D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）是一種由天然維生素E（α-生育酚）與聚乙二醇（PEG）通過琥珀酸二酯鍵連接而成的水溶性衍生物。作為一種多功能的藥用輔料，TPGS憑借其獨(dú)特的兩親性結(jié)構(gòu)、優(yōu)異的生物相容性以及多種藥劑學(xué)功能，在現(xiàn)代藥物遞送系統(tǒng)，特別是難溶性藥物的開發(fā)中扮演著至關(guān)重要的角色。本文將系統(tǒng)性地闡述TPGS的基本理化性質(zhì)，深入剖析其作為增溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和生物利用度增強(qiáng)劑（特別是通過抑制P-糖蛋白）的作用機(jī)制，并結(jié)合已上市藥品的案例，全面評(píng)估其在口服制劑、注射劑及納米遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用價(jià)值與前景。
第一部分：TPGS的基本理化性質(zhì)
準(zhǔn)確理解一種輔料的理化性質(zhì)是其在制劑開發(fā)中成功應(yīng)用的基礎(chǔ)。TPGS的獨(dú)特性質(zhì)源于其分子結(jié)構(gòu)中親脂性的維生素E部分和親水性的聚乙二醇（PEG）部分。
1.1分子結(jié)構(gòu)與基本參數(shù)
分子量:TPGS的平均分子量經(jīng)多個(gè)來源證實(shí)約為1513Da或1513g/mol。其分子結(jié)構(gòu)包含一個(gè)α-生育酚的疏水頭部和一個(gè)分子量約為1000Da的PEG親水長鏈，其中PEG鏈的乙二醇單元（n）數(shù)量約為22。
圖1 TPGS的分子結(jié)構(gòu)（參考1）
溶解性:TPGS具有良好的水溶性這得益于其分子結(jié)構(gòu)中的長PEG鏈。這種水溶性使其能作為載體，將疏水性藥物分子帶入水相環(huán)境中。表面活性劑性質(zhì):TPGS是一種非離子型表面活性劑這意味著它在不同pH環(huán)境中不會(huì)電離，從而減少了與帶電荷藥物分子或生物分子的相互作用，具有更好的配伍性和生物相容性。HLB值:其親水親油平衡值（HLB）約為13.2，這一數(shù)值表明TPGS具有良好的水包油（O/W）型乳化能力和增溶能力。臨界膠束濃度(CMC):TPGS具有非常低的臨界膠束濃度，多個(gè)來源一致指出其CMC值約為0.02%(w/w)。在37°C下，當(dāng)TPGS濃度達(dá)到0.02wt%時(shí)，溶液的表面張力會(huì)發(fā)生顯著下降，標(biāo)志著膠束開始形成。極低的CMC值意味著TPGS在很低的濃度下就能發(fā)揮其增溶作用，并且在體內(nèi)經(jīng)過稀釋后，其形成的載藥膠束依然能夠保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，這對(duì)于確保藥物在吸收部位的有效濃度至關(guān)重要。
1.3熱穩(wěn)定性與pH穩(wěn)定性
熱穩(wěn)定性:TPGS表現(xiàn)出優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。TPGS在高達(dá)199°C或200°C的溫度下保持穩(wěn)定，不易發(fā)生熱降解。一項(xiàng)熱重分析（TGA）研究的圖表顯示，純TPGS的顯著失重（熱分解）起始溫度在約400°C左右。這種高熱穩(wěn)定性使其非常適用于需要加熱工藝的制劑技術(shù)，如熱熔擠出（HME）、噴霧干燥和熔融造粒等。
熔點(diǎn):TPGS是一種蠟狀固體，其熔點(diǎn)范圍在37°C至41°C之間。這個(gè)接近于人體體溫的熔點(diǎn)賦予了其在某些劑型設(shè)計(jì)中的獨(dú)特性質(zhì)，例如用于半固體制劑或溫敏凝膠。
pH穩(wěn)定性:TPGS的穩(wěn)定性受pH值顯著影響，這主要?dú)w因于其分子結(jié)構(gòu)中的琥珀酸酯鍵。研究表明，TPGS在pH4.5至7.5的范圍內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定。然而，在強(qiáng)酸性（如pH1.2的胃液環(huán)境）或堿性條件下，酯鍵會(huì)發(fā)生水解，導(dǎo)致分子降解。盡管有研究提到TPGS納米膠束在pH1.2下仍能保持穩(wěn)定，但這可能更多地是指膠束結(jié)構(gòu)的物理穩(wěn)定性，而非化學(xué)結(jié)構(gòu)不發(fā)生降解。
圖2TPGS的功能作用（參考3）
圖3TPGS在水溶液中的穩(wěn)定性（10%重量濃度，儲(chǔ)存于40℃和75%相對(duì)濕度條件下）。（PG為丙二醇。參考4）
第二部分：TPGS在藥物制劑中的核心功能與作用機(jī)制
TPGS的多功能性是其在藥劑學(xué)領(lǐng)域廣受歡迎的核心原因。它不僅是簡單的物理混合輔料，更通過多種機(jī)制主動(dòng)改善藥物的遞送效率。
圖4TPGS的功能作用（參考5）
2.1作為增溶劑的機(jī)制
