2.規(guī)格：25mg（按C25H22N4O4計）
3.適應(yīng)癥：本品適用于既往對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的成人和6歲及以上兒童慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥（ITP）患者，使血小板計數(shù)升高并減少或防止出血。
本品僅用于因血小板減少和臨床條件導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的ITP患者。
4.用法用量：
|
上市國家
|
中國（2021年6月以前）
|
中國（2021年6月）
|
歐盟
|
美國
|
日本
|
|
持證商
|
Novartis Pharma Schweiz AG
|
Novartis Pharma Schweiz AG
|
Novartis Europharm Limited
|
Novartis Pharmaceuticals Corporation
|
ノバルティスファーマ株式會社
|
|
用法用量
|
……
本品應(yīng)空腹服用（餐前間隔1小時或餐后間隔2小時），應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少 2 小時或使用后間隔至少 4 小時服用，包括抗酸藥、乳制品、或含有多價陽離子（如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅）的礦物質(zhì)補充劑。不得將本品碾碎后混入食物或液體服用。
……
|
……
本品應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海產(chǎn)品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國食物成分表》)、或含有多價陽離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補充劑。本品可與低鈣(＜50mg)或不含鈣的食物同時服用。
……
|
……
本品應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、富含鈣的食物(如乳制品或其他含鈣食品)或含有多價陽離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補充劑。
……
|
……
本品應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、富含鈣的食物(如乳制品、加鈣果)或含有多價陽離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補充劑。
……
|
……
本品隨餐服用可降低血藥濃度，應(yīng)空腹服用，避免進食前后2小時服用。
本品應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、富含鈣的食物(如乳制品)、或含有多價陽離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補充劑。
……
|
中國變更情況：根據(jù)原研進口藥品說明書，關(guān)于用法用量項下服用時間的描述，在2021年6月有修訂，相較于之前版本，刪除了“本品應(yīng)空腹服用（餐前間隔1小時或餐后間隔2小時）”。
歐盟變更情況：根據(jù)EMA官方網(wǎng)站信息，該產(chǎn)品在歐盟適應(yīng)癥和用法用量的變更主要是擴大適應(yīng)癥和適用人群，包括2歲及以上嚴重再生障礙性貧血的成人和兒童患。對于用法用量項下關(guān)于服用時間等描述未作變更。
美國變更情況：根據(jù)FDA官網(wǎng)及Dailymed網(wǎng)站信息，未見藥品說明書中用法用量項下關(guān)于服用時間等描述變更情況。
日本變更情況：根據(jù)PMDA官方網(wǎng)站信息，該產(chǎn)品在日本的變更或者說藥品說明書的變更主要是增加適應(yīng)癥和擴大兒科適用人群（見圖1）。
▲圖1-艾曲泊帕乙醇胺片在日本變更情況
5.個藥指南：
|
國家
|
美國
|
中國
|
歐盟
|
|
時間
|
2015年3月修訂
|
2021年8月修訂
|
2024年10月修訂
|
2024年5月14日
|
2025年7月14日
|
|
研究類型
|
采用雙交叉設(shè)計，進行空腹條件下單次給藥的人體生物等效性研究
|
采用雙交叉設(shè)計，進行空腹和餐后條件下單次給藥的人體生物等效性研究
|
采用雙交叉設(shè)計，進行空腹條件下單次給藥的人體生物等效性研究
|
采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，進行空腹和餐后條件下單次給藥的人體生物等效性研究
|
采用雙交叉設(shè)計，進行空腹條件下單次給藥的人體生物等效性研究
|
6.國產(chǎn)仿制藥上市許可申請審評情況：
▲圖2-艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請情況
第一梯隊：發(fā)補期間或發(fā)補審評期間補充餐后人體生物等效性試驗
江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、齊魯制藥有限公司和四川科倫藥業(yè)股份有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請均早于2021年6月，在發(fā)補期間或者發(fā)補審評期間被要求補充餐后人體生物等效性研究，根據(jù)其審評歷程，暫停、啟動審評情況等，相信審評過程中一定充滿了故事、充滿了博弈和較量等。從目前已獲批產(chǎn)品獲批上市時間來看，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片“起了個大早，趕了個晚集”，應(yīng)該損失不少商業(yè)價值吧，再加上美國個藥指南有修訂以及歐盟個藥指南僅需要開展空腹人體生物等效性試驗，不免有些惋惜！
江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請于2020年1月23日受理，2020年9月23日發(fā)補，2021年5月7日發(fā)補進入審評序列，餐后首次公示信息日期是2023年4月3日，2024年1月16日獲得批準生產(chǎn)。
正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請于2020年7月4日受理，2021年02月22日發(fā)補，2021年7月12日發(fā)補進入審評序列，餐后首次公示信息日期是2023年3月3日，2024年1月16日獲得批準生產(chǎn)。
