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摘要

藥物性肝損傷（DILI）是由藥物和（或）其活性代謝物所誘發(fā)的肝損傷，是一種常見且極具挑戰(zhàn)性的臨床問題。膽汁酸譜能夠反映生物體內膽汁酸的種類和含量變化，其穩(wěn)態(tài)受到干擾被認為是DILI的早期事件之一。本文綜述膽汁酸的合成、轉運、調節(jié)、在DILI早期預警中的應用、不同膽汁酸與臨床預后的關系及膽汁酸代謝通路中DILI的潛在治療靶點，如基于法尼醇X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1的通路及腸道微生物群的平衡，旨在為膽汁酸代謝在DILI早期預測、診斷及臨床治療中的應用提供理論依據(jù)。

關鍵詞

藥物性肝損傷；膽汁酸；法尼醇X受體；G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1；腸道微生物群

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）是由藥物和（或）其活性代謝物所誘發(fā)的肝損傷，病理表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁淤積（cholestasis）、脂肪變性、急慢性肝炎等[1]。中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）流行病學調查顯示，我國普通人群中DILI的年發(fā)生率約為23.8例/10萬人。住院患者中的年發(fā)生率為1%~6%，顯著高于普通人群[2]。其中，中藥、膳食補充劑和抗結核藥是最常見的肝毒性藥物[3]。在西方國家，DILI是引起急性肝壞死和肝移植的主要原因[4]。同時DILI也是藥物研發(fā)中斷和上市藥物撤市的重要原因之一[5]。目前已有超過1000種藥物可導致DILI[2，5]。

基于肝損傷生化異常模式的臨床分型和R值，DILI分為①肝細胞損傷型：R≥5；②膽汁淤積型：R≤2；③混合型：2<R<5。DILI的毒理機制較為復雜，往往是多種機制共同作用的結果，其發(fā)生機制主要包括①藥物相關因素：藥物的直接肝毒性作用，即藥物本身及其活性代謝產(chǎn)物直接造成肝細胞損傷，并進一步引起免疫應答和炎癥反應等其他肝損傷機制，往往呈劑量依賴性、潛伏期短和可預測性[5-6]。②宿主相關因素：非遺傳因素包括年齡、性別、伴隨疾病等；遺傳因素包括藥物代謝酶、轉運體及人類白細胞抗原系統(tǒng)等基因多態(tài)性[2，7]。

肝是膽汁酸合成、代謝和轉運的關鍵器官，參與維持膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。當藥物引起肝病變或功能障礙時，膽汁酸的組成和含量往往發(fā)生改變，這被認為是DILI的早期事件之一[8]。膽汁酸是膽固醇在肝代謝的終產(chǎn)物，能降低油水兩相的表面張力，主要參與消化吸收脂肪、維生素和其他脂溶性物質[9]。此外，膽汁酸作為信號分子，通過與法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1和Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）等膽汁酸受體結合調節(jié)肝的能量代謝，如糖代謝和脂肪酸代謝[10-11]，在炎癥反應、非酒精性脂肪性肝病和糖尿病等多種疾病中扮演著重要角色[8，12]。

近年來，越來越多的研究聚焦DILI與膽汁酸代謝、膽汁酸受體和腸道微生物群的關系[8，13]。本文對膽汁酸代謝在DILI中的作用進行綜述，以期為其在DILI早期預測、及診斷臨床治療中的應用提供理論依據(jù)。

1 膽汁酸代謝與調節(jié)

膽汁酸是膽汁的重要組成部分，按其結構可分為游離膽汁酸和結合膽汁酸。游離膽汁酸包括膽酸、去氧膽酸（deoxycholic acid, DCA）、鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid, CDCA）和石膽酸。上述游離膽汁酸分別與甘氨酸（主要在人體內）或?；撬幔ㄖ饕谛∈篌w內）結合生成各種相應的結合膽汁酸，包括甘氨膽酸、牛磺膽酸、甘氨鵝去氧膽酸（glycochenodeoxycholic acid, GCDCA）、?；蛆Z去氧膽酸（taurochenodeoxycholic acid, TCDCA）、?；切苋パ跄懰幔╰auroursodeoxycholic acid, TUDCA）等。

