您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2026-01-11 11:14
摘 要
臨床試驗質(zhì)量是藥品審評審批關(guān)鍵考量之一。去中心化臨床試驗（DCT）是一種創(chuàng)新的臨床試驗?zāi)Ｊ剑荚谔岣咴囼炐?、增加患者參與度并提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。為確保DCT 的實施質(zhì)量，從方案設(shè)計到臨床研究執(zhí)行應(yīng)遵循以患者為中心的原則，貫徹質(zhì)量源于設(shè)計理念，需充分考慮風(fēng)險因素，制定風(fēng)險管理計劃，從而保障試驗參與者的權(quán)益、研究的可行性及結(jié)果的可靠性。為推動DCT 在我國的應(yīng)用，并為其基于風(fēng)險的質(zhì)量管理提供參考依據(jù)，中國藥品監(jiān)督管理研究會組織行業(yè)專家制定本共識，共涉及當前行業(yè)內(nèi)應(yīng)用較多的5 種DCT 元素的質(zhì)量管理實踐，包括藥物直達試驗參與者、遠程訪視與評估、電子知情同意、就近使用醫(yī)療資源、臨床效果和安全性信息遠程監(jiān)查。旨在為行業(yè)同仁提供借鑒和參考，共同探索和實踐分享以更好地保障DCT 的科學(xué)性、規(guī)范性和試驗參與者權(quán)益。本文介紹了DCT 方案設(shè)計、DCT 元素的選擇和應(yīng)用、DCT 數(shù)據(jù)全流程管理、相關(guān)方協(xié)調(diào)、與監(jiān)管部門溝通以及DCT 風(fēng)險管理概述相關(guān)理論的實踐應(yīng)用，并以藥物直達試驗參與者元素為核心進行案例說明。
關(guān)鍵詞
去中心化臨床研究；質(zhì)量管理；質(zhì)量源于設(shè)計；風(fēng)險管理；共識
去中心化臨床試驗（decentralized clinical trial，DCT）是貫徹“以患者為中心”理念，不局限于中心化訪視，依托數(shù)字化創(chuàng)新科技開展的新型臨床試驗。通過遠程技術(shù)重構(gòu)傳統(tǒng)臨床試驗范式， 旨在提高患者的參與度、減少地理限制，并優(yōu)化臨床試驗的效率和可及性。2025 年國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ，ICH ）發(fā)布的《E6（R3）:藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范技術(shù)指導(dǎo)原則》[E6(R3): Guideline for Good Clinical Practice] 要求臨床試驗全過程遵循質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD） 理念，基于風(fēng)險評估制定并持續(xù)優(yōu)化質(zhì)量管理措施，以保障患者的權(quán)益和研究結(jié)果的科學(xué)性與可靠性[1]。2020 年國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP），其中第三十一條要求申辦者基于風(fēng)險進行質(zhì)量管理，從系統(tǒng)層面和臨床試驗層面識別影響臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)的風(fēng)險[2]。2024 年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《在罕見疾病藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用去中心化臨床試驗的技術(shù)指導(dǎo)原則》，明確提出除遵循GCP 基本原則外，在開展 DCT時還需遵循“ 以患者為中心”“切合目的”“基于風(fēng)險的質(zhì)量管理”的原則[3]。建議當計劃在罕見疾病藥物臨床研發(fā)中開展DCT 時，在試驗開展之前就建立質(zhì)量管理體系，及早針對已知或潛在風(fēng)險制定應(yīng)對措施；同時，申辦方還需具備對發(fā)生未知風(fēng)險進行及時監(jiān)測和處理的能力。根據(jù)質(zhì)QbD理念，建議申辦方充分識別DCT模式和數(shù)字健康技術(shù)（digital health technology，DHT） 應(yīng)用過程中可能的關(guān)鍵質(zhì)量要素變化，并對其進行獲益風(fēng)險評估和風(fēng)險管理?！墩鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》認可遠程監(jiān)測數(shù)據(jù)[4]，強調(diào)關(guān)注數(shù)據(jù)的生成過程和采集方式，參照該指導(dǎo)原則中對移動設(shè)備數(shù)據(jù)的質(zhì)量要求，DCT中的遠程監(jiān)測數(shù)據(jù)管理應(yīng)建立覆蓋設(shè)備驗證、數(shù)據(jù)傳輸加密及全流程溯源的風(fēng)險管控體系，以確保院外采集數(shù)據(jù)的真實性與可靠性。根據(jù)《中華人民共和國個人信息保護法》規(guī)定，嚴格限制臨床試驗數(shù)據(jù)傳輸[5]。DCT的風(fēng)險評估必須涵蓋數(shù)據(jù)全生命周期的隱私保護能力，確保電子知情同意的有效性、受托方（如技術(shù)供應(yīng)商、物流商）的數(shù)據(jù)合規(guī)性以及數(shù)據(jù)跨境傳輸?shù)暮戏ㄐ浴?/span>
為推動DCT 在我國的規(guī)范實施，并為其基于風(fēng)險的質(zhì)量管理提供參考依據(jù)，中國藥品監(jiān)督管理研究會組織行業(yè)專家制定本共識。本共識基于QbD 理念和風(fēng)險管理原則，詳細闡述對應(yīng)用DCT 元素的臨床試驗進行基于風(fēng)險的質(zhì)量管理。并以藥物直達試驗參與者這一DCT 元素為案例，從DCT 方案設(shè)計、DCT 元素的選擇和應(yīng)用、DCT 數(shù)據(jù)全流程管理、相關(guān)方協(xié)調(diào)、與監(jiān)管部門溝通等方面，闡述了基于風(fēng)險的質(zhì)量管理的實施路徑，旨在為行業(yè)提供借鑒和參考，共同探索和分享最佳實踐，建立基于風(fēng)險的質(zhì)量管理體系，賦能DCT 在我國的科學(xué)規(guī)范實施，全面提升DCT實施的科學(xué)化、規(guī)范化水平，保障試驗參與者安全與權(quán)益。
1 含有DCT 元素的臨床試驗方案設(shè)計
1.1 以終為始，明確目標與需求
在研究設(shè)計階段，申辦者應(yīng)依據(jù)QbD 理念[6]，明確研究目的、目標人群、預(yù)期結(jié)果及數(shù)據(jù)用途，確保研究設(shè)計與這些目標緊密契合。尤其在評估罕見病治療藥物的DCT 中，需考慮疾病特性和患者群體特點，確定合適的研究終點和評估方法，支持藥物的研發(fā)與監(jiān)管決策。
1.2 全面評估，確保可行性與合理性
