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摘要

目的：研究替格瑞洛片中相關(guān)雜質(zhì)的毒理性質(zhì)和質(zhì)量。

方法：通過毒理分析軟件對(duì)該系列雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并按藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)分析其含量。

結(jié)果：經(jīng)軟件分析預(yù)測(cè)，部分雜質(zhì)具有特定毒性，各雜質(zhì)的含量均符合規(guī)定。

結(jié)論：替格瑞洛部分雜質(zhì)預(yù)測(cè)有特定毒性，有必要進(jìn)行相關(guān)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，為科學(xué)的制定各雜質(zhì)的限度、統(tǒng)一和完善替格瑞洛片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞

替格瑞洛；雜質(zhì)；毒理評(píng)價(jià)；ADMET軟件；含量分析

替格瑞洛是一種用于治療成年急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的新型ADP受體拮抗劑，替格瑞洛片于2010年在歐洲上市，2011年在美國(guó)首先上市，在于2012年11月批準(zhǔn)在我國(guó)上市。該藥能可逆地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的嘌呤受體P2Y12，對(duì)二磷酸腺苷引起的血小板聚集由明顯的抑制作用。歐美心臟學(xué)會(huì)指南已將替格瑞洛作為ACS或PCI術(shù)后抗血小板的一線用藥，優(yōu)選于氯吡格雷。其常見不良反應(yīng)主要有呼吸困難、咯血、挫傷、鼻出血、皮下出血、胃腸道出血等，還有少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚損害，如皮疹。作為2021年國(guó)家藥品抽驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目之一，本次抽驗(yàn)涉及了8個(gè)廠家，各廠家執(zhí)行不同的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)的控制也有所不同。各廠家涉及到的雜質(zhì)共14個(gè)(其中雜質(zhì)5有兩個(gè)異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式)，統(tǒng)計(jì)后統(tǒng)一命名為雜質(zhì)1至雜質(zhì)14。目前尚未有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道該系列雜質(zhì)的毒理學(xué)研究工作，ICH發(fā)布的M7指導(dǎo)原則包含了關(guān)于具有潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的藥品雜質(zhì)評(píng)價(jià)及控制，目前已在多數(shù)國(guó)家中使用。因此，擬通過毒理分析軟件對(duì)該系列雜質(zhì)進(jìn)行毒理全面評(píng)價(jià)，并統(tǒng)計(jì)14個(gè)雜質(zhì)在各樣品中的含量，為該系列雜質(zhì)的分析及控制提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

1 軟件、儀器與試藥

1.1 毒理評(píng)價(jià)模型

美國(guó)Simulations Plus公司的ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)軟件ADMET PredictorTM(Version 10.0, Simulations Plus, Inc, USA)；Gastroplus數(shù)據(jù)庫(kù)(version 9.8.2000)。采用AI算法，通過來自文獻(xiàn)和制藥企業(yè)授權(quán)的數(shù)據(jù)，搭建了約170個(gè)ADMET性質(zhì)的預(yù)測(cè)模型，對(duì)化合物最大推薦治療劑量、內(nèi)分泌毒性預(yù)測(cè)、過敏性預(yù)測(cè)、心臟毒性預(yù)測(cè)、急性毒性預(yù)測(cè)、致癌性預(yù)測(cè)、基因毒性的預(yù)測(cè)、生殖毒性預(yù)測(cè)和肝臟不良反應(yīng)預(yù)測(cè)等方面進(jìn)行毒理評(píng)價(jià)，計(jì)算出整體毒性打分，并給出ADMET成藥性風(fēng)險(xiǎn)總分的總體評(píng)價(jià)。

1.2 儀器與試藥

儀器：高效液相色譜儀(Waters e2695)、XS-205型電子分析天平(瑞士梅特勒公司)、超聲儀(型號(hào)：KQ-500DE，昆山市超聲儀器有限公司)、純水機(jī)(UPL-I-30EZ，四川優(yōu)普超純科技有限公司)、色譜柱(品牌：Waters Symmetry填料：C18，尺寸：4.6*150mm，5μm)。

