中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要

非酒精性脂肪性肝炎（non?alcoholic steatohepatitis，NASH）全球患病率約為3%~5%，生活方式干預(yù)是防治NASH的主要方法，減肥藥奧利司他、抗氧化劑維生素E、胰島素增敏劑吡格列酮等對(duì)NASH具有一定的治療作用。近年來(lái)，針對(duì)不同機(jī)制開(kāi)發(fā)的治療NASH藥物已經(jīng)進(jìn)入不同階段的臨床試驗(yàn)，如過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α和δ的雙重激動(dòng)劑lanifibranor、胰高血糖素樣肽?1受體激動(dòng)劑利拉魯肽、乙酰輔酶A羧化酶抑制劑firsocostat、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑resmetirom、硬脂酰輔酶A去飽和酶?1抑制劑aramchol、鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑dapagliflozin、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21類(lèi)似物efruxifermin、法尼醇X受體激動(dòng)劑奧貝膽酸等。本文就NASH的治療現(xiàn)狀以及新藥的臨床研究做了系統(tǒng)性的總結(jié)。

關(guān)鍵詞

非酒精性脂肪性肝炎；藥物治療；研究進(jìn)展；作用機(jī)制；臨床試驗(yàn)

非酒精性脂肪性肝炎（non?alcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（non?alcoholic fatty liver disease，NAFLD）病情進(jìn)展的關(guān)鍵階段，以5%以上的肝細(xì)胞脂肪變、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化為特征[1]。肝活檢是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。NASH與肥胖、血脂異常、2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、代謝綜合征等密切相關(guān)[2]。目前尚無(wú)有效的治療藥物，生活方式的干預(yù)是NASH的主要防治方法，當(dāng)體重減輕7%~10%時(shí)對(duì)NASH的治療有效[2]。在指南中推薦使用的藥物有維生素E、吡格列酮等，但這些藥物的有效性和安全性存在爭(zhēng)議[3-4]。新藥的研究主要針對(duì)NASH的不同發(fā)病機(jī)制，如調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、減輕炎癥、抑制氧化應(yīng)激和凋亡等（見(jiàn)表1）。本文就NASH的治療現(xiàn)狀以及新藥的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)。

1 奧利司他

減肥是改善NASH組織學(xué)特征的關(guān)鍵因素。奧利司他是一種口服腸道脂肪酶抑制劑，具有減肥作用，可減少食物脂肪的吸收，阻止三酰甘油（triglyceride，TG）進(jìn)入肝臟，也可改善IR和肝臟的脂肪浸潤(rùn)。臨床試驗(yàn)表明[5]，奧利司他可以降低肝臟脂肪含量、改善脂肪變性，在一定程度上延緩NASH的進(jìn)展，這種效果可能是體重減輕帶來(lái)的。

2 維生素E

氧化應(yīng)激在NASH的疾病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。維生素E是一種抗氧化劑，可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥細(xì)胞因子的分泌，改善谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、減輕肝脂肪變性和小葉炎癥，減緩NASH的進(jìn)程[6]。2020年日本臨床實(shí)踐指南指出：維生素E可以用來(lái)治療NASH[7]。針對(duì)無(wú)糖尿病的NASH患者，維生素E可以改善脂肪變性、肝臟炎癥、氣球樣變，但不能改善纖維化[8]。針對(duì)伴T(mén)2DM的NASH患者，維生素E可以改善脂肪變性，緩解NASH（維生素E33% vs 安慰劑12%），不能改善纖維化，僅在聯(lián)合吡格列酮治療后炎癥和氣球樣變有所改善[9]。雖然維生素E是目前公認(rèn)對(duì)NASH治療有效的抗氧化劑，但長(zhǎng)期大劑量使用存在安全性擔(dān)憂(yōu)[10]。

3 調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥物

3.1 PPAR激動(dòng)劑

吡格列酮是PPARγ激動(dòng)劑。在NASH和T2DM患者中，可提高胰島素敏感性、降低轉(zhuǎn)氨酶水平、減輕脂肪變性、炎癥和氣球樣變、改善NASH[11-12]。但其在臨床上的廣泛應(yīng)用也存在一些問(wèn)題，如前列腺癌或胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加、體重增加、體液潴留、女性骨折和心血管事件增加等[13-14]。吡格列酮是2種立體異構(gòu)[R?吡格列酮（PXL065）和S?吡格列酮]的混合物，PXL065保留了治療NASH的療效，不會(huì)出現(xiàn)體重增加、水腫等不良反應(yīng)[15]。所以可適當(dāng)降低吡格列酮的使用劑量或使用有較少不良反應(yīng)的PXL065來(lái)減少不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。