遵循以患者為中心的原則[7]，需對DCT 的可行性進行全面評估，涵蓋技術(shù)、資源、法規(guī)等方面；應(yīng)與監(jiān)管部門和倫理委員會密切合作，提前溝通并獲取指導(dǎo)，確保研究設(shè)計符合法規(guī)要求，保障患者權(quán)益。
1.3 持續(xù)優(yōu)化試驗方案
根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果和研究目的，持續(xù)優(yōu)化試驗方案，明確各項操作流程、數(shù)據(jù)收集方法、樣本量計算依據(jù)等，確保方案科學(xué)合理且具有可操作性。
2 DCT 元素的選擇和應(yīng)用
DCT 元素的選擇基于以患者為中心的原則，貫徹QbD 理念，并在實施階段持續(xù)監(jiān)測與優(yōu)化，積極溝通與改進。
2.1 便捷性優(yōu)先
選擇以方便患者參與完成試驗的各種方式和技術(shù)手段為先。例如，提供多種語言版本和文字較大、操作簡單的界面設(shè)計，以滿足不同文化程度和視力水平患者的需求等。
2.2 溝通與支持
提供具有即時通訊功能且能集成到試驗流程中的溝通支持，方便患者隨時聯(lián)系研究團隊；為患者配備專門的技術(shù)支持人員，通過電話、郵件或在線聊天等方式解答患者在使用 DCT 相關(guān)元素時遇到的問題。
2.3 個性化定制
根據(jù)患者的疾病類型、嚴重程度、年齡、生活環(huán)境等因素，為其選擇合適的 DCT 元素。例如，針對慢性疾病且行動不便的老年患者，優(yōu)先選擇可穿戴式、非侵入性且操作簡便的監(jiān)測設(shè)備，并制定彈性化的隨訪計劃。
2.4 明確目標與風(fēng)險
依據(jù)臨床試驗?zāi)康模?確定DCT 的關(guān)鍵質(zhì)量指標。同時，對每個元素進行風(fēng)險識別，例如，電子知情同意書可能存在的法律合規(guī)風(fēng)險并制定應(yīng)對措施。
2.5 持續(xù)監(jiān)測與優(yōu)化
建立實時監(jiān)測機制，跟蹤試驗參與者對各元素的使用情況，包括使用頻率、完成率等。同時關(guān)注數(shù)據(jù)質(zhì)量指標，包括數(shù)據(jù)缺失率、錯誤率等。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整元素的應(yīng)用方式，如優(yōu)化電子問卷的問題設(shè)置，不斷提升試驗參與者體驗和數(shù)據(jù)質(zhì)量。
2.6 培訓(xùn)與教育
對試驗參與者和研究團隊開展關(guān)于 DCT 元素使用的培訓(xùn)，確保雙方熟悉操作流程和注意事項。培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)根據(jù)試驗參與者的理解能力和研究團隊的專業(yè)需求進行定制，可采用視頻教程、在線直播、現(xiàn)場演示等多種形式，并提供隨時可查閱的操作手冊和常見問題解答文檔。
2.7 反饋收集與改進
鼓勵試驗參與者和研究人員積極反饋使用DCT 元素過程中遇到的問題和改進建議，建立快速響應(yīng)機制，及時評估反饋信息，并據(jù)此對相關(guān)元素進行優(yōu)化升級。例如，根據(jù)試驗參與者反饋優(yōu)化監(jiān)測設(shè)備的佩戴舒適度確保 DCT始終以患者為中心，并符合高質(zhì)量的設(shè)計要求。
3 數(shù)據(jù)全流程管理
DCT 數(shù)據(jù)的全流程管理是確保試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量、完整性和安全性的關(guān)鍵，包括數(shù)據(jù)的收集、整合、存儲、安全以及質(zhì)量控制等多個環(huán)節(jié)[8]。DCT 中數(shù)據(jù)管理的核心依然是制定并執(zhí)行數(shù)據(jù)管理計劃（data management plan，DMP），但DCT 的特點決定了其數(shù)據(jù)管理與傳統(tǒng)臨床試驗有顯著不同，主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)來源多樣化、采集環(huán)境復(fù)雜化、實時性要求高以及數(shù)據(jù)安全和隱私保護需求更強等方面。
3.1 制定DMP
DMP 是確保DCT 數(shù)據(jù)質(zhì)量、隱私和安全的關(guān)鍵文件。根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求本共識建議DCT 的DMP 應(yīng)包含以下內(nèi)容，見表1 [4，9-10]。
3.2 測試供應(yīng)商數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)
在DCT 啟動階段， 除了制定數(shù)據(jù)管理計劃之外，最好能參與到所有供應(yīng)商數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)上線之前的用戶驗收測試（user acceptance testing，UAT）活動中，以保證DCT 元素中研究相關(guān)人員輸入數(shù)據(jù)（data）的界面符合要求。例如，DCT 中使用收集試驗參與者的電子試驗參與者報告結(jié)果（electronic patient-reported outcome，ePRO）時，參與移動應(yīng)用程序的UAT，確保未來試驗參與者能夠輕松輸入數(shù)據(jù)。
3.3 數(shù)據(jù)清理
由于DCT 數(shù)據(jù)來源多樣且實時性強，需在數(shù)據(jù)生成后盡快進行清理，確保數(shù)據(jù)的及時性和可用性?？墒褂弥悄芩惴ㄗ詣幼R別和處理異常值，例如，使用機器學(xué)習(xí)算法自動識別和處理可穿戴設(shè)備產(chǎn)生的異常值，同時結(jié)合人工審核以確保準確性。多個系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)需進行一致性核對，確保數(shù)據(jù)的一致性和完整性。
3.4 數(shù)據(jù)存儲
DCT 可能會從更多系統(tǒng)或設(shè)備中捕獲數(shù)據(jù)，例如，智能手機數(shù)據(jù)輸入、臨床現(xiàn)場數(shù)據(jù)輸入、可穿戴設(shè)備的直接數(shù)據(jù)捕獲等。因此，數(shù)據(jù)需要安全存儲并允許適當?shù)难芯繄F隊成員（主要研究者、申辦方代表）監(jiān)督所有數(shù)據(jù)。定期備份數(shù)據(jù)并制定災(zāi)難恢復(fù)計劃，確保數(shù)據(jù)的可恢復(fù)性。
3.5 監(jiān)測與改進
