制而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的干擾。入組前，研究者應(yīng)詳細(xì)收集研究參與者的既往就診病歷，了解其基礎(chǔ)疾病情況，全面評(píng)估研究參與者的健康狀況。入組后，研究者需根據(jù)研究參與者的基礎(chǔ)疾病情況，做好相應(yīng)疾病的臨床診療常規(guī)，包括但不限于飲食要求、指標(biāo)監(jiān)測(cè)、癥狀觀察、治療方案、急性并發(fā)癥、應(yīng)急措施。

合并用藥管理：不合理的合并用藥可能會(huì)與試驗(yàn)藥物產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)相互作用，可能出現(xiàn)療效相加、協(xié)同、拮抗或不良反應(yīng)相加等不利情況。住院期間，嚴(yán)格管理老年研究參與者的合并用藥，對(duì)每位研究參與者所使用的合并用藥進(jìn)行核實(shí)，詳細(xì)記錄藥物的用法用量及給藥時(shí)間，嚴(yán)禁攜帶或使用方案規(guī)定的禁忌用藥。試驗(yàn)過(guò)程中，如合并用藥情況發(fā)生變化，研究參與者應(yīng)及時(shí)告知研究者。

3.3 應(yīng)急預(yù)案與人員培訓(xùn)

研究人員需夯實(shí)急救技能，針對(duì)過(guò)敏性體克、心臟驟停、暈針、低血糖及低血壓等突發(fā)事件建立應(yīng)急預(yù)案，并設(shè)立急救綠色通道。此外，每位研究參與者需提供緊急聯(lián)系人的聯(lián)系方式，確保在遇到突發(fā)狀況時(shí)研究者能夠與其家屬取得聯(lián)系。

3.4 病房設(shè)施設(shè)備

研究者需在老年參與者入住前，完成病房安全核查：確認(rèn)呼叫鈴與搶救設(shè)備功能正常；鎖定病床剎車(chē)，保持地面干燥并鋪設(shè)防滑墊；同時(shí)檢查扶手穩(wěn)固性與室內(nèi)照明，全面預(yù)防滑倒風(fēng)險(xiǎn)。

4 飲食管理

試驗(yàn)期間實(shí)施規(guī)范的飲食管理，旨在避免藥物-食物相互作用對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾。同時(shí)，考慮到老年人常合并慢性基礎(chǔ)疾病、生理功能衰退的特點(diǎn)，需特別關(guān)注其特殊飲食需求。研究者需提前了解老年人的營(yíng)養(yǎng)需求、飲食習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病狀況（重點(diǎn)關(guān)注糖尿病、痛風(fēng)、高血壓等需特殊飲食控制的慢性病，以及乳糖不耐受、食物過(guò)敏等飲食禁忌），由營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)具體需求制定試驗(yàn)食譜。

5 人文關(guān)懷

健康老年人群參與藥動(dòng)學(xué)研究，通常沒(méi)有直接的健康獲益，但其提供的寶貴的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)揭示藥物在老年群體中的代謝特征意義重大，為制定年齡差異化的給藥方案提供了循證依據(jù)。研究者應(yīng)予以尊重和關(guān)懷，重視溝通、給予幫助，改善住院體驗(yàn)，并向老年研究參與者表達(dá)感謝與敬意，將人文關(guān)懷理念貫穿于研究的各個(gè)環(huán)節(jié)。

小結(jié)

在老年人群藥動(dòng)學(xué)研究的各個(gè)階段和實(shí)施環(huán)節(jié)中，應(yīng)采取一系列的管理方案和應(yīng)對(duì)策略，包括篩選期制定合理且相對(duì)寬松的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、拓展多種招募方式、采取適合老年人的知情同意方式；試驗(yàn)期科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和安排、關(guān)鍵操作環(huán)節(jié)的充分宣教和細(xì)節(jié)考量、對(duì)于老年研究參與者安全性的全面監(jiān)測(cè)；貫穿試驗(yàn)全過(guò)程的人文關(guān)懷等。在確保老年研究參與者安全的前提下，提高老年人群藥動(dòng)學(xué)研究的入組成功率、參與者依從性以及整體試驗(yàn)質(zhì)量。此外，現(xiàn)代化、智能化輔助手段（如電子知情同意平臺(tái)、遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)采集等）的引入，將成為提升研究質(zhì)量與效率的重要方向。