藥品包裝是保障藥品安全性、有效性和穩(wěn)定性的第一道防線。隨著對藥品雜質(zhì)研究的深入，亞硝胺這類強致癌性雜質(zhì)已成為全球藥品監(jiān)管機構關注的核心風險之一。亞硝胺不僅可能來源于原料藥合成工藝，也可能在制劑生產(chǎn)、儲存乃至與包裝材料接觸的過程中產(chǎn)生或遷移。本文旨在系統(tǒng)梳理藥品包裝的主要材質(zhì)類型，并深入探討每種材料潛在的亞硝胺風險來源與形成機制，為藥品包裝的合規(guī)選擇與風險控制提供專業(yè)參考。
一、 藥品包裝材料的主要分類
根據(jù)資料，藥品包裝材料（特別是直接接觸藥品的初級包裝）主要可分為以下幾大類：
塑料類：如聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚氯乙烯（PVC）、聚酯（PET）、環(huán)烯烴聚合物（COP）等，常用于制作藥瓶、袋、泡罩的基材等。
1.橡膠/彈性體類：如丁基橡膠、鹵化丁基橡膠、硅橡膠等，主要用于制造注射劑瓶塞、滴管頭、預灌封注射器活塞等密封件。
2.金屬類：主要是鋁和錫，常見形式為鋁箔（用于泡罩包裝的蓋材、條狀包裝）、鋁管（用于軟膏）、氣霧罐等。
3.玻璃類：如I型硼硅酸鹽玻璃、II型表面處理鈉鈣玻璃等，主要用于注射劑瓶、口服液瓶等。
4.復合材料類：由上述多種材料復合而成，如鋁塑復合膜，兼具多種性能優(yōu)勢。
二、 各類材質(zhì)的亞硝胺風險來源與機制分析
1. 橡膠/彈性體類：風險最高的類別，炭黑與硫化體系是關鍵
橡膠密封件（特別是藥用膠塞）是公認的亞硝胺高風險包裝組件，其風險主要來源于配方中的添加劑和加工工藝。
硫化促進劑與硫化劑：橡膠硫化過程中使用的多種含仲胺基團的促進劑（如2-巰基苯并噻唑、二硫代氨基甲酸鋅鹽、秋蘭姆類）和硫化劑，是亞硝胺形成的直接胺類前體。這些胺類物質(zhì)可能與空氣或配合劑中的氮氧化物（NOx）在儲存或使用條件下反應，生成相應的亞硝胺。
炭黑的促進作用：資料明確指出，彈性體配方中的炭黑會吸附氮氧化合物，對亞硝胺殘留有顯著的促進作用 。炭黑作為橡膠中常用的補強劑和著色劑，其多孔結(jié)構和高比表面積使其成為吸附環(huán)境中NOx的“載體”，從而在膠塞內(nèi)部局部創(chuàng)造高濃度的亞硝化反應環(huán)境，加劇了胺類添加劑向亞硝胺的轉(zhuǎn)化。盡管炭黑本身在特定法規(guī)（如MERCOSUR）中不被允許用于藥品包裝，但其在行業(yè)歷史配方中的使用是遺留風險的重要來源。
風險性質(zhì)：此類風險屬于遷移風險，即亞硝胺在橡膠件內(nèi)部生成后，在長期與藥液接觸過程中逐漸浸出，遷移至藥品中。
2. 塑料類：風險主要來源于特定品種和印刷工藝
塑料本身的化學性質(zhì)相對穩(wěn)定，但其風險與特定種類和輔助材料密切相關。
聚氯乙烯（PVC） ：PVC本身風險較低，但其加工中可能添加的增塑劑（如某些鄰苯二甲酸酯）或穩(wěn)定劑，在極端條件下可能分解產(chǎn)生胺類前體。更主要的關聯(lián)風險在于，PVC常作為泡罩包裝的基材，與高風險蓋材配合使用。
風險核心——泡罩包裝的蓋材系統(tǒng)：對于廣泛使用的泡罩包裝（鋁塑PVC/PVDC泡罩、鋁鋁泡罩），最大的亞硝胺風險并非來自塑料基材，而是來自含有硝化纖維素的鋁箔蓋材以及其上的印刷油墨 。
形成機制：在泡罩熱封過程中（溫度通常>180℃），蓋材上的硝化纖維素涂層受熱分解，釋放出氮氧化物（NOx）。這些NOx與同一蓋材上印刷油墨中所含的低分子量胺類（如二甲胺DMA、二乙胺DEA）發(fā)生亞硝化反應，現(xiàn)場生成亞硝胺（如NDMA、NDEA）。生成的亞硝胺蒸汽在熱封腔室內(nèi)通過蒸發(fā)-冷凝過程，直接遷移至藥品表面或泡罩空腔內(nèi)。這是一個在包裝過程中即時形成并遷移的典型案例。
其他塑料：如PE、PP等聚烯烴材料，其化學惰性強，且生產(chǎn)過程中通常不涉及含胺添加劑，因此其本身引入亞硝胺的風險極低。風險可能間接來源于與橡膠密封件或