基于DCT 的遠程化和實時性特點，通過預(yù)設(shè)的數(shù)據(jù)質(zhì)量指標（包括完整性、準確性、一致性等）對數(shù)據(jù)進行持續(xù)評估，并使用儀表盤工具實時監(jiān)控數(shù)據(jù)質(zhì)量狀態(tài)。根據(jù)實時監(jiān)測結(jié)果動態(tài)調(diào)整試驗運營，如優(yōu)化數(shù)據(jù)采集工具或調(diào)整隨訪頻率。定期收集試驗參與者、研究人員和數(shù)據(jù)使用者的反饋，優(yōu)化數(shù)據(jù)管理流程。例如，根據(jù)實時監(jiān)測結(jié)果調(diào)整可穿戴設(shè)備的數(shù)據(jù)采集頻率，以提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。定期評估DMP 的執(zhí)行效果，識別不足并制定改進措施，確保數(shù)據(jù)管理工作的持續(xù)優(yōu)化。
4 相關(guān)方協(xié)調(diào)
組建跨學(xué)科團隊，包括臨床醫(yī)生、研究人員、數(shù)據(jù)管理專家、患者代表等，共同梳理 DCT 流程，全面評估各環(huán)節(jié)可能涉及的DCT 元素。例如，評估不同類型的DCT 元素在不同患者群體中的適用性，考慮不同地區(qū)基礎(chǔ)設(shè)施對數(shù)據(jù)收集的影響等。
4.1 以患者為中心，合理設(shè)計
在設(shè)計DCT 流程前， 應(yīng)收集患者意見，了解其參與臨床試驗的難點與痛點，同時需結(jié)合試驗?zāi)康摹⒃囼炈幬锏奶匦?。根?jù)患者需求和疾病特點，合理設(shè)計試驗流程，確?；颊吣軌虮憬莸貐⑴c試驗，同時保障患者權(quán)益。
4.2 基于風(fēng)險的質(zhì)量管理，確保符合法規(guī)要求
嚴格遵循相關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)原則，包括GCP[1]、《以患者為中心的藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7] 等，確保試驗流程設(shè)計符合法規(guī)要求。充分識別DCT 模式和DHT 應(yīng)用過程中可能的關(guān)鍵質(zhì)量要素變化，并進行獲益風(fēng)險評估和風(fēng)險管理。
4.3 明確職責(zé)分工，合同約束與管理
明確申辦方、研究者、合同研究組織（contract research organization，CRO）、上門醫(yī)療服務(wù)者、臨床試驗參與者所在地的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士或相應(yīng)機構(gòu)、物流供應(yīng)商等各方的職責(zé)。在各方合作前，應(yīng)簽訂詳細的合同，明確各方的權(quán)利、義務(wù)、工作范圍、服務(wù)內(nèi)容、費用結(jié)算等事項。合同應(yīng)具有可操作性和法律約束力，以保障各方的合法權(quán)益。
4.4 有效及時的溝通，加強協(xié)作與協(xié)調(diào)
建立暢通的溝通渠道，各方之間應(yīng)及時、準確地傳遞信息。在遇到問題或需要決策時，各方應(yīng)共同協(xié)商，充分發(fā)揮各自的專業(yè)優(yōu)勢，共同解決問題。
5 與監(jiān)管部門溝通
5.1 早期溝通與咨詢
在臨床試驗設(shè)計階段就與監(jiān)管部門進行溝通， 確保其了解DCT 的創(chuàng)新性和可行性。例如，可提交預(yù)審申請或召開預(yù)審會議，向監(jiān)管部門介紹DCT 的設(shè)計、技術(shù)平臺和DMP，主動征求監(jiān)管部門對臨床試驗設(shè)計的意見。
5.2 透明性與信息共享
保持臨床試驗過程的透明度，及時向監(jiān)管部門提供關(guān)鍵信息。定期或根據(jù)監(jiān)管部門要求提交試驗進展報告，如在臨床試驗過程中遇到重大變更（技術(shù)平臺更新、試驗設(shè)計調(diào)整等），及時向監(jiān)管部門報告并尋求批準。
5.3 持續(xù)溝通與反饋
與監(jiān)管部門保持持續(xù)的溝通，及時回應(yīng)其關(guān)注的問題。對監(jiān)管部門的反饋和建議迅速采取行動，并記錄改進措施。
5.4 全球協(xié)調(diào)與區(qū)域差異
在跨區(qū)域DCT 中， 充分考慮不同國家和地區(qū)的監(jiān)管要求差異。在臨床試驗設(shè)計階段，研究并遵守目標市場的監(jiān)管要求；與各國和地區(qū)監(jiān)管部門分別溝通，確保臨床試驗方案符合當?shù)胤ㄒ?guī)。在數(shù)據(jù)管理和隱私保護方面，采用適宜的標準。
6 DCT 風(fēng)險管理概述
風(fēng)險管理是一個系統(tǒng)化、結(jié)構(gòu)化、及時化、透明化和動態(tài)化的過程，需要貫穿整個臨床試驗的全過程。在DCT 元素應(yīng)用過程中，進行臨床試驗質(zhì)量風(fēng)險管理是一項復(fù)雜但關(guān)鍵的任務(wù)，需要綜合考慮技術(shù)、流程和人員等多方面因素，確保試驗的科學(xué)性、可靠性和合規(guī)性。完整的風(fēng)險管理應(yīng)包含風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通、風(fēng)險回顧和風(fēng)險報告6 大步驟[11]，如圖1所示。
6.1 風(fēng)險識別
風(fēng)險識別是臨床試驗質(zhì)量管理中風(fēng)險管理的首要步驟，其目的在于系統(tǒng)地找出可能影響臨床試驗質(zhì)量、試驗參與者權(quán)益與安全，以及試驗結(jié)果可靠性的潛在風(fēng)險因素。這一過程需要全面且細致地審視DCT 元素應(yīng)用的各個環(huán)節(jié)，涵蓋試驗設(shè)計、實施、數(shù)據(jù)管理、人員資質(zhì)、臨床試驗藥物供應(yīng)等諸多方面。風(fēng)險識別既依賴于規(guī)范的流程拆解（流程分析法），也借鑒歷史經(jīng)驗（文獻回顧法）；既強調(diào)專家層面的深度（專家咨詢法），也注重執(zhí)行團隊層面的廣度（頭腦風(fēng)暴法）。針對DCT 的核心環(huán)節(jié)，本共識構(gòu)建了一套從標準流程拆解、既往經(jīng)驗借鑒到多方專業(yè)研討的系統(tǒng)化風(fēng)險識別框架， 旨在全面保障臨床試驗的質(zhì)量、數(shù)據(jù)可靠性以及臨床試驗參與者的安全和權(quán)益。常見的風(fēng)險識別方法，見表2。
6.2 風(fēng)險評估
風(fēng)險評估時需要各部門參與，綜合考慮對臨床試驗參與者安全性、試驗數(shù)據(jù)和時間操作執(zhí)行的影響，進而確定風(fēng)險等級，為后續(xù)制定針對性控制措施提供依據(jù)。風(fēng)險評估方法可分為定性分析、定量分析、基于現(xiàn)狀分析、基于漏洞分析和基于威脅分析等，常見的方法包括風(fēng)險矩陣法、失效模式與影響分析法（ failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA）、故障樹分析法等。選擇合適的評估方法在臨床試驗風(fēng)險管理中起著關(guān)鍵作用，有助于系統(tǒng)地識別、分析和管理風(fēng)險。風(fēng)險評估的方法可以靈活選擇，但需基于風(fēng)險相稱性原則，同時保證風(fēng)險評估標準的統(tǒng)一性以及風(fēng)險管理資源持續(xù)利用，建議風(fēng)險評估方法和風(fēng)險評估標準應(yīng)保持統(tǒng)一標準。本文對風(fēng)險矩陣法和FMEA 進行了詳細介紹。