elafibranor是PPARα和PPARδ的雙重激動(dòng)劑，可以改善胰島素敏感性、脂質(zhì)代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)并減少炎癥。臨床試驗(yàn)表明，elafibranor組與安慰劑組相比NASH緩解率更高（19%vs12%），纖維化無(wú)惡化且肝纖維化分區(qū)減少，肝酶、脂質(zhì)和全身炎癥顯著降低[16]。然而，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02704403）中，NASH緩解而無(wú)纖維惡化的比例同安慰劑相似（19.2%vs14.7%），導(dǎo)致試驗(yàn)終止。

lanifibranor可平衡激活PPARα和PPARδ及部分激活PPARγ，可改善NASH患者的肝脂肪變性、炎癥、纖維化，使NASH得以改善[17]。saroglitazar可以改善NASH患者的組織學(xué)特征外，還可以顯著改善ALT，IR和動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常[18]。

3.2 GLP?1受體激動(dòng)劑

利拉魯肽是一種GLP?1受體激動(dòng)劑，用于治療T2DM和肥胖癥，還可以減輕NASH患者的體重、改善肝臟脂肪變性、減緩纖維化進(jìn)展、緩解NASH[19]。另一種GLP?1受體激動(dòng)劑semaglutide治療效果與前者相似，對(duì)降低血糖和肥胖的效果更好，但纖維化改善的患者比例并不顯著高于安慰劑，可能是由于沒(méi)有足夠的持續(xù)時(shí)間來(lái)明顯改善纖維化階段[20]。dulaglutide可以顯著降低NAFLD患者肝脂肪含量，降低γ?谷氨?；D(zhuǎn)移酶水平，可以用于T2DM患者NAFLD的早期治療[21]。tirzepatide是GIP和GLP?1雙重受體激動(dòng)劑，與其他GLP?1受體激動(dòng)劑一樣，它具有減輕體重、降低血糖的作用，還可以降低T2DM患者NASH相關(guān)生物標(biāo)志物（肝細(xì)胞角蛋白18）和纖維化生物標(biāo)記物（Pro?C3）的水平并升高脂聯(lián)素水平[22]。

3.3 ACC抑制劑

ACC是脂肪酸合成的主要調(diào)節(jié)器，可以增加新生脂肪的生成并抑制線(xiàn)粒體脂肪酸的氧化，從而導(dǎo)致脂肪變性。firsocostat（GS?0976）是ACC直接抑制劑，可特異性減少肝臟新生脂肪的生成。在Loomba等[23]研究中，GS?0976治療組與安慰劑組相比，12周后NASH患者肝臟脂肪變性得到改善，金屬蛋白酶組織抑制因子、γ?谷氨?；D(zhuǎn)移酶、ALT和AST水平顯著降低。PF?05221304是ACC的肝靶向抑制劑，可以劑量依賴(lài)性地抑制肝臟新生脂肪，隨著劑量的增加，新生脂肪抑制可達(dá)到90%，耐受性良好，但空腹/餐后血清TG水平會(huì)有所升高[24]。

3.4 THR?β激動(dòng)劑

resmetirom（MGL?3196）是一種肝臟導(dǎo)向、口服活性、選擇性THR?β激動(dòng)劑，通過(guò)增加肝臟脂肪代謝和降低脂肪毒性改善NASH。Harrison等[25]報(bào)道臨床試驗(yàn)表明：MGL?3196可以減少肝臟脂肪、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipo?protein?cholesterol，LDL?C）、TG和肝纖維化，還可以改善肝臟脂肪分?jǐn)?shù)和健康相關(guān)生命質(zhì)量[26]。

3.5 SCD1抑制劑

SCD1抑制劑可以減少脂肪酸的合成，導(dǎo)致肝臟中TG和脂肪酸的減少。aramchol是膽汁酸和脂肪酸的結(jié)合物，通過(guò)抑制SCD1來(lái)降低肝臟脂肪變性。Ratziu等[27]報(bào)道臨床試驗(yàn)表明，aramchol治療組與安慰劑相比NASH緩解（16.7%vs5%）、纖維化改善（29.5%vs17.5%）、肝臟TG和肝酶水平下降，但降低肝臟脂肪的主要終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到。一項(xiàng)評(píng)價(jià)aramchol安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT04104321）。