膽汁酸按其來源可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸。初級膽汁酸指在肝內直接以膽固醇為原料合成的膽汁酸，主要包括膽酸、CDCA，及這兩者在肝內結合生成的結合型膽汁酸；次級膽汁酸則是初級膽汁酸隨膽汁分泌進入腸道后，經(jīng)腸道微生物作用轉化形成的膽汁酸，其主要代表是去氧膽酸和石膽酸，也包括二者與甘氨酸或?；撬嵩诟闻K結合后形成的結合型產(chǎn)物。

1.1 膽汁酸的合成

膽汁酸的合成起始于肝細胞，以膽固醇為原料，主要通過經(jīng)典途徑和替代途徑進行[14]（圖1）。其中，經(jīng)典途徑是膽汁酸合成的主要途徑，涉及的關鍵酶包括細胞色素P450酶7A1（cytochrome P4507A1, CYP7A1，又稱膽固醇7α-羥化酶）、CYP8B1（又稱固醇12α-羥化酶）和CYP27A1（又稱膽固醇27α-羥化酶），經(jīng)過還原、羥化等一系列生化反應最終合成初級膽汁酸膽酸和CDCA，其中CYP7A1是該過程的主要限速酶。替代途徑由CYP27A1始動，由CYP7B1（又稱氧固醇7α-羥化酶）進行催化，最終合成CDCA，其中CYP27A1是主要限速酶。膽汁酸的生物合成存在物種差異，如在嚙齒動物中，大部分CDCA會進一步轉化為α/β鼠膽酸[15]。通過以上2種途徑合成的膽汁酸與甘氨酸和?；撬峤Y合生成結合型膽汁酸，極性增加，該反應主要由膽汁酸輔酶A合成酶和膽汁酸輔酶A：氨基酸N-乙?；D移酶（bile acid CoA：amino acid N-acetyltrans?ferase）催化完成。

1.2 膽汁酸的轉運

膽汁酸在肝臟合成后在膽鹽輸出泵（bilesalt export pump, BSEP）和多藥耐藥相關蛋白2（multi?drug resistance associated protein 2, MRP 2）的作用下分泌到膽小管中，并隨膽汁進入小腸。隨后大部分膽汁酸通過小腸刷狀緣頂端的鈉離子依賴性膽酸鹽轉運蛋白重吸收進入小腸上皮細胞，再由基底側膜的有機溶質轉運蛋白α/β分泌入肝門靜脈，繼而被肝細胞基底側膜的?；悄懰徕c共轉運多肽（Na+-taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP）、微粒體環(huán)氧化物水解酶和有機陰離子轉運多肽（organic anion transporting polypeptides, OATP）攝取重新進入肝細胞，形成腸肝循環(huán)[14，16]（圖2）。

1.3 膽汁酸代謝的調節(jié)

膽汁酸代謝的調節(jié)主要依賴于膽汁酸受體FXR和TGR5。FXR主要分布于肝和腸道，膽汁酸與FXR結合后主要通過FXR-小異二聚體伴侶受體（small heterodimer partner, SHP）、成纖維細胞生長因子15/19-FXR信號通路調節(jié)膽汁酸合成和轉運相關基因（如CYP7A1、BSEP）的表達來調節(jié)膽汁酸代謝[17-18]。TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛分布于腸道、肝和免疫細胞中。TGR5的激活不僅能調節(jié)膽汁酸的合成和轉運，還可通過促進胰高血糖素樣肽1的分泌來影響代謝狀態(tài)，從而維持膽汁酸的穩(wěn)態(tài)[11]。此外，其他受體如鞘氨醇1磷酸受體2、維生素D受體、孕烷X受體、組成性雄甾烷受體、過氧化物酶體增殖物激活受體α等也參與膽汁酸代謝的調節(jié)[19-20]。

腸道微生物群在膽汁酸的合成、修飾和信號轉導中同樣發(fā)揮重要作用。微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（如乙酸和丁酸）通過激活腸道G蛋白偶聯(lián)受體41和43促進膽固醇的代謝從而影響膽汁酸合成，也可通過調節(jié)腸道屏障功能間接影響膽汁酸的轉運[8，21]。特定細菌通過膽鹽水解酶、7α-脫羥化酶等游離出初級膽汁酸并將其轉化為次級膽汁酸。腸道微生物群通過改變膽汁酸的組成和濃度影響腸道和肝中FXR、TGR5等膽汁酸受體的活性，從而調節(jié)膽汁酸代謝[13，22]。