6.2.1 風(fēng)險矩陣法
風(fēng)險矩陣是一種廣泛應(yīng)用的工具，它通過將風(fēng)險發(fā)生的可能性和影響程度分別劃分為不同等級（如低、中、高），并以矩陣形式呈現(xiàn)[12]。在DCT 元素應(yīng)用中，對于臨床試驗參與者安全方面產(chǎn)生的風(fēng)險，若其發(fā)生可能性為中等，影響程度為嚴重，則可在風(fēng)險矩陣中確定其風(fēng)險等級為較高風(fēng)險區(qū)域，如圖2 所示。
風(fēng)險矩陣的優(yōu)勢在于簡單直觀，能快速對風(fēng)險進行初步分類，但它在一定程度上依賴主觀判斷。
6.2.2 失效模式與影響分析法（FMEA）
FMEA 是一種系統(tǒng)性的工具，它能詳細識別系統(tǒng)、過程或產(chǎn)品可能的失效模式，分析每種失效模式對系統(tǒng)功能的影響，評估其發(fā)生的可能性、嚴重程度以及當前控制措施的有效性[13]。通過對其發(fā)生可能性、對結(jié)果的嚴重影響以及此風(fēng)險在現(xiàn)有流程中可被發(fā)現(xiàn)的概率進行評估， 計算風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)（risk priority number，RPN），從而確定風(fēng)險等級并采取改進措施。具體風(fēng)險發(fā)生的可能性、影響度及可檢測度的評分維度，可以采用3 分制或者5 分制等，其取決于相關(guān)機構(gòu)內(nèi)部的決定。這些數(shù)值的設(shè)置，需要考慮出現(xiàn)差錯時對試驗參與者權(quán)益或安全的影響以及對臨床試驗數(shù)據(jù)真實性或可靠性的影響。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的風(fēng)險閾值確認風(fēng)險的等級（高風(fēng)險、中風(fēng)險、低風(fēng)險）。FMEA 能全面深入地分析風(fēng)險，但實施過程相對復(fù)雜，需要多專業(yè)人員參與。FMEA 方法應(yīng)用過程中常見的表格模板可參考圖3。
6.3 風(fēng)險控制
風(fēng)險控制是依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果， 制定并實施相應(yīng)策略，降低風(fēng)險發(fā)生可能性或減輕其影響程度， 確保臨床試驗順利推進。
6.3.1 風(fēng)險相稱原則
風(fēng)險控制所采取的措施應(yīng)當與該風(fēng)險的重要程度相適應(yīng)，符合風(fēng)險相稱原則[6]。根據(jù)風(fēng)險等級制定控制策略，高風(fēng)險優(yōu)先采取規(guī)避或強力降低措施、中風(fēng)險聚焦降低與監(jiān)控、低風(fēng)險注重日常監(jiān)測與預(yù)防，以期在現(xiàn)有資源及風(fēng)險收益的基礎(chǔ)上尋求到最佳的風(fēng)險控制水平。
6.3.2 明確計劃及責(zé)任人
應(yīng)明確控制措施執(zhí)行責(zé)任人，制定詳細執(zhí)行計劃，設(shè)定時間節(jié)點與驗收標準，確保措施落地。對于涉及流程優(yōu)化的控制措施，明確新流程各環(huán)節(jié)要求；涉及人員培訓(xùn)的，制定培訓(xùn)方案并監(jiān)督執(zhí)行。建立風(fēng)險監(jiān)控機制，定期檢查控制措施執(zhí)行效果，發(fā)現(xiàn)問題及時調(diào)整優(yōu)化。本共識列舉了常見的風(fēng)險控制策略，見表3。
6.4 風(fēng)險溝通
風(fēng)險溝通是在應(yīng)用DCT 元素的各個環(huán)節(jié)、各參與方之間，就風(fēng)險識別、評估與控制信息進行及時、準確傳遞，保障各方協(xié)同應(yīng)對風(fēng)險。
6.4.1 建立風(fēng)險溝通計劃
在建立風(fēng)險溝通計劃時，應(yīng)明確溝通對象、內(nèi)容、方式、頻率等，風(fēng)險管理計劃從研究方案制定過程開始，貫穿整個研究過程，直至臨床研究報告（clinical study report，CSR）獲批。此外，還應(yīng)規(guī)范溝通文檔格式，會議紀要、報告等遵循統(tǒng)一模板，涵蓋風(fēng)險概述、評估結(jié)果、控制措施、后續(xù)計劃等關(guān)鍵信息。
6.4.2 保障溝通順暢
在進行人員培訓(xùn)時，需重視人員表達能力與專業(yè)素養(yǎng)的提升，確保信息傳遞準確、清晰，避免誤解。及時收集溝通反饋，對提出的疑問、建議快速響應(yīng)，優(yōu)化風(fēng)險控制策略。
6.4.3 風(fēng)險溝通常用方法
（1）會議溝通：定期召開臨床試驗項目會議，在會上設(shè)置專門風(fēng)險溝通環(huán)節(jié)，由風(fēng)險管理人員匯報風(fēng)險狀況，各方共同研討。
（2）報告溝通：編制風(fēng)險報告，包括定期報告（如季度報告、年度報告）與專項報告（如突發(fā)事件報告），向申辦者、倫理委員會、監(jiān)管部門等報送，使其了解臨床試驗風(fēng)險全貌。
（3）郵件溝通：針對日常風(fēng)險信息更新、提醒等，通過郵件及時傳達給相關(guān)人員，便于隨時查閱。
6.5 風(fēng)險回顧
風(fēng)險回顧是一個持續(xù)改進的過程，貫穿于臨床試驗的全周期。風(fēng)險管理者應(yīng)確定風(fēng)險回顧節(jié)點，并進行重要偏差及采取的糾正措施的總結(jié)[11]。這些重要偏差可能包括潛在的重要方案偏差、質(zhì)量事件、質(zhì)量指標等。同時結(jié)合臨床試驗的進展、獲取到的新信息、新知識和經(jīng)驗，進行風(fēng)險管理計劃有效性及完整度的定期評估，確保風(fēng)險管理計劃處于最新狀態(tài)。例如，因新情況（方案修訂等）導(dǎo)致某一類新風(fēng)險出現(xiàn)則需要根據(jù)以上步驟再次完善風(fēng)險管理計劃。
6.6 風(fēng)險報告
以書面形式系統(tǒng)呈現(xiàn)臨床試驗風(fēng)險狀況，專注于在臨床試驗層面報告質(zhì)量表現(xiàn)，為申辦者、監(jiān)管部門、倫理委員會等提供決策依據(jù)[14]。按照法規(guī)與相關(guān)標準操作規(guī)程（standard operating procedure，SOP）要求，遵循固定格式編寫報告，涵蓋風(fēng)險概述、識別方法、評估結(jié)果、控制措施執(zhí)行情況等板塊，確保報告數(shù)據(jù)準確，引用風(fēng)險登記冊、監(jiān)測數(shù)據(jù)等原始資料，并經(jīng)交叉核對，杜絕錯誤。突出重點風(fēng)險，對高風(fēng)險、新增風(fēng)險詳細闡述，提供應(yīng)對策略與跟蹤情況，便于快速了解關(guān)鍵信息。
7 案例說明：藥物直達試驗參與者風(fēng)險評估與管理
7.1 概述