3.6 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物（阿托伐他汀或瑞舒伐他?。┛梢愿纳芅AFLD/NASH，減少心血管疾病的發(fā)生，降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)且安全性可接受[28-29]。瑞舒伐他汀可以有效地控制FGF?19類(lèi)似物NGM282（aldafermin）引起的相關(guān)膽固醇升高，兩者聯(lián)合應(yīng)用可能是改善NASH患者心血管風(fēng)險(xiǎn)狀況的合理策略[30]。

3.7 SGLT2抑制劑

SGLT2可以重吸收約90%腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖。SGLT2抑制劑用于治療T2DM，抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，降低血糖水平，還具有改善NASH的潛力，可以降低NASH患者的體重、血脂、血糖，改善IR，有望成為治療NASH的候選藥物之一[31]。dapagliflozin是一種高效、選擇性的SGLT2抑制劑，可降低NASH患者肝臟的脂肪含量、減輕體重、降低血糖、AST和ALT等[32]。另一種抑制劑ipragliflozin對(duì)患有糖尿病的NASH患者有效，并且可以降低血糖和控制肥胖[33]。

3.8 FGF?21類(lèi)似物

FGF?21是糖脂代謝的重要調(diào)節(jié)因子，由肝臟產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)血糖、改善IR和氧化應(yīng)激，還可以降低脂肪變性、炎癥和纖維化。pegbel?fermin是一種聚乙二醇化FGF?21類(lèi)似物，可改善肥胖T2DM患者的代謝和肝纖維化。Sanyal等[34]試驗(yàn)表明：皮下注射pegbelfermin可以顯著降低肝臟脂肪分?jǐn)?shù)、TG、肝轉(zhuǎn)氨酶，升高脂聯(lián)素水平，具有良好的耐受性。

LLF580作為FGF?21類(lèi)似物，可以降低IR、肝臟脂肪（52%）、血清TG（54%）、總膽固醇、LDL?C，升高脂聯(lián)素水平。這表明它可能對(duì)包括高TG血癥和NAFLD在內(nèi)的部分代謝紊亂有效[35]。efruxifermin可以模擬天然FGF的生物活性特征。Harrison等[36]報(bào)道臨床試驗(yàn)表明：所有劑量的efruxifermin治療12周后肝臟脂肪分?jǐn)?shù)降低12%~14%、ALT水平隨時(shí)間降低、血脂水平和IR得到改善、肝臟脂肪含量降低且伴隨著肝臟應(yīng)激反應(yīng)顯著降低。相關(guān)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（48%），主要為輕度或中度和暫時(shí)性。

4 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的藥物

4.1 FXR激動(dòng)劑

FXR可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)因子等調(diào)節(jié)因子的釋放，對(duì)脂質(zhì)、葡萄糖和免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，還可以改善脂肪性肝炎和纖維化[37]。OCA作為FXR激動(dòng)劑，可以改善胰島素敏感性，抑制脂質(zhì)的吸收和積累，顯著改善NASH患者的纖維化。Younossi等[38]研究表明，OCA治療組與安慰劑組相比纖維化得到改善[18%（10mg）和23%（25mg）vs12%]，且NASH未惡化。服用25mg OCA的患者中，纖維化沒(méi)有惡化的比例顯著增加。OCA治療呈劑量依賴(lài)性，與安慰劑組相比ALT[26%（10mg）和33%（25mg）vs6%]及AST（19%和24%vs4%）水平顯著降低，而且25mg OCA治療的患者肝細(xì)胞氣球樣變和小葉炎癥得到改善，但會(huì)產(chǎn)生瘙癢等不良反應(yīng)，LDL?C濃度也會(huì)增加，這可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可以同時(shí)使用他汀類(lèi)藥物以逆轉(zhuǎn)LDL?C的升高[39]。cilofexor，EDP?305，MET409等作為FXR激動(dòng)劑，可以降低肝臟的脂肪變性和炎癥，但也都會(huì)出現(xiàn)瘙癢等不良反應(yīng)[37]。

4.2 FGF?19類(lèi)似物

FGF?19是膽汁酸代謝的主要調(diào)節(jié)劑，也是脂質(zhì)和碳水化合物代謝的重要參與者[40]。aldafermin是一種FGF?19類(lèi)似物，可以降低NASH患者的肝臟脂肪含量、改善肝脂肪變性和纖維化，緩解NASH，調(diào)節(jié)膽汁酸合成和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[41]。一項(xiàng)持續(xù)24周的臨床試驗(yàn)表明[42]：aldafermin可以使NASH纖維化改善且不惡化，不良事件大多為輕度或中度。