對(duì)照品與試藥：乙腈(美國(guó)TEDIA試劑公司)、自制超純水、磷酸二氫鈉及磷酸(天津科密歐公司)、替格瑞洛片(3個(gè)廠家50余批次藥品)、替格瑞洛對(duì)照品(來源：中檢院，批號(hào)：430050-202101)、雜質(zhì)1，2，3，5，7，8，9，10，14對(duì)照品(來源：SINCO PHARMACHEM)其余對(duì)照品及空白輔料由各廠家提供。

2 結(jié)果

2.1 毒理預(yù)測(cè)結(jié)果

從各項(xiàng)分析來看，化合物最大推薦治療劑量(MaxRTD，一般針對(duì)成年人)預(yù)測(cè)化合物產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性，結(jié)果提示除雜質(zhì)14外，各雜質(zhì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性都較高。內(nèi)分泌毒性(Andro_Filter)預(yù)測(cè)化合物與大鼠雄激素及雌激素受體結(jié)合而產(chǎn)生毒性的可能性，結(jié)果提示雜質(zhì)11可能有雄激素受體的毒性；呼吸過敏反應(yīng)(Sens_Resp)預(yù)測(cè)化合物是否會(huì)產(chǎn)生呼吸致敏反應(yīng)，結(jié)果提示雜質(zhì)2、3、4、6、7、8、12、14可能有呼吸過敏性；心臟毒性(hERG_Filter)定性預(yù)測(cè)化合物對(duì)人hERG鉀離子通道抑制的可能性，結(jié)果提示雜質(zhì)11會(huì)對(duì)人hERG鉀離子通道產(chǎn)生抑制；急性毒性(Rat_Acute)預(yù)測(cè)化合物的急性毒性，預(yù)測(cè)結(jié)果用半數(shù)致死量LD50表示(動(dòng)物模型：大鼠)，對(duì)于大多數(shù)藥物分子，預(yù)測(cè)值應(yīng)大于，結(jié)果提示雜質(zhì)4可能會(huì)產(chǎn)生大鼠的急性毒性；致癌性(Rat_TD50)預(yù)測(cè)化合物的致癌性，預(yù)測(cè)結(jié)果用半數(shù)中毒劑量TD50表示(動(dòng)物模型：大鼠)，對(duì)于大多數(shù)藥物分子，預(yù)測(cè)值應(yīng)大于[4, 6.5]，結(jié)果提示除雜質(zhì)10外，其余雜質(zhì)均有有產(chǎn)生大鼠致癌性的可能，雜質(zhì)2, 14的可能性較大；基因毒性(MUT_Risk)預(yù)測(cè)化合物其代謝產(chǎn)物在不同沙門菌屬的Ames試驗(yàn)中致突變的可能性，得分越高，可能性越大，結(jié)果提示雜質(zhì)1、2、3、4、6、10、12及雜質(zhì)14均有潛在的基因毒性，其中雜質(zhì)2的可能性較大；生殖毒性(Repro_Tox)結(jié)果提示雜質(zhì)7、11及雜質(zhì)13有產(chǎn)生生殖毒性的可能性；肝臟毒性(Ser_AlkPhos)預(yù)測(cè)化合物的潛在肝臟毒性(引起堿性磷酸酶水平升高的可能性)，結(jié)果提示，各雜質(zhì)均有潛在的肝臟毒性；各雜質(zhì)的整體毒性打分(TOX_Risk)一般藥物得分應(yīng)≤2，結(jié)果提示雜質(zhì)2打分大于2，其基因毒性、致癌性和致突變性的風(fēng)險(xiǎn)較大，而其他各雜質(zhì)均在安全范圍內(nèi)。成藥性總體打分(ADMET_Risk)表示總ADMET風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，數(shù)值越大表示成藥性越差，一般上市藥≤7，結(jié)果提示各雜質(zhì)成藥性風(fēng)險(xiǎn)都在范圍內(nèi)。