藥物直達試驗參與者（direct-to-patient，DTP）是在以患者為中心的理念下，為試驗參與者提供便利、減輕參與者負擔(dān)和減少參與者脫落的新型研究方式，目前業(yè)內(nèi)已有一定探索和成功案例。同時我國藥品監(jiān)管部門也先后發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）》[15]、《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[16]、《以患者為中心的藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]、《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]、《以患者為中心的藥物獲益- 風(fēng)險評估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7] 及《在罕見疾病藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用去中心化臨床試驗的技術(shù)指導(dǎo)原則》[3] 等相關(guān)文件，其中涵蓋對DTP 這種應(yīng)用場景的監(jiān)管原則和要求，并指出在進行充分風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，鼓勵申辦方及研究者采納DTP。在DTP 實施過程中，申辦方負責(zé)提供試驗用藥物及管理規(guī)程，而研究者對試驗用藥物有管理責(zé)任，因此申辦方與研究者均需對DTP模式可能帶來的風(fēng)險進行全面、深入的評估與嚴謹?shù)恼撟C，以確保試驗的順利進行。此外，臨床試驗涉及的其他相關(guān)方（如物流供應(yīng)商）在DTP 中也承擔(dān)重要的職責(zé)，有必要將它們納入到風(fēng)險評估中，其專業(yè)領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗與建議將有助于風(fēng)險評估在物流運輸方面的完整性和準確性。
為了讓業(yè)內(nèi)各方更深入地理解和掌握DTP 的風(fēng)險評估與管理，本共識分享一個具有代表性的案例。在該案例中，鑒于項目自身特點與實際需求，綜合運用了FMEA、流程分析法以及頭腦風(fēng)暴法等科學(xué)且系統(tǒng)的評估方法，對 DTP 模式實施過程中所引入的風(fēng)險展開了全面的分析與評估。
項目背景：一項針對某慢性疾病的國際多中心新增適應(yīng)癥Ⅲ期臨床研究擬在中國開展，基于與總部的溝通，該研究計劃采用DTP 模式，中國團隊需對 DTP模式的潛在風(fēng)險進行審慎評估，并進一步論證在中國開展此研究采用該模式的可行性。
項目評估：此研究試驗用藥物為A, 該藥物為片劑，給藥方式為口服，儲存條件為常溫，且具有較長的有效期?？紤]到藥物服用方式簡便，無特殊的儲存要求且穩(wěn)定性良好，同時在前期的臨床研究及上市后監(jiān)測過程中已積累了充足且可靠的安全性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明此藥物安全性較好。經(jīng)過研究團隊的綜合評估此研究適宜采用DTP 模式，即直接將試驗用藥物從研究中心運送至試驗參與者家中，相關(guān)步驟詳見表4。
7.2 風(fēng)險識別
依據(jù)GCP[2], 風(fēng)險識別需從系統(tǒng)和臨床試驗兩個層面綜合考量：①系統(tǒng)層面，包括設(shè)施設(shè)備、SOP、計算機化系統(tǒng)、人員、供應(yīng)商等。②臨床試驗層面，包括試驗藥物、試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和記錄、知情同意等過程。通過對這兩個層面所涉及的風(fēng)險項、風(fēng)險信號進行分析， 有助于將DTP 中所有風(fēng)險顯性化，為后續(xù)風(fēng)險評估提供堅實的基礎(chǔ)。在風(fēng)險識別的過程中，各職能部門代表共同參與討論并清晰地界定各項風(fēng)險考量要點，可涵蓋國內(nèi)外法規(guī)的具體要求、既往項目管理經(jīng)驗、國外已發(fā)生的DTP 方案偏離信息，也可以參考相關(guān)類型研究出現(xiàn)的問題、業(yè)內(nèi)相關(guān)風(fēng)險分享以及其他行業(yè)類似的風(fēng)險管理經(jīng)驗，確保風(fēng)險識別的全面性和準確性。
7.2.1 系統(tǒng)層面
系統(tǒng)層面的風(fēng)險主要聚焦于質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵構(gòu)成要素。在常規(guī)的質(zhì)量管理體系架構(gòu)下，包含6 個至關(guān)重要的要素[17]，分別為SOP、資源配置與人員管理及培訓(xùn)、數(shù)據(jù)與記錄管理、風(fēng)險管理、質(zhì)量問題的分析與處理以及供應(yīng)商管理。在本案例情境中鑒于研究人員與物流運輸人員在DTP 模式下所承擔(dān)的職責(zé)分工以及所接受的培訓(xùn)內(nèi)容，可將其與SOP 要素進行有機結(jié)合，故而無需對其作單獨的考量與評估。數(shù)據(jù)與記錄管理方面，由于涉及訂單以及運輸數(shù)據(jù)的管理工作，因此需要對用于記錄和存儲這些數(shù)據(jù)的交互式應(yīng)答技術(shù)（interactive response technology, IRT）予以充分考量，以確保數(shù)據(jù)的完整性和準確性。質(zhì)量問題的分析與處理，主要是針對已經(jīng)上報以及實際發(fā)生的各類問題展開深入分析，并實施有效的管理措施，鑒于該環(huán)節(jié)主要發(fā)生在臨床試驗開展之后，因此在當前階段無需額外的關(guān)注與考量。在DTP 模式下，物流運輸供應(yīng)商承擔(dān)了重要角色，其服務(wù)質(zhì)量、運營穩(wěn)定性等因素均可能對整個項目產(chǎn)生顯著影響，在進行風(fēng)險評估時，需將其納入考量范疇，以確保風(fēng)險評估的全面性。所以在本案例中，系統(tǒng)層面識別出的風(fēng)險項主要包括SOP 的完備性和可執(zhí)行性、物流供應(yīng)商的合規(guī)性、IRT 的功能性和安全性。
（1）SOP 的完備性和可執(zhí)行性風(fēng)險考量點主要體現(xiàn)在以下4方面：① DTP 是新型臨床研究模式，申辦方應(yīng)建立或完善DTP 所涉及的端到端SOP，包括DTP訂單發(fā)起、發(fā)貨、運輸、接收、試驗用藥物的回收、退還及未使用試驗用藥物的處置管理。②申辦方應(yīng)對DTP 所涉及的各方進行全面培訓(xùn)，并要求嚴格遵循DTP流程的操作，如遇到問題，及時進行溝通；如流程發(fā)生變化，申辦方應(yīng)對相關(guān)各方進行再培訓(xùn)，確保各方理解且按照最新的流程開展工作。③由于DTP 的流程涉及多方參與，為保障臨床試驗的順利推進，需預(yù)先建立所有相關(guān)方之間有效的溝通渠道，確保信息的及時共享和問題的快速解決。還需制定緊急情況下的有效溝通計劃，以便所有相關(guān)方可以及時共享信息并迅速應(yīng)對緊急情況。④安排相關(guān)協(xié)調(diào)人員對全流程進行監(jiān)管和檢查，如發(fā)現(xiàn)問題，第一時間進行溝通與解決，確保每個DTP 訂單能準確無誤、按時送達到參與者。