2 膽汁酸在DILI早期預警中的應用

目前臨床常用的DILI檢測標志物主要為肝酶（如丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶和堿性磷酸酶），但上述標志物缺乏足夠的特異性和敏感性[5]。近年研究表明，膽汁酸代謝在DILI中發(fā)揮重要的調控作用，不同的血清膽汁酸譜可作為生物標志物幫助鑒別特定類型的肝損傷。有研究通過對13種肝毒性化合物處理的大鼠尿液、血漿和肝組織等生物樣本進行代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)膽汁酸代謝紊亂是DILI的早期事件之一[23]。一項關于DILI患者血清中37種膽汁酸的分析研究結果顯示，牛磺膽酸水平與肝損傷的嚴重程度和預后相關[24]?？梢?，膽汁酸穩(wěn)態(tài)的干擾不僅有助于揭示DILI的發(fā)生機制，還對DILI的早期預警、風險評估和預后判斷具有重要意義。

2.1 膽汁淤積型DILI

膽汁淤積是由于體內膽汁酸的正常代謝過程出現(xiàn)異常，使疏水性膽汁酸等毒性成分在肝細胞內大量累積，通過誘導氧化應激和炎癥反應等機制使肝細胞或膽管細胞受到損傷[25-26]，是一種常見的DILI類型。

2.1.1 膽小管上皮細胞損傷型DILI

α萘異硫氰酸酯（alpha-naphthyl isothiocya?nate, ANIT）是一種損傷膽小管上皮細胞導致膽汁淤積的化合物，常用于構建肝內膽汁淤積動物模型[27]。有研究分析了ANIT處理的大鼠血清中17種膽汁酸的含量變化，發(fā)現(xiàn)?；撬峤Y合型膽汁酸除牛磺石膽酸無明顯變化外，其他（TUDCA、?；秦i去氧膽酸、?；悄懰岷蚑CDCA）均顯著升高，其中?；悄懰?、TCDCA升高200倍左右；相比之下，甘氨酸結合型膽汁酸，如甘氨熊去氧膽酸、甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸（glycodeoxycholic acid, GDCA）、GCD?CA和甘氨石膽酸變化幅度相對較小。此外，大部分游離膽汁酸，如熊去氧膽酸（ursodeoxycholic ac?id, UDCA）、豬去氧膽酸、CDCA、DCA和石膽酸則顯著降低[28]。其他關于ANIT干擾膽汁酸穩(wěn)態(tài)的研究中也普遍觀察到結合型膽汁酸升高，尤其是?；悄懰帷⒏拾蹦懰岷团；鞘竽懰?，而游離膽汁酸的變化趨勢不完全一致[29-30]。另有研究表明，在大鼠中?；悄懰崾茿NIT介導DILI的敏感的早期生物標志物[31]。

在研究多種肝毒性化合物對嚙齒類動物血清膽汁酸譜變化的影響中，肝膽管損傷通常表現(xiàn)為結合型膽汁酸的升高[31-32]。這可能是由于膽管上皮細胞的損傷導致膽管膜上轉運蛋白（如BSEP、MRP2）活性或表達水平的改變[33]，影響結合型膽汁酸的轉運，進而導致其水平升高。轉運蛋白BSEP和MRP2對?；撬峤Y合型膽汁酸的親和力較高，且較大的相對分子質量導致?；撬峤Y合型膽汁酸在轉運過程中受到的抑制作用更顯著，解釋了牛磺酸結合型膽汁酸的升高程度高于甘氨酸結合型膽汁酸的原因。

2.1.2 膽汁酸轉運蛋白介導的DILI

轉運體參與維持膽汁酸的腸肝循環(huán)，在維持膽汁酸的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。因此，當轉運體的表達或功能發(fā)生改變時，肝細胞對膽汁酸的攝取或排泄功能可能出現(xiàn)障礙，導致患者血清中膽汁酸譜發(fā)生改變。