2.2 各雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果

本次檢驗(yàn)共檢驗(yàn)3家企業(yè)50余批藥品，共執(zhí)行3種標(biāo)準(zhǔn)，各廠家對(duì)雜質(zhì)的控制項(xiàng)目有所不同，A廠家對(duì)雜質(zhì)1, 2, 3, 5, 7, 8，9, 10, 12進(jìn)行了控制，B廠家對(duì)雜質(zhì)1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 13進(jìn)行了控制，C廠家對(duì)雜質(zhì)2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 13進(jìn)行了控制。各標(biāo)準(zhǔn)對(duì)雜質(zhì)的限度控制基本一致，雜質(zhì)1和雜質(zhì)9為0.1%，其余雜質(zhì)均為0.2%。根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，替格瑞洛片的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)各雜質(zhì)含量均在控制范圍內(nèi)，其結(jié)果為符合規(guī)定。在檢出率方面，三家企業(yè)的雜質(zhì)檢出控制均較好(100%或5%)。

3 討論

3.1 整體評(píng)價(jià)

從軟件分析結(jié)果來看，各雜質(zhì)產(chǎn)及異構(gòu)體生不良反應(yīng)的可能性都較高，治療劑量應(yīng)嚴(yán)格控制。大部分雜質(zhì)可能有呼吸過敏性，而呼吸困難為替格瑞洛主要不良反應(yīng)之一，因此，擬建議原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行相關(guān)的深入研究，以確定該癥狀的來源和處理。該系列雜質(zhì)均存在可能的心臟毒性，而經(jīng)臨床研究替格瑞洛有心動(dòng)過緩的副作用，因此也有必要對(duì)這一現(xiàn)象進(jìn)行深入研究。多個(gè)雜質(zhì)有大小鼠急性毒性的風(fēng)險(xiǎn)，有必要進(jìn)行后續(xù)的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。多個(gè)雜質(zhì)有基因毒性的風(fēng)險(xiǎn)，其中雜質(zhì)2的可能性較大，根據(jù)根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版的相關(guān)要求及ICH發(fā)布的M7指導(dǎo)原則，若雜質(zhì)有基因毒性，因嚴(yán)格控制其含量，因此有必要在后續(xù)開展相關(guān)的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和方法學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，再確定是否對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)控制。并且各雜質(zhì)均有潛在的肝臟毒性，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)雜質(zhì)及其代謝物的毒理學(xué)研究，探討該系列雜質(zhì)的控制范圍。

替格瑞洛的原料生產(chǎn)路徑和工藝處理方式有所區(qū)別，因此各個(gè)廠家控制的有關(guān)物質(zhì)種類和限度有部分不同，該三家企業(yè)的藥品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，雜質(zhì)檢出的種類相對(duì)較少，最多為6種雜質(zhì)，最少為1種雜質(zhì)。各雜質(zhì)的含量均不大于0.1%。根據(jù)檢出率數(shù)據(jù)顯示，各企業(yè)的藥品質(zhì)量較為良好，其控制的雜質(zhì)均檢出或者均為檢出，其中企業(yè)C的標(biāo)準(zhǔn)控制更為嚴(yán)格，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)更為穩(wěn)定，僅檢出1種雜質(zhì)并且含量也很低。建議其他替格瑞洛生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格控制合成條件和工藝處理流程，并且統(tǒng)一替格瑞洛片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更全面的控制各雜質(zhì)的含量，以生產(chǎn)出質(zhì)量更為安全和有效的產(chǎn)品。

3.2 小結(jié)

經(jīng)毒理軟件評(píng)價(jià)，全面預(yù)測(cè)了14個(gè)雜質(zhì)的毒性結(jié)果，并檢測(cè)了14個(gè)雜質(zhì)在各樣品中的含量，給后續(xù)的深入研究提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支撐，對(duì)于替格瑞洛片的質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)完善和統(tǒng)一提供了重要參考。