（2） 物流供應(yīng)商的合規(guī)性風(fēng)險考量點主要體現(xiàn)在以下5 方面：①遴選和評估物流供應(yīng)商的資質(zhì)和能力時，應(yīng)關(guān)注供應(yīng)商的資質(zhì)證照、內(nèi)部質(zhì)量管理體系和SOP、歷史業(yè)績、過往的監(jiān)管核查情況、過去3 年的經(jīng)營發(fā)展的合規(guī)情況、項目的綜合管理水平以及針對物流供應(yīng)商的盡職調(diào)查報告。②在物流供應(yīng)商的管理方面，應(yīng)定期開展供應(yīng)商績效評估，重點關(guān)注人員培訓(xùn)記錄、數(shù)據(jù)保護措施、記錄完整性、運行績效（配送的即時性、運輸質(zhì)量）以及應(yīng)急處理能力。③申辦方需與物流供應(yīng)商簽訂合同，且明確DTP涉及的相關(guān)工作和各方職責(zé)。因物流供應(yīng)商將接觸到試驗參與者個人信息，在合同中需列明信息系統(tǒng)安全和個人數(shù)據(jù)保護，以及物流供應(yīng)商收集、處理、加工、轉(zhuǎn)移個人信息應(yīng)符合的相關(guān)要求。④供應(yīng)商需建立DTP 服務(wù)過程中的風(fēng)險管理計劃，以應(yīng)對在DTP服務(wù)期間出現(xiàn)的各種情況，進一步保障DTP 的順利進行。⑤若物流供應(yīng)商將相關(guān)工作分包給第三方機構(gòu)，由于申辦方對供應(yīng)商有監(jiān)管職責(zé)，且研究者所涉及的部分工作由分包商完成，因此物流供應(yīng)商應(yīng)明確告知申辦方以及研究者分包商信息以及分包內(nèi)容，并需保障分包商遵循兩方所設(shè)定的各項要求。
（3）IRT 的功能性和安全性風(fēng)險考量點主要體現(xiàn)在以下5 方面：①基于新增系統(tǒng)需求，提前在IRT 進行定制化設(shè)置，且已完成相關(guān)系統(tǒng)測試和驗證，包括訂單的發(fā)起、參與者的隱私信息保護及信息查詢權(quán)限設(shè)定、數(shù)據(jù)記錄和存儲等。②對于系統(tǒng)故障導(dǎo)致無法及時進行DTP 訂單發(fā)送的情境制定了備選方案，包括: 系統(tǒng)有專門的支持團隊以便及時處理故障；臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）協(xié)助轉(zhuǎn)入線下郵件發(fā)起訂單。③對于系統(tǒng)故障導(dǎo)致無法錄入DTP 信息及簽收單的情景制定備選方案，CRC 協(xié)助將相關(guān)信息錄入臨床研究管理系統(tǒng)。④在系統(tǒng)持續(xù)監(jiān)測方面，可考慮在系統(tǒng)內(nèi)設(shè)置通知和警報功能，以便更好追蹤藥品運輸?shù)倪M程，及時掌握藥品的運輸狀態(tài)。⑤在數(shù)據(jù)管理方面，進一步明晰系統(tǒng)內(nèi)有關(guān)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移和刪除的管理規(guī)定，確保這些規(guī)定嚴格符合申辦方和研究者的要求。通過明確數(shù)據(jù)管理的規(guī)范和流程，保障數(shù)據(jù)在轉(zhuǎn)移和刪除過程中的安全性、合規(guī)性和可審計性，防止數(shù)據(jù)丟失或泄露等風(fēng)險的發(fā)生。
7.2.2 臨床試驗層面
本案例采用了流程分析法進行分析， 避免遺漏風(fēng)險。依據(jù)DTP 的流程將其拆解為若干具體步驟，對每個步驟進行逐項剖析，團隊成員通過頭腦風(fēng)暴法識別潛在的風(fēng)險信號，最終確認了11 個風(fēng)險項：DTP 的可行性和合理性研究、知情同意、藥品發(fā)放的準確性、物流供應(yīng)商對于參與者信息的保護、藥品運輸及時性、藥品運輸涉及的藥品質(zhì)量、藥品運輸意外、藥品代簽、研究數(shù)據(jù)完整性、用藥指引、用藥依從性。在此以其中3 個風(fēng)險項進行舉例說明。
（1）DTP 的可行性和合理性研究風(fēng)險考量點主要體現(xiàn)在以下6 方面：①根據(jù)《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《在罕見疾病藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用去中心化臨床試驗的技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求，在適用的情形下推薦使用DCT，其中包含DTP 這種應(yīng)用場景，從法規(guī)層面來看可開展DTP。②本案例為新增適應(yīng)癥臨床研究且該藥品已經(jīng)上市銷售，基于已開展的臨床研究以及上市后不良信息收集，藥品的安全性數(shù)據(jù)較為充分。因臨床研究不涉及劑量調(diào)整，參與者在等待試驗用藥物運輸期間仍可以使用之前的藥品，不會出現(xiàn)斷藥的情況。③目標適應(yīng)癥不屬于嚴重危及生命的疾病，此研究涉及的參與者人群主要為慢病人群，且可以完成DTP 所要求的相關(guān)操作。④基于法規(guī)考量藥品特性，試驗用藥物為片劑且穩(wěn)定性較好，口服給藥，安全性特征明確、出現(xiàn)嚴重不良事件的風(fēng)險較小、給藥后不需即刻監(jiān)測不良事件、常溫保存、不會給試驗參與者造成額外負擔(dān)以及不需要向試驗參與者提供安全給藥、使用和銷毀試驗藥品所需的額外設(shè)備。⑤申辦方、研究中心以及物流供應(yīng)商積累了豐富的DTP 經(jīng)驗，可保障此研究DTP 的順利開展。⑥傾聽試驗參與者意愿方面，通過調(diào)研確定試驗參與者傾向使用DTP。
（2）物流供應(yīng)商對于參與者信息的保護風(fēng)險考量點主要體現(xiàn)在以下2 方面：①物流供應(yīng)商應(yīng)對DTP 訂單的查看權(quán)限進行限制，提前對DTP 訂單進行定制化設(shè)置，包括DTP 訂單特別標注、專人專崗查詢權(quán)限設(shè)定等。②及時對配送人員和相關(guān)聯(lián)絡(luò)人進行隱私保護培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄，相關(guān)培訓(xùn)要點需包括：不能將文件留在無人看管的地方或讓其他人員接觸到試驗參與者的個人信息；不得把個人信息泄露和銷售給第三方；不能與試驗參與者談?wù)撚盟?、健康狀況等話題；僅可自行在運輸系統(tǒng)內(nèi)進行數(shù)據(jù)錄入和文件上傳；如運輸單、文件等遺失，需及時報告。