對(duì)于屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）II類和IV類的難溶性藥物，提高其溶解度是提升口服生物利用度的首要步驟。TPGS通過膠束增溶機(jī)制實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)：當(dāng)TPGS在水溶液中的濃度超過其CMC（0.02%w/w）時(shí)，其分子會(huì)自發(fā)聚集形成核-殼結(jié)構(gòu)的膠束。這些膠束的內(nèi)核由疏水性的α-生育酚部分構(gòu)成，形成一個(gè)親脂性的微環(huán)境；外殼則由親水性的PEG鏈構(gòu)成，與水相介質(zhì)相容。難溶性藥物分子可以被包載于膠束的疏水內(nèi)核中，從而以“偽溶液”的形式分散在水相里，極大地提高了藥物的表觀溶解度。
2.2作為乳化劑與穩(wěn)定劑的機(jī)制
TPGS的兩親性結(jié)構(gòu)和適中的HLB值（~13.2）使其成為一個(gè)優(yōu)異的水包油（O/W）型乳化劑。在乳液、微乳或自乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS）中，TPGS分子能夠排列在油水界面，其親脂端伸入油相，親水端伸入水相，從而降低界面張力，使油滴易于分散并防止其聚結(jié)。此外，TPGS親水的PEG長鏈能夠在油滴表面形成一層空間位阻層，有效阻止油滴因范德華力吸引而聚集，從而在物理上長期穩(wěn)定乳劑體系。在固體分散體中，TPGS還可以作為一種有效的結(jié)晶抑制劑，通過與藥物分子形成氫鍵或通過空間位阻效應(yīng)，阻止藥物在儲(chǔ)存期間重結(jié)晶，維持藥物的無定形狀態(tài)，從而保證其較高的溶解度和溶出速率。
2.3作為生物利用度增強(qiáng)劑的機(jī)制：P-gp抑制作用
除了增溶作用外，TPGS最引人注目的功能之一是其作為P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）抑制劑的能力。P-gp是一種位于細(xì)胞膜上的外排泵，廣泛分布于小腸上皮細(xì)胞、血腦屏障、肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面。它能主動(dòng)將多種藥物（特別是疏水性、弱堿性藥物）泵出細(xì)胞，是導(dǎo)致藥物吸收不良和腫瘤多藥耐藥性（MDR）的重要原因。TPGS對(duì)P-gp的抑制機(jī)制是多方面的：ü直接相互作用:TPGS可以直接與P-gp蛋白結(jié)合。研究推測(cè)，TPGS可能結(jié)合到P-gp的底物結(jié)合位點(diǎn)，與藥物產(chǎn)生競爭性抑制；也可能結(jié)合到非底物結(jié)合位點(diǎn)，例如ATP結(jié)合位點(diǎn)附近，通過誘導(dǎo)蛋白質(zhì)構(gòu)象改變（變構(gòu)抑制）或直接干擾ATP的水解供能，從而抑制P-gp的外排功能。ü影響細(xì)胞膜流動(dòng)性:作為表面活性劑，TPGS可以插入細(xì)胞膜，改變膜的流動(dòng)性和通透性，這可能間接影響嵌在膜上的P-gp蛋白的正常功能。ü耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP:有研究表明，TPGS可能通過影響線粒體功能，減少細(xì)胞內(nèi)ATP的生成，從而使依賴ATP供能的P-gp外排泵失去動(dòng)力。ü通過抑制P-gp，TPGS能夠顯著增加藥物在腸道的吸收，提高藥物的口服生物利用度，并能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，增強(qiáng)抗癌藥物的療效。
第三部分：TPGS在不同藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用
基于上述功能，TPGS已被廣泛應(yīng)用于從傳統(tǒng)劑型到新型遞送系統(tǒng)的各類藥物制劑中。
3.1口服制劑
在口服制劑中，TPGS的應(yīng)用最為廣泛和成熟。它可以用于：膠囊劑/片劑:通過與難溶性藥物制備成固體分散體（如采用熱熔擠出或噴霧干燥技術(shù)），或作為填充劑的一部分，提高藥物的溶出度和吸收。自乳化/微乳給藥系統(tǒng)(SEDDS/SMEDDS):作為主要的表面活性劑或助表面活性劑，幫助處方在胃腸道液體中自發(fā)形成載藥的納米級(jí)乳滴，大幅增加藥物的溶解和吸收表面積。
3.2注射劑型
TPGS作為一種安全的、可注射的輔料，也被用于開發(fā)靜脈給藥的注射劑，特別是用于增溶那些只能溶解在有毒有機(jī)溶劑（如Cremophor EL）中的抗癌藥物。例如，TPGS可以用于制備紫杉醇的納米膠束或乳劑，以替代含有Cremophor EL的傳統(tǒng)處方，從而降低嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
3.3納米遞送系統(tǒng)
TPGS是構(gòu)建先進(jìn)納米遞送系統(tǒng)的理想材料之一，其應(yīng)用遍及多種納米載體：聚合物納米粒/膠束:TPGS可以作為表面穩(wěn)定劑，通過其PEG鏈的空間位阻效應(yīng)防止納米粒聚集。更重要的是，TPGS可以與PLGA等生物可降解聚合物共價(jià)結(jié)合，形成TPGS-PLGA共聚物。這種共聚物制備的納米粒不僅繼承了TPGS的P-gp抑制能力，還可通過PEG鏈延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間（“長循環(huán)”效應(yīng)），并可能通過EPR效應(yīng)（增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)）實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向。脂質(zhì)體(Liposomes):將TPGS修飾在脂質(zhì)體表面，可以構(gòu)建出具有P-gp抑制功能的“智能”脂質(zhì)體，用于遞送抗癌藥物，克服腫瘤耐藥性。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC):TPGS可作為乳化劑和穩(wěn)定劑，用于制備SLN和NLC，以提高脂溶性藥物的口服生物利用度和靶向性。