BSEP分布于肝細胞的膽管膜上，主要負責將膽汁酸從肝細胞內分泌入膽小管中。體外實驗常用?；悄懰嵩u估BSEP對膽汁酸的轉運能力[34]，且BSEP活性的抑制和表達的降低與膽汁淤積型DILI密切相關[35-36]。曲格列酮（troglitazone）是一種典型的BSEP抑制劑，因導致不可逆肝損傷和藥物相關的死亡而撤市。有研究使用曲格列酮5、25和50mg·kg-1 處理大鼠，采用液相色譜-串聯(lián)質譜技術檢測其血漿中19種膽汁酸的含量變化，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)膽汁酸呈劑量依賴性增加，其中?；撬峤Y合型膽汁酸的升高最為顯著，如?；鞘竽懰岷团；悄懰岱謩e增加34倍和29倍[37]。報道BSEP敲除的大鼠肝中?；悄懰帷⑴；?beta;鼠膽酸顯著增加，且曲格列酮（200mg·kg-1·d-1，7d）僅增加BSEP敲除大鼠的?；?beta;鼠膽酸[38]。另有研究通過檢測24例DILI患者肝活檢組織中BSEP的表達及血清中37種膽汁酸含量的變化，發(fā)現(xiàn)與BSEP表達正常的DILI患者相比，BSEP表達減少的患者血清中的膽汁酸水平（包括?；悄懰?、甘氨膽酸和GCDCA）顯著升高[24]。

OATP和NTCP分布于肝細胞基底側，介導膽汁酸的攝取，其中OATP主要轉運非結合型膽汁酸，NTCP主要轉運?；撬岷透拾彼峤Y合型膽汁酸。有研究通過給予獼猴利福平（rifampicin）發(fā)現(xiàn)，獼猴血清中TCDCA和4種硫酸化的膽汁酸如?；侨パ跄懰崃蛩猁}（taurodeoxycholate acid-sulfate, TDCA-S）、GCDCA-S、GDCA-S和DCA-S的時間曲線下面積呈劑量依賴性增加，并推測硫酸化膽汁酸是獼猴OATP的敏感性底物[39]。同時該課題組還發(fā)現(xiàn)，GCDCA-S和CDCA-24-葡糖苷酸是OATP1B1、OATP1B3和NTCP的內源性底物，利福平和吡格列酮（pioglitazone）能夠顯著抑制肝細胞對這2種膽汁酸的攝取，且與對照階段相比，利福平治療階段的健康志愿者血漿中GCDCA-S增加幅度顯著高于其他膽汁酸，其濃度時間曲線下面積增加19.3倍[40]。有研究利用三明治培養(yǎng)的人肝細胞（sandwich-cultured human hepatocytes, SCHH）模型研究以達沙替尼（dasatinib）、帕唑帕尼（pazopanib）和索拉非尼（sorafenib）為代表的酪氨酸激酶抑制劑的肝毒性發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)這3種酪氨酸激酶抑制劑均表現(xiàn)出膽汁酸依賴性毒性，其機制可能與NTCP和CYP7A1表達上調相關，同時發(fā)現(xiàn)達沙替尼使培養(yǎng)基中6種膽汁酸濃度均升高，帕唑帕尼使SCHH中甘氨膽酸、TCDCA、GCDCA-3葡糖苷酸和GCDCA-S濃度升高，索拉非尼則使SCHH和培養(yǎng)基中GCDCA-3葡糖苷酸水平均升高[41]。

綜上，膽汁酸轉運蛋白活性的抑制及其表達水平的改變能夠干擾膽汁酸穩(wěn)態(tài)，進而導致以其底物為主的膽汁酸水平升高。然而，鑒于膽汁酸轉運過程的復雜性以及藥物可能同時作用于多個轉運蛋白，底物膽汁酸水平的升高可反應轉運蛋白受到抑制，并提供一定的預警作用，但相關膽汁酸能否將其作為生物標志物仍需進一步研究。

2.2 其他類型DILI

當藥物和（或）其活性代謝產(chǎn)物通過誘導氧化應激、干擾線粒體功能、改變細胞周期等途徑影響肝細胞功能時，可改變膽汁酸的合成途徑或影響膽汁酸的轉運，進而引起膽汁酸譜的變化。