（3）藥品代簽風(fēng)險考量點主要體現(xiàn)在以下4 方面：①物流運輸SOP 中應(yīng)明確配送人員需聯(lián)系試驗參與者并當面進行試驗用藥物簽收，包括包裹是否完好無損、確認試驗參與者身份及在簽收單上收集試驗參與者的簽字。② CRC 需關(guān)注藥品運輸?shù)娜?，及時檢查物流情況和相關(guān)文件的準確性。③ DTP 之前應(yīng)考慮藥品預(yù)留量，此預(yù)留量應(yīng)滿足物流運送等待期的藥量，且不會出現(xiàn)斷藥情況。④ CRC 需進一步確認DTP 訂單由試驗參與者本人簽收，如非本人簽收，應(yīng)立即將此信息告知研究者。研究者在藥品簽收后，也可電話與試驗參與者聯(lián)系確認是否收到試驗用藥物。
7.3 風(fēng)險評估
在DTP 風(fēng)險評估工作中，工具的選擇至關(guān)重要，本案例選用了在日常工作中應(yīng)用較為廣泛的FMEA。該工具憑借其系統(tǒng)性、全面性的分析特點，不僅能對風(fēng)險進行深入剖析，還能進行定量估計，為后續(xù)的風(fēng)險管控提供有力支持。關(guān)于風(fēng)險分值，此案例中研究團隊采用四分位數(shù)，即按照不同的程度將分值設(shè)置為1、4、7、10 分，見表5。風(fēng)險的等級標準也相應(yīng)進行提前設(shè)定，即RPN ≤ 70 分，為低風(fēng)險；71 分≤RPN ≤ 160 分，為中風(fēng)險；161分≤ RPN ≤ 400 分，為高風(fēng)險；401 分≤ RPN ≤ 1000 分，為重大風(fēng)險。
基于已確認的風(fēng)險評估項、風(fēng)險考量點、目前項目中已采取的措施，以及既定的風(fēng)險分值設(shè)定和風(fēng)險等級劃分標準，將上述關(guān)鍵信息輸入FMEA 以開展相應(yīng)的風(fēng)險評估，通過計算，最終能夠得出風(fēng)險RPN，并據(jù)此確定相應(yīng)的風(fēng)險等級。為了更清晰地闡釋如何借助FMEA 得出風(fēng)險評估結(jié)論，本共識分別從系統(tǒng)層面和臨床試驗層面各選取一個具有代表性的實例進行詳細說明。
（1） 系統(tǒng)層面。關(guān)于SOP的完備性和可執(zhí)行性風(fēng)險，主要從DTP 所涉及的各方分工合理性和流程完整性、全面培訓(xùn)、有效溝通渠道及相關(guān)人員對全流程監(jiān)管方面進行綜合評估。若在試驗開展前未充分考量以上因素，則在實施過程中會出現(xiàn)相應(yīng)后果：試驗參與者無法在指定時間內(nèi)收到試驗用藥物，無法保障用藥連續(xù)性或未按要求管理和使用藥物，則會影響臨床試驗質(zhì)量，據(jù)此FMEA 中嚴重程度評分為10分?；谏衔奶岬降腟OP 的完備性和可執(zhí)行性4 個風(fēng)險考量點，對現(xiàn)有文件以及資料進行梳理，確認目前已實施部分控制措施：①申辦方已建立DTP 所涉及的端到端流程。②申辦方與相關(guān)方已建立有效的溝通渠道（如建立了線上溝通渠道用于及時溝通）。③申辦方對DTP 所涉及的各方進行全面培訓(xùn)，并要求嚴格遵循DTP 流程的各環(huán)節(jié)操作。因還有部分措施尚未實施，研究團隊對出現(xiàn)相關(guān)風(fēng)險的可能性評分為4分。與此同時考慮到發(fā)生風(fēng)險后通過常規(guī)流程可被檢測出，相應(yīng)的可檢測度為4 分。RPN= 風(fēng)險發(fā)生的影響度× 可能性評分×可檢測度=10×4×4=160 分，在71 分≤ RPN ≤ 160 分區(qū)間內(nèi)，因此評估SOP 的完備性和可執(zhí)行性風(fēng)險為中風(fēng)險。
（2）臨床試驗層面。關(guān)于試驗設(shè)計時DTP 的可行性和合理性研究風(fēng)險，主要從法規(guī)要求、藥品所處的研發(fā)階段、試驗特性、藥品特性、參與各方在DTP 方面的經(jīng)驗、試驗參與者意愿進行評估。若對DTP 的可行性和合理性研究不充分，則DTP 在項目執(zhí)行過程中無法實施、無法將試驗用藥物運輸?shù)皆囼瀰⑴c者家中或無法保障試驗參與者及時用藥，F(xiàn)MEA 中嚴重程度評分為10分。根據(jù)上文已確認的DTP 可行性和合理性研究6 個風(fēng)險考量點，對項目情況進行評估，在項目設(shè)計之初已充分考慮到相關(guān)風(fēng)險考量點，在此基礎(chǔ)上，研究團隊對于出現(xiàn)此風(fēng)險的可能性評分為1分。與此同時考慮到發(fā)生風(fēng)險后通過常規(guī)流程可被檢測出，相應(yīng)的可檢測度為4 分。RPN = 風(fēng)險發(fā)生的影響度× 可能性評分×可檢測度=10×1×4=40 分，在RPN ≤ 70 分區(qū)間內(nèi)，因此評估DTP 的可行性和合理性研究風(fēng)險為低風(fēng)險。
需要注意的是，對于某一個風(fēng)險的風(fēng)險分值確定，由試驗團隊人員通過頭腦風(fēng)暴法共同決定，此風(fēng)險分值并非一成不變，而是隨著項目的推進以及風(fēng)險控制措施進一步的執(zhí)行而發(fā)生變化。例如，在項目開展初期被識別為高風(fēng)險的情況，可能隨著特定風(fēng)險控制措施的有效實施，風(fēng)險得以控制，風(fēng)險等級相應(yīng)調(diào)整為低風(fēng)險。由此可見，風(fēng)險評估是一個動態(tài)的過程，需要在實踐中不斷驗證其準確性和完整性，以便及時調(diào)整風(fēng)險管理策略，確保臨床試驗的順利進行。
7.4 風(fēng)險控制
風(fēng)險控制所采取的措施應(yīng)當與該風(fēng)險的重要程度相適應(yīng)，即風(fēng)險相稱原則，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定并實施針對性策略，以降低風(fēng)險發(fā)生概率或減輕其影響程度，確保臨床試驗的合規(guī)性、科學(xué)性及試驗參與者權(quán)益。基于FMEA 的風(fēng)險評估結(jié)論，風(fēng)險控制措施的強度應(yīng)與風(fēng)險等級相匹配，即高風(fēng)險項需采取規(guī)避或強力降低措施、中風(fēng)險聚焦于降低與監(jiān)控、低風(fēng)險則注重日常監(jiān)測與預(yù)防。相關(guān)風(fēng)險控制措施可體現(xiàn)在試驗方案的設(shè)計和實施、各方職責(zé)明確的合同、SOP 的依從性，以及各類培訓(xùn)中。在此也需明確相關(guān)的控制措施由誰開展，何時開展以及完成后是否需要有相關(guān)文字記錄。與此同時，風(fēng)險評估的內(nèi)容及結(jié)果也應(yīng)在相關(guān)文件或臨床研究活動中有所體現(xiàn)和重點關(guān)注，如監(jiān)查計劃和稽查計劃等。