5 抑制炎癥反應(yīng)的藥物

趨化因子受體抑制劑是治療NASH引起纖維化的理想方法，具有抗炎和降低氧化應(yīng)激的作用。研究發(fā)現(xiàn)：趨化因子受體2/5在NASH患者中高表達(dá)，通過(guò)激活炎癥信號(hào)通路和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)從而導(dǎo)致肝纖維化。cenicriviroc在治療NASH的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中觀察到纖維化的改善，而且也具有良好的耐受性[43]?；谶@些數(shù)據(jù)，對(duì)于纖維化的患者進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03028740），但試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物缺乏療效，所以被提前終止。

6 抑制細(xì)胞應(yīng)激和凋亡的藥物

凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1是氧化應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)鍵激酶，在NASH的肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化中起關(guān)鍵作用。Loomba等[44]報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1選擇性抑制劑selonsertib可以減少NASH和2~3期肝纖維化患者的肝纖維化，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03053050）表明，selonsertib對(duì)NASH所致的橋接性纖維化或代償性肝硬化患者沒(méi)有抗纖維化作用[45]，而導(dǎo)致試驗(yàn)終止。

7 中藥

中藥具有改善肝臟脂質(zhì)代謝、炎癥、減輕肝纖維化、調(diào)節(jié)腸道微生物群等作用，在改善肝功能、血脂和轉(zhuǎn)歸指標(biāo)方面具有優(yōu)勢(shì)[46]。常用的藥物有水飛薊素、白藜蘆醇、姜黃素、小檗堿等[47]。水飛薊素對(duì)NASH患者具有肝保護(hù)作用，且耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低[48]。小檗堿對(duì)炎癥性疾病和代謝性疾病有益，它可以促進(jìn)胰島素分泌，改善IR、抑制脂肪生成、減少肝臟脂肪變性，是一種潛在的抗代謝疾病藥物[49]。目前一項(xiàng)名為小檗堿治療NASH的療效和安全性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03198572）。

8 聯(lián)合用藥

鑒于NASH復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制，單靶點(diǎn)的NASH治療藥物常因有效性和安全性問(wèn)題難以繼續(xù)推進(jìn)，聯(lián)合用藥可以提高療效、減少不良反應(yīng)[50]。如ACC抑制劑PF?05221304單獨(dú)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致TG水平升高，當(dāng)它與甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶2抑制劑PF?06865571聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以有效地抑制ACC抑制劑介導(dǎo)的TG的增加，同時(shí)降低肝臟脂肪變性和轉(zhuǎn)氨酶濃度[51]。在橋接纖維化和肝硬化的患者中，cilofexor/ firsocostat耐受性良好，可改善NASH，并可能具有抗纖維化作用，能夠改善非侵入性指標(biāo)。這種聯(lián)合療法為NASH晚期纖維化患者提供了長(zhǎng)期治療后纖維化消退的可能性，而且與firsocostat聯(lián)合使用能夠降低cilofexor的使用劑量，這將FXR激活劑的劑量依賴(lài)性并發(fā)癥（例如瘙癢和低密度脂蛋白升高）降至最低[52]。此外，semalugide，cilofexor和firscostat的組合在NASH中顯示出比單獨(dú)使用semalugide更大的益處[53]。

9 總結(jié)與展望

NASH發(fā)病率的不斷升高以及尚未出現(xiàn)有效的治療藥物使得相關(guān)的藥物研究有巨大的市場(chǎng)潛力。目前NASH的發(fā)病機(jī)制也未完全闡明，但隨著研究的深入，新的藥物不斷涌現(xiàn)，主要從調(diào)節(jié)血糖、血脂、膽汁酸代謝、抑制炎癥、減少氧化應(yīng)激和凋亡等方面來(lái)治療NASH[54]。由于NASH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在多種并存的并發(fā)癥，針對(duì)單一靶點(diǎn)或機(jī)制的藥物不足以改善NASH，可以進(jìn)行多途徑或多靶點(diǎn)治療[55-56]，這樣不僅可以提高組織學(xué)改善的程度，還可以減少不良反應(yīng)。NASH需要長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)服藥，因此NASH的新藥臨床試驗(yàn)必須考慮長(zhǎng)期使用的安全性和耐受性等問(wèn)題。通過(guò)發(fā)病機(jī)制的深入研究和臨床試驗(yàn)的不斷進(jìn)行，希望可以在NASH的藥物治療方面有所突破。