四氯化碳（carbon tetrachloride, CCl4）是一種肝毒性化合物，通過產(chǎn)生自由基引發(fā)氧化應激進而導致肝損傷，病理表現(xiàn)為脂肪變性、淋巴細胞浸潤等，常用于急性肝損傷模型的構建[42]。有研究通過代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，CCl4誘導的急性肝壞死大鼠模型中膽汁酸穩(wěn)態(tài)受到干擾，進一步分析大鼠血清膽汁酸譜，發(fā)現(xiàn)石膽酸、膽酸、甘氨膽酸和牛磺酸結合型膽汁酸顯著升高，如牛磺膽酸、TDCA、TCDCA、TUDCA和牛磺豬去氧膽酸顯著升高；白芍和赤芍能夠緩解此種肝損傷，并改善這些膽汁酸的變化，提示這些膽汁酸可能是CCl4誘導急性肝損傷的潛在生物標志物[43]。

丙戊酸是一種具有肝毒性的抗癲癇藥物，其肝毒性病理表現(xiàn)為微泡型脂肪變性[44]。本課題組前期通過代謝組學研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸致肝功能異常癲癇患兒血清中膽汁酸穩(wěn)態(tài)受到干擾，進一步分析不同劑量丙戊酸處理的小鼠肝中18種膽汁酸的含量變化，發(fā)現(xiàn)膽汁酸譜發(fā)生顯著性變化，其中DCA和CDCA呈劑量依賴性升高[45]。

對乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）是一種常見的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，能夠導致嚴重的肝細胞壞死性肝損傷。Prinville等[46]研究了不同劑量（75、150、300和600mg·kg-1）的APAP對大鼠血清中46種膽汁酸的影響，發(fā)現(xiàn)APAP 600mg·kg-1顯著干擾膽汁酸譜，其中游離膽汁酸（如膽酸、α鼠膽酸和ω鼠膽酸等）和甘氨酸結合型膽汁酸（如甘氨膽酸、GCDCA、GDCA和甘氨豬去氧膽酸）顯著增加，而?；撬峤Y合型膽汁酸未發(fā)生明顯變化。另有研究在APAP引起急性肝功能衰竭的患者中也有類似發(fā)現(xiàn)，指出過量APAP導致大多數(shù)膽汁酸水平發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為甘氨酸結合型膽汁酸的升高，牛磺酸結合型膽汁酸僅在較小程度上增加[47]。由于谷胱甘肽與?；撬岬纳锖铣删园腚装彼釣榍绑w，過量APAP通過消耗大量的谷胱甘肽及其前體半胱氨酸，進而影響?；撬岬暮铣赡芰Γ@可能是APAP致膽汁酸譜變化的關鍵因素。在研究接受治療劑量、過量APAP治療的兒童及健康兒童血清膽汁酸與肝毒性的關系中，發(fā)現(xiàn)服用過量APAP的兒童與健康兒童之間膽汁酸水平差異最大，其中結合型膽汁酸TDCA、GDCA和GCDCA顯著增加，且與APAP蛋白加合物（APAP毒性代謝物）呈現(xiàn)良好相關性[48]。

綜上，不同類型藥物引發(fā)DILI的發(fā)病機制存在顯著差異，臨床上多數(shù)DILI表現(xiàn)為膽汁淤積型，其發(fā)病機制較為復雜，涉及多個環(huán)節(jié)和因素。膽小管上皮細胞損傷、膽汁酸轉運蛋白抑制或肝細胞壞死等原因都將導致膽汁酸在肝內的蓄積，引發(fā)膽汁淤積型DILI。在DILI發(fā)生時，結合型膽汁酸，如?；撬峤Y合型膽汁酸（牛磺膽酸、TCDCA等）和甘氨酸結合型膽汁酸（甘氨膽酸、GCDCA等）水平常常會出現(xiàn)顯著變化（表1），可作為潛在的生物標志物，在DILI的早期風險評估中具有重要價值。

3 聯(lián)合治療面臨的挑戰(zhàn)與未來方向

膽汁酸譜不僅可用于DILI的早期預警，還在評估疾病進展和臨床預后中具有重要價值。特定膽汁酸及其比例的變化對判斷肝損傷嚴重程度和恢復情況具有臨床意義，能為患者的風險分層和治療決策提供重要信息。