在本案例的系統(tǒng)層面，經(jīng)評估認定SOP 的完備性和可執(zhí)行性風(fēng)險處于中風(fēng)險等級。為有效降低該風(fēng)險，可采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施：①制定完善的溝通計劃，著重關(guān)注出現(xiàn)緊急情況時的溝通協(xié)調(diào)機制。通過明確緊急狀態(tài)下的信息傳遞路徑、責(zé)任主體以及響應(yīng)流程，確保在面對突發(fā)狀況時，各相關(guān)方能夠迅速、有效地進行溝通，及時采取應(yīng)對措施，避免因溝通不暢而導(dǎo)致風(fēng)險擴大化。②指定CRC 作為全流程的協(xié)調(diào)責(zé)任人，對 DTP 模式下的整個業(yè)務(wù)流程進行全面的管理和細致的檢查。在管理過程中，CRC 一旦發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)立即與相關(guān)方進行溝通，并迅速采取有效措施加以解決，以保障每一個DTP 訂單均能準確無誤且按時送達至試驗參與者手中，從而確保試驗的順利推進，有效降低因流程執(zhí)行問題而引發(fā)的風(fēng)險。
在本案例的臨床試驗層面，經(jīng)評估，DTP 的可行性和合理性研究風(fēng)險被判定為低風(fēng)險等級。鑒于此風(fēng)險等級相對較低，在當前階段暫沒有必要采取額外的針對性措施。可在后續(xù)的實際操作與實踐過程中，對該項風(fēng)險評估的充分性與準確性進行進一步的驗證與檢驗，以便及時發(fā)現(xiàn)潛在問題并做出相應(yīng)調(diào)整。
7.5 風(fēng)險溝通
風(fēng)險溝通是指申辦方和DTP所涉及的相關(guān)人員之間圍繞有關(guān)風(fēng)險和風(fēng)險管理的相關(guān)信息進行及時、有效的交流，旨在確保相關(guān)人員能夠獲取充足且精準的信息，以滿足其履行自身職責(zé)的實際需求，進而推動臨床試驗質(zhì)量實現(xiàn)持續(xù)性的優(yōu)化與提升。在風(fēng)險溝通所涵蓋的信息范疇內(nèi)，可能包含但不限于：風(fēng)險是否存在、風(fēng)險發(fā)生的概率預(yù)測、風(fēng)險可能產(chǎn)生的影響程度、風(fēng)險的可檢測難易程度、風(fēng)險的可接受范圍界定，以及針對各類風(fēng)險所制定并實施的具體管理措施等內(nèi)容。各相關(guān)方在接收到有關(guān)風(fēng)險及風(fēng)險管理的信息后，應(yīng)當迅速且有效地開展相應(yīng)的應(yīng)對措施，并將措施的實施進度與階段性成果及時反饋至申辦方。反饋的內(nèi)容可包括但不限于：培訓(xùn)工作是否已按照計劃圓滿完成、針對試驗參與者的應(yīng)急預(yù)案是否已成功建立、內(nèi)部業(yè)務(wù)流程建設(shè)是否已順利完成等關(guān)鍵信息。
正如上文所提及的SOP 的完備性和可執(zhí)行性風(fēng)險，在制定好風(fēng)險控制計劃后， 有必要將FMEA 評估的相關(guān)具體內(nèi)容，準確且詳盡地傳達給各相關(guān)方，包括申辦方、研究者以及CRC 等。為切實提升風(fēng)險管控的效率，應(yīng)盡快著手制定溝通計劃。同時，建議指定CRC 作為協(xié)調(diào)責(zé)任人，對DTP 的全流程進行全面的監(jiān)管與檢查，確保流程中的各環(huán)節(jié)均能規(guī)范、有序地開展。此外，在FMEA 中可對各項任務(wù)的完成時間以及具體負責(zé)人進行詳細記錄，便于后續(xù)對工作進展進行跟蹤與追溯，從而進一步強化風(fēng)險管理的可執(zhí)行性。
又如針對試驗參與者個人信息存在泄露風(fēng)險的情況，在制定好風(fēng)險控制計劃之后，相關(guān)人員需及時且準確地將相關(guān)風(fēng)險信息及控制要求傳達給物流供應(yīng)商，并明確要求物流供應(yīng)商務(wù)必盡快組織開展針對配送人員以及相關(guān)聯(lián)絡(luò)人員的隱私保護專項培訓(xùn)，全面提升其隱私保護意識與專業(yè)操作規(guī)范。同時，物流供應(yīng)商應(yīng)妥善留存培訓(xùn)過程中的各項記錄，包括但不限于培訓(xùn)內(nèi)容、參與人員名單、培訓(xùn)時間等相關(guān)信息，以便于后續(xù)對培訓(xùn)效果進行評估與核查，切實保障試驗參與者個人信息的安全性與保密性。
7.6 風(fēng)險回顧
風(fēng)險評估與管理并非僅在臨床試驗開展之前完成相關(guān)工作便宣告結(jié)束，而是一個動態(tài)的、持續(xù)改進的過程，它將貫穿于整個臨床試驗的周期之中。申辦方應(yīng)緊密結(jié)合臨床試驗的實際進展情況，充分考慮所獲取的新信息、新知識以及過往積累的經(jīng)驗，定期對已實施的風(fēng)險控制措施進行全面且深入的評估。通過這一評估過程，確保風(fēng)險管理計劃以及FMEA 評估表格始終處于最新、最優(yōu)化的狀態(tài)。一旦出現(xiàn)因新情況而導(dǎo)致的某類新風(fēng)險，申辦方需嚴格依照以上既定的流程和步驟，再次對風(fēng)險管理評估和控制措施進行完善，以有效應(yīng)對新風(fēng)險帶來的挑戰(zhàn)。
在臨床試驗開展的前期階段，由于對風(fēng)險的認知尚在不斷深化，且風(fēng)險的不確定性相對較高，因此需要較為頻繁地進行風(fēng)險回顧。隨著項目的穩(wěn)步推進，各項風(fēng)險逐步得到有效控制，對風(fēng)險的了解也更加充分和準確，風(fēng)險回顧的頻率將相應(yīng)降低。在此過程中,FMEA 中各風(fēng)險項的評分也會隨之降低，使整體的風(fēng)險等級維持在低風(fēng)險水平，從而為臨床試驗的順利進行提供堅實可靠的保障。
7.7 實施流程圖
以上詳細探討了DTP 的風(fēng)險評估與管理，通過風(fēng)險識別全面梳理了系統(tǒng)層面和臨床試驗層面的潛在風(fēng)險，并運用FMEA 等工具進行風(fēng)險評估確定風(fēng)險等級，依據(jù)風(fēng)險相稱原則制定并實施了相應(yīng)的風(fēng)險控制措施，同時建立了完善的風(fēng)險溝通機制，強調(diào)風(fēng)險回顧的持續(xù)性，以保障DTP 在臨床試驗中的順利開展。為了能夠更為直觀地展現(xiàn)上述流程的具體實施路徑，圖4 以可視化的方式呈現(xiàn)了風(fēng)險評估與管理的全過程，可為相關(guān)人員提供更為清晰的操作指引與參考框架，使DTP的風(fēng)險管理工作更加系統(tǒng)性和科學(xué)化。
8 總結(jié)
在臨床試驗中系統(tǒng)性實施基于風(fēng)險的質(zhì)量管理，是應(yīng)對DCT復(fù)雜挑戰(zhàn)、確保臨床試驗高質(zhì)量完成及醫(yī)藥研發(fā)穩(wěn)健發(fā)展的堅實保障。本共識所倡導(dǎo)的流程與方法需在實踐中持續(xù)整合優(yōu)化，以適應(yīng)不斷演進的不同臨床試驗需求。中國藥品監(jiān)督管理研究會將持續(xù)關(guān)注相關(guān)法規(guī)進展，定期更新本共識文件，并針對行業(yè)內(nèi)應(yīng)用較多的其他DCT 元素，包括遠程訪視與評估、電子知情同意、就近使用醫(yī)療資源以及臨床效果和安全性信息遠程監(jiān)測等，陸續(xù)發(fā)布系列質(zhì)量管理共識，旨在構(gòu)建科學(xué)、規(guī)范的行業(yè)生態(tài)，全力守護臨床試驗參與者的權(quán)益與安全。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