齊魯制藥有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請于2021年1月20日受理，2021年10月28日發(fā)補，2022年1月4日發(fā)補進入審評序列，餐后首次公示信息日期是2022年11月11日，2024年1月16日獲得批準生產(chǎn)。
四川科倫藥業(yè)股份有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請于2021年2月9日受理，2021年11月22日發(fā)補，2022年1月14日發(fā)補進入審評序列，餐后首次公示信息日期是2023年4月3日，2024年1月16日獲得批準生產(chǎn)。
第二梯隊：不給發(fā)補機會，直接不予批準
常州制藥廠有限公司、宏越科技（湖州）有限公司、遠大醫(yī)藥（中國）醫(yī)藥有限公司和廣東隆賦藥業(yè)股份有限公司的艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請直接不予批準，不予批準理由如下：
艾曲泊帕乙醇胺片仿制藥按照化學(xué)藥品注冊分類4類進行上市許可申請，僅開展了空腹人體生物等效性試驗。根據(jù)參比制劑2021年6月修訂的說明書，艾曲泊帕乙醇胺片仿制藥應(yīng)同時開展空腹和餐后人體生物等效性試驗，本品未開展餐后人體生物等效性試驗，不符合《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第九十二條第（三）項要求，不予批準。
不批準原因分析：之所以直接不予批準，推測跟其申報時間有直接關(guān)系，四個申請人該藥品的受理時間均在2021年6月以后，分別為2022年1月12日、2022年9月30日、2022年10月10日和2022年12月31日。況且當(dāng)時有美國該藥品個藥指南（2021年8月修訂版）明確需要開展空腹和餐后人體生物等效性試驗，因此不予批準也是符合當(dāng)時的法律法規(guī)要求。但受理時間均在第一梯隊企業(yè)餐后首次公示信息日期之前，相當(dāng)于大家都還在觀望或者心懷希望往前沖。
第三梯隊：是否還需要開展餐后生物等效性試驗？
關(guān)于艾曲泊帕乙醇胺片，F(xiàn)DA 2024年10月修訂版?zhèn)€藥指南以及EMA 2025年7月14日發(fā)布版?zhèn)€藥指南，均明確采用雙交叉設(shè)計，進行空腹條件下單次給藥的人體生物等效性研究，即不要求開展餐后人體生物等效性試驗。CDE 2024年5月14日版本的個藥指南仍是生效版本，且截至目前M13A仍為征求意見稿。那么，2024年10月以后進行艾曲泊帕乙醇胺片上市許可申請，是否還需要開展餐后生物等效性試驗?zāi)兀績H開展空腹人體生物等效性試驗，CDE是否接受？
目前尚在審評審批過程中的艾曲泊帕乙醇胺片的申請人有浙江三生蔓迪藥業(yè)有限公司、魯南貝特制藥有限公司和南京黃龍生物科技有限公司，尚在人體生物等效性試驗開展中的有北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司。其中南京黃龍生物科技有限公司和北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司的餐后首次公示信息日期分別為2025年2月10日和2025年8月26日，在美國FDA個藥指南更新后，甚至歐盟個藥指南發(fā)布后，但申請人依然選擇同步開展餐后生物等效性試驗，是未及時關(guān)注到個藥指南的更新和頒布？還是對于CDE后續(xù)可能審評不予通過的擔(dān)憂？
7.思考：
1）“埋頭前進”時也需“左顧右盼”
仿制藥藥品開發(fā)過程及審評過程中，申請人需要持續(xù)關(guān)注參比制劑動態(tài)、相關(guān)法規(guī)的更新、競品審評進展等，例如注射劑的處方變更，功能性刻痕的變更，個藥指南更新等，以免引發(fā)自制制劑相應(yīng)注冊申請不予批準或者需要在補充資料時重新進行工藝驗證等，避免“起個大早、趕個晚集”，避免造成不必要的人力、物力、財力的浪費，甚至因獲批時間延后造成批準證明性文件失去商業(yè)價值等。
2）國內(nèi)發(fā)布的個藥生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則是否也需更新或修訂？
截至目前，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心正式頒布了43個藥品個藥生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，尚未見有更新或者修訂。對于相應(yīng)藥品的科學(xué)認知越來越深入，是否也需要做相應(yīng)的修訂或更新呢？
參考文獻：
1）U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Eltrombopag Olamine. 2021.
2）U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Eltrombopag Olamine. 2015.
3）FDA.艾曲泊帕乙醇胺片藥品說明書.2008.
4）FDA.艾曲泊帕乙醇胺片藥品說明書.2025.
5）EMA. Eltrombopag film-coated tablets 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg and powder for oral suspension 25 mg product specific bioequivalence guidance. 2025.
6）EMA. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS (Revolade)
7）PMDA.艾曲泊帕乙醇胺片藥品說明書. 2018.
8）PMDA.艾曲泊帕乙醇胺片藥品說明書. 2024.
9）PMDA.レボレード錠電子添文改訂のお知らせ
10）國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《艾曲泊帕乙醇胺片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
11）國家藥品監(jiān)督管理局. 艾曲泊帕乙醇胺片（瑞弗蘭®/ Revolade®）說明書. 2021.
12）國家藥品監(jiān)督管理局. 艾曲泊帕乙醇胺片（瑞弗蘭®/ Revolade®）說明書. 2018.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