第四部分：臨床應(yīng)用案例與監(jiān)管狀況分析
4.1監(jiān)管批準(zhǔn)狀況
TPGS作為藥用輔料的安全性已得到廣泛認(rèn)可。TPGS已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)為安全的藥用輔料，并被收錄在非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（IID）中。FDA允許其在口服制劑中的最大使用量為每單位劑量300毫克。TPGS已被美國藥典/國家處方集（USP/NF）收錄，擁有官方專論，這為其標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用和質(zhì)量控制提供了依據(jù)。除了美國，TPGS在歐洲、加拿大和日本等市場也獲得了批準(zhǔn)或認(rèn)可。
4.2已上市藥品中的應(yīng)用案例
TPGS已成功應(yīng)用于多種商業(yè)化的藥物產(chǎn)品中，尤其是在抗病毒和抗腫瘤領(lǐng)域。根據(jù)調(diào)研資料，以下是幾個(gè)典型的案例：
AGENERASE®(安普那韋,amprenavir):這是一款用于治療HIV感染的蛋白酶抑制劑。其軟膠囊和口服溶液劑型中均含有TPGS。在此產(chǎn)品中，TPGS的核心作用是作為增溶劑和生物利用度增強(qiáng)劑。安普那韋本身水溶性差，TPGS通過其膠束增溶作用提高藥物在胃腸道中的溶解度，同時(shí)可能通過抑制腸道P-gp外排泵，進(jìn)一步促進(jìn)藥物吸收。
APTIVUS®(替拉那韋,tipranavir):這也是一種用于治療HIV的蛋白酶抑制劑，其口服溶液劑型中使用了TPGS。與Agenerase®類似，TPGS在此處方中的主要功能是增溶和提高口服生物利用度。
VIEKERA PAK®/VIEKIRAX®:這是用于治療丙型肝炎（HCV）的復(fù)方制劑。其中含有TPGS作為輔料?？紤]到該復(fù)方包含多種活性成分，TPGS可能作為一種通用的增溶劑和穩(wěn)定劑，確保不同藥物成分在制劑中的相容性和溶出行為的一致性。
Tocosol™ Paclitaxel:這是一種利用TPGS技術(shù)開發(fā)的紫杉醇乳劑，曾進(jìn)入臨床研究用于治療非表淺性尿路上皮癌。在此制劑中，TPGS的角色是注射級(jí)增溶劑和載體，旨在替代傳統(tǒng)紫杉醇注射液（Taxol®）中有毒性的輔料Cremophor EL，以提高藥物的安全性。
總結(jié)
TPGS憑借其明確的理化性質(zhì)——低CMC、高熱穩(wěn)定性、良好的乳化增溶能力，以及獨(dú)特的P-gp抑制功能——已經(jīng)確立了其作為一種“問題解決型”高端藥用輔料的地位。從提高難溶性藥物口服生物利用度，到克服腫瘤多藥耐藥性，再到開發(fā)更安全的注射劑型，TPGS在眾多已上市和在研藥物中都發(fā)揮著不可或缺的作用。未來，隨著對(duì)其作用機(jī)制的更深入理解和新制劑技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，TPGS必將在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、高效、安全的藥物遞送方面繼續(xù)扮演關(guān)鍵角色。
參考文獻(xiàn)
Vitamin E TPGS Used as Emulsifier in the Preparation of Nanoparticulate Systems
DISOLUTION AND BIOAVAILABILITY ENHANCEMENT OF MANIDIPINE HYDROCHLORIDE SOLID DISPERSION PREPARED BY MELT TECHNIQUE
Solubility Enhancement withBASF Pharma PolymersSolubilizer Compendium
Characteristics of D--Tocopheryl PEG 1000 Succinate for Applications as an Absorption Enhancer in Drug Delivery Systems
TPGS in drug delivery systems and pharmaceuticals of veterinary and human applications
Recent Advances in Vitamin E TPGS-Based Organic Nanocarriers for Enhancing the Oral Bioavailability of Active Compounds: A Systematic Review
Safety of surfactant excipients in oral drug formulations
FDA官網(wǎng)
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