3.1 總膽汁酸水平與預后的關系

在DILI患者中，總膽汁酸的顯著升高通常提示更嚴重的肝損傷，如膽汁淤積或肝功能衰竭。持續(xù)高水平的總膽汁酸可能與不良臨床結局相關，包括肝移植需求或死亡風險?？偰懼岬膭討B(tài)變化可作為反映患者病情恢復或惡化的指標。臨床研究發(fā)現(xiàn)，總膽汁酸水平持續(xù)升高的患者更可能發(fā)展為慢性DILI或出現(xiàn)較差預后，多變量危險因素分析表明，總膽汁酸是DILI慢性化的獨立危險因素，且與DILI的嚴重程度呈正相關[49]。

3.2 特定膽汁酸譜與預后的關系

有研究采用靶向代謝組學技術檢測了161名DILI患者和31名健康對照者血清中24種膽汁酸的濃度變化，并分析膽汁酸在預測肝損傷嚴重程度中的潛力。結果顯示，DILI患者血清中的膽汁酸水平顯著高于健康對照組，特別是GCDCA、TCDCA、去甲膽酸、?；悄懰岷透拾蹦懰岬淖兓顬轱@著。其中，GCDCA、TCDCA和去甲膽酸與DILI的嚴重程度密切相關，具有良好的預測能力[50]。有研究通過分析95例DILI患者的血清膽汁酸譜發(fā)現(xiàn)，?；悄懰?、甘氨膽酸、TCDCA、GCDCA和甘氨熊去氧膽酸與DILI的嚴重程度密切相關；Cox回歸分析進一步顯示，僅?；悄懰崴脚cDILI的預后相關，且?；悄懰崴剑?ge;1955.41nmol·L-1）、患者年齡和DILI嚴重程度可用于評估患者6個月預后[24]。另一項研究表明，血清甘氨膽酸、GCDCA、牛磺膽酸和TCDCA水平升高與DILI嚴重程度呈正相關，初級膽汁酸與次級膽汁酸的比值〔（CDCA+膽酸）/（DCA+UDCA+石膽酸）及CDCA/UDCA〕與DILI的嚴重程度密切相關[51]。

4 膽汁酸代謝通路中DILI的潛在治療靶點

近年來研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的DILI通常伴隨膽汁酸譜的改變，變化的膽汁酸成分可影響肝、腸道等組織器官中FXR和TGR5等膽汁酸受體的表達，從而干擾脂代謝、糖代謝和炎癥反應等生理過程[52]。此外，腸道微生物群在膽汁酸代謝中扮演重要角色，能夠調節(jié)膽汁酸的合成、修飾和信號轉導。腸道微生物群失衡可能加劇膽汁酸代謝異常，進一步促進DILI的發(fā)生發(fā)展。因此，基于膽汁酸代謝的調控機制，通過激活FXR和TGR5介導的調節(jié)通路，并改善腸道微生物群的平衡，可能為DILI的治療提供有效的靶向策略，有助于恢復代謝穩(wěn)態(tài)。

4.1 FXR

FXR是一種重要的膽汁酸受體，通過FXR SHP、成纖維細胞生長因子15/19-FXR信號通路負反饋調節(jié)膽汁酸合成酶CYP7A1和CYP8B1的表達，能調節(jié)BSEP、NTCP、MRP2等膽汁酸轉運蛋白和膽汁酸輔酶A：氨基酸N-乙?；D移酶、膽汁酸輔酶A合成酶等結合酶的表達，參與膽汁酸的合成、轉運和代謝，在維持體內膽汁酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。同時，F(xiàn)XR通過調控固醇調節(jié)元件結合蛋白1c、過氧化物酶體增殖物激活受體α、微粒體甘油三酯轉運蛋白等蛋白的表達參與脂質合成、代謝和轉運，在維持脂質平衡中發(fā)揮重要作用。此外，F(xiàn)XR通過調節(jié)核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）信號通路參與炎癥反應。在ANIT誘導的膽汁淤積中，中草藥如胡黃連苷Ⅱ、雷公藤紅素、澤瀉提取物等，能通過激活FXR受體增加膽汁酸的代謝與轉運、減少膽汁酸合成，進而改善膽汁酸累積，成為潛在的保肝藥物。在APAP誘導的急性肝損傷中，金錢草提取物schaftoside通過激活FXR抑制NF-κB信號通路，改善氧化應激和炎癥反應。FXR激動劑奧貝膽酸（obeticholic acid）通過激活FXR受體間接抑制CYP7A1基因表達，用于治療膽汁淤積性肝?。煌瑫r研究結果顯示，奧貝膽酸能夠降低肝中PPARγ表達，改善丙戊酸誘導的脂質累積和氧化應激。綜上，F(xiàn)XR激動劑可作為潛在的DILI治療藥物，用于膽汁淤積型DILI的治療。

