破壞性試驗(yàn)Stress test 旨在搞清在何種工藝條件下反應(yīng)比較穩(wěn)定，何種條件下比較容易引起嚴(yán)重或破壞性的后果。對后期的中試放大很多細(xì)節(jié)操作點(diǎn)是非常有意義的。
本文將破壞性實(shí)驗(yàn)的4大核心目的、常見的典型方法及實(shí)施策略進(jìn)行拆解，讓大家認(rèn)識下為什么需要做破壞性實(shí)驗(yàn)。
1 核心目的
1，評估工藝安全邊界
通過破壞性實(shí)驗(yàn)，識別出工藝的安全風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，這里一般用具備量熱的儀器。例如RC1, DSC, ARC等；
能夠定量去評估熱風(fēng)險(xiǎn)，物料的分解熱，最大反應(yīng)速率，滴加速率對放熱的影響等。
2，提示反應(yīng)的極限
通過參數(shù)的極限嘗試，看反應(yīng)狀態(tài)是否出現(xiàn)異常，例如大量氣泡，劇烈升溫，催化劑失活，雜質(zhì)產(chǎn)生等。這里需從工藝角度評估安全風(fēng)險(xiǎn)，不要盲目嘗試。
3，關(guān)聯(lián)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
將工藝參數(shù)的不斷實(shí)驗(yàn)，去與產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行關(guān)聯(lián)。例如溫度，壓力，時(shí)間，過濾速度，蒸餾溫度，蒸餾時(shí)間，結(jié)晶速度等，與產(chǎn)品的純度、雜質(zhì)、晶型、外觀、澄清度、殘?jiān)?、溶劑殘留等的關(guān)聯(lián)。
4，驗(yàn)證雜質(zhì)去除能力
通過后處理的參數(shù)調(diào)整或極限測試，看對產(chǎn)品雜質(zhì)的去除能力，這里多去嘗試下極限參數(shù)，可能會(huì)有不同的效果。
2 典型的方法
反應(yīng)階段
1，反應(yīng)量熱實(shí)驗(yàn)：
主要通過量熱儀器測量反應(yīng)的絕熱溫升，最大放熱速率，安全操作溫度范圍，滴加速率對反應(yīng)推進(jìn)的影響。這些參數(shù)要獲取到。
2，反應(yīng)的雜質(zhì)，及轉(zhuǎn)化率
通過提高溫度，或延長時(shí)間，來觀察反應(yīng)的雜質(zhì)變化，是否有新的雜質(zhì)產(chǎn)生。外觀是否有變深等現(xiàn)象。
通過延長反應(yīng)時(shí)間，同樣觀察以上情況。
通過不同配比的加入，例如加入過量物料，過量催化劑，過量溶劑，來考察反應(yīng)的雜質(zhì)，及后處理是否出現(xiàn)新的問題。
分離純化
1，蒸餾
通過延長時(shí)間，模擬后期生產(chǎn)蒸餾速度慢，對質(zhì)量和收率的影響；
通過提高外溫，來模擬生產(chǎn)夾套介質(zhì)溫度高，對質(zhì)量和收率的影響；
蒸餾終點(diǎn)后，延長時(shí)間，或提高外溫，對質(zhì)量和收率的影響；
2，調(diào)酸堿
滴加速度提高，來模擬車間泵速度的控制，來判斷有無安全問題，及產(chǎn)品質(zhì)量影響；
調(diào)節(jié)pH時(shí)有意調(diào)標(biāo)準(zhǔn)以下，判斷對于結(jié)晶的影響或雜質(zhì)變化；
3，析晶
通過嘗試不同的降溫速率，來判斷結(jié)晶的純度、晶型、顆粒度等；
通過嘗試析晶終點(diǎn)的擴(kuò)大，例如降低到標(biāo)準(zhǔn)以下溫度，或高于標(biāo)準(zhǔn)溫度，看純度，收率影響；
通過調(diào)整攪拌速度，來判斷結(jié)晶的純度、晶型、顆粒度等；
4，中間體和成品
中間體和成品的高溫，高濕，強(qiáng)光等苛刻條件，是常見的研究中間體和成品穩(wěn)定性的方法。
一般分析部門會(huì)做強(qiáng)講解實(shí)驗(yàn)，和加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。
3 實(shí)施策略
1，基于風(fēng)險(xiǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
對整個(gè)項(xiàng)目評估，優(yōu)先對放熱劇烈、不穩(wěn)定的中間體，或雜質(zhì)容易產(chǎn)生的步驟進(jìn)行破壞性實(shí)驗(yàn)。
這種方式能夠很快的把握住關(guān)鍵操作參數(shù)。
另外，整個(gè)項(xiàng)目，對單個(gè)步驟影響成本比較重要，或是催化劑比較昂貴，收率影響比較大的步驟進(jìn)行破壞性實(shí)驗(yàn)，也是非常關(guān)鍵的。
2，多維度結(jié)合
在研究破壞性實(shí)驗(yàn)時(shí)，一定要先列出方案，哪些是優(yōu)先的，哪些是必須的，哪些風(fēng)險(xiǎn)?。慷家R別出來。
實(shí)驗(yàn)室的破壞性實(shí)驗(yàn)，開始實(shí)驗(yàn)的量要小，說白了就是經(jīng)得起折騰。然后有一定數(shù)據(jù)積累后，對關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行放大驗(yàn)證。
破壞性實(shí)驗(yàn)的考慮需要多角度，又要考慮產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，但不要忘記安全因素，另外，三廢處置，成本因素，操作復(fù)雜性等多維度考慮。
總結(jié)
1，安全是底線
通過破壞性實(shí)驗(yàn)，就是要摸清楚工藝參數(shù)的“底線”，工藝安全是第一考慮點(diǎn)。
2，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QBD
通過破壞性實(shí)驗(yàn)，去深入的了解工藝本身，將參數(shù)的細(xì)節(jié)控制，與產(chǎn)品的質(zhì)量深度聯(lián)結(jié)。
3，平衡 Balance
破壞性實(shí)驗(yàn)是費(fèi)時(shí)，費(fèi)力的，所以在做的時(shí)候一邊考慮項(xiàng)目交付，一邊要考慮項(xiàng)目成本優(yōu)勢，一邊要考慮工藝細(xì)節(jié)的把控。
核心思想：在可控的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)中“制造失敗”，是為了在規(guī)模化生產(chǎn)中避免真正的、災(zāi)難性的失敗，并實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的經(jīng)濟(jì)和技術(shù)指標(biāo)。
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