高風險的泡罩蓋材的配合使用。
3. 金屬類（鋁箔）：作為反應載體和遷移通道
金屬鋁本身化學性質(zhì)活潑，但在藥品包裝中通常經(jīng)過涂層或氧化處理，形成惰性表面。其亞硝胺風險完全以復合材料的組成部分形式體現(xiàn)。
角色定位：在泡罩包裝中，鋁箔主要作為蓋材的基底層，提供高阻隔性。其風險并非來自鋁金屬本身，而是來自其表面涂布的硝化纖維素層以及印刷的含胺油墨。鋁箔在這里充當了兩種前體物質(zhì)（NOx來源和胺來源）的載體和反應平臺 。
遷移通道：一旦反應生成亞硝胺，鋁箔優(yōu)異的導熱性可能有助于反應發(fā)生，但其本身不產(chǎn)生也不消耗亞硝胺。它是風險從包裝材料向藥品遷移的關鍵界面。
4. 玻璃類：風險極低
玻璃，尤其是化學穩(wěn)定性極高的I型硼硅酸鹽玻璃，是惰性最強的包裝材料之一。其成分主要為二氧化硅和金屬氧化物，生產(chǎn)過程及成分中均不涉及有機胺類或易產(chǎn)生NOx的物質(zhì)。因此，玻璃容器本身基本不存在引入亞硝胺的風險。其風險僅可能源于與之配套的橡膠塞或鋁塑組合蓋。
5. 復合材料與輔助材料：不可忽視的間接風險
粘合劑與印刷油墨：如前所述，用于包裝印刷的油墨是胺類前體的重要來源。此外，復合膜使用的粘合劑也可能含有可疑物質(zhì)。
歷史案例的啟示：有研究文獻記載，食品（如黃油）中的N-亞硝基嗎啉（NMOR）污染被追溯到其蠟紙包裝，證明了包裝材料本身可能成為亞硝胺的污染源和遷移體。這提示對于藥品包裝中使用的任何紙質(zhì)、涂層或高分子材料，都需評估其成分的潛在風險。
三、 風險控制與監(jiān)管要求
針對包裝材料帶來的亞硝胺風險，監(jiān)管和行業(yè)已建立相應的控制策略：
1.源頭禁止與替代：最根本的措施是淘汰高風險添加劑。例如，在橡膠配方中避免使用可能產(chǎn)生亞硝胺的含仲胺硫化促進劑；在泡罩蓋材中，開發(fā)使用非硝化纖維素涂層（如基于PVDC、丙烯酸酯的涂層）是消除該路徑風險的關鍵。
2.嚴格的供應商控制與材料標準：藥品生產(chǎn)商必須對包裝材料供應商進行審計，要求其提供添加劑清單，并證明其材料符合相關法規(guī)（如EP、USP對彈性體密封件的要求）。對炭黑等材料的使用需格外謹慎。
3.相容性研究與可提取物/浸出物（E&L）測試：這是評估包裝材料風險的核心技術手段。指導原則要求對包裝系統(tǒng)，特別是含彈性體的系統(tǒng)，進行全面的E&L研究，其中必須包括對亞硝胺類雜質(zhì)的針對性篩查 。先進的檢測方法如GC-MS/MS等，能夠高靈敏度地檢測多種亞硝胺。
4.建立可接受限度（Acceptance Limits） ：監(jiān)管機構基于毒理學關注閾值（TTC）和化合物特異性評估，為亞硝胺設定了極低的每日可接受攝入量（AI）。例如，有建議對吸入制劑包裝中的彈性體，設定單種亞硝胺（如NDMA）的接受標準不高于1 ppb（十億分之一）。ICH M7(R1)指南為這類雜質(zhì)的限度評估提供了框架。
結(jié)論
藥品包裝材料的亞硝胺風險具有顯著的材質(zhì)特異性。橡膠/彈性體因其復雜的硫化添加劑體系和炭黑的促進作用，構成長期遷移風險；而泡罩包裝中的硝化纖維素鋁箔蓋材與含胺油墨的組合，則在熱封過程中引發(fā)即時生成與遷移的風險，是當前監(jiān)管關注的重點。相比之下，玻璃材質(zhì)本身風險極低，塑料的風險主要與特定用途和輔助材料相關。
保障用藥安全，必須對藥品包裝系統(tǒng)進行基于風險的全面評估。從材料配方的源頭控制，到生產(chǎn)過程中的工藝避免，再到成品階段的嚴格監(jiān)測，構建多層次的防御體系，才能有效管控亞硝胺這類隱蔽而危險的雜質(zhì)，確保藥品在整個生命周期內(nèi)的安全與穩(wěn)定。
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