4.2 TGR5

TGR5主要表達于腸道、脂肪和胰腺等組織器官，能被次級膽汁酸（如石膽酸）激活，進而激活環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A信號通路，參與調節(jié)膽汁酸代謝、能量代謝、糖代謝和炎癥反應等[52，61]。在膽囊中，TGR5能刺激膽囊充盈，調節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)；在Kupffer細胞和巨噬細胞中，TGR5通過抑制NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用[62]；在腸內分泌細胞中，TGR5能刺激胰高血糖素樣肽1的分泌[11]。此外，TGR5還通過調節(jié)連接黏附分子A的表達及其磷酸化修飾，影響膽道上皮屏障功能，其特異性激動劑能夠改善膽汁淤積[63]。研究顯示，敲除TGR5基因可顯著加重APAP誘導的肝損傷，而TGR5激動劑可顯著改善肝損傷，且與白三烯通路發(fā)揮協(xié)同調控作用[64]。因此，靶向TGR5受體調節(jié)炎癥反應和改善代謝平衡，在治療炎癥加劇肝損傷的DILI中具有應用潛力。

4.3 腸道微生物

腸道微生物群在膽汁酸的合成、修飾和信號轉導中發(fā)揮重要作用，且通過代謝產(chǎn)物、膽汁酸及其他信號分子影響肝功能和代謝狀態(tài)，成為腸-肝軸中的關鍵組成部分[8]，并且逐漸成為DILI潛在的治療靶點。APAP誘導的DILI模型小鼠腸道微生物群紊亂，枸杞可增加腸道中嗜黏蛋白阿克曼菌（Akker?mansia muciniphila）的豐度，通過上調肝細胞中Yes相關蛋白1和FXR的表達抑制CYP7A1的表達，從而減少膽汁酸的過量生成，改善肝功能指標[13]；桑榆顆粒能夠通過恢復腸道微生物群的失衡，上調肝中FXR、SHP及回腸中FXR和成纖維細胞生長因子15的表達，抑制CYP7A1表達，改善APAP誘導的肝損傷[65]。雷公藤內酯（triptonide, TP）是雷公藤的主要生物活性化合物，具有顯著的抗腫瘤、抗炎和免疫抑制活性，但嚴重的肝毒性限制了其臨床使用。有研究通過抗生素預處理和糞便微生物群移植實驗發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群失衡參與TP誘導的肝損傷，TP降低鼠李糖乳桿菌GG的豐度，導致腸道微生物群紊亂；而補充鼠李糖乳桿菌GG不僅增加膽鹽水解酶活性，逆轉TP引起的膽汁酸譜變化，同時還上調肝FXR的表達，抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein3）炎性小體的激活，從而改善肝功能[22]。因此，腸道微生物群可能是未來治療DILI的一種潛在策略。

5 結語

膽汁酸代謝過程復雜，在正常生理條件下，膽汁酸穩(wěn)態(tài)對肝履行消化吸收脂質、調節(jié)能量代謝及維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定等功能至關重要。肝毒性藥物通過直接或間接影響膽汁酸的合成和轉運，干擾膽汁酸的穩(wěn)態(tài)，研究其穩(wěn)態(tài)有助于揭示DILI的發(fā)病機制。不同類型的DILI往往伴隨特定膽汁酸及其比例的變化，這些特征性變化不僅可用于DILI的早期預警，還可作為判斷DILI嚴重程度的生物標志物和評估預后的獨立風險因素，能為患者的風險分層和治療決策提供重要信息（表2）。此外，膽汁酸譜探究為DILI風險評估、毒理學研究和藥物研發(fā)提供了有力工具。鑒于膽汁酸在肝功能和代謝平衡中的重要作用，深入探究膽汁酸在DILI中的應用，對于提升DILI的診療水平具有重要的理論與實踐指導意義。