近年來，細(xì)胞與基因療法（Cell and Gene Therapy, CGT）已逐漸成為最引人注目的領(lǐng)域之一，在帶來顛覆性治療的同時，CGT市場也迎來蓬勃發(fā)展。2016-2020年，全球CGT市場規(guī)模年復(fù)合增長率達(dá) 153.3%，2020年為20.75億美元。CGT 2022年全球市場體量將達(dá) 到200億美元，保持50%的高速增長率。預(yù)計到2025年，市場規(guī)模有望達(dá)到305.39億美元。雖然中國市場起步較晚，但在整體市場發(fā)展的推動下，在政策推動、 醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步、監(jiān)管日益完善等多重因素影響下，2025年有望激增到 178.85億元。
圖一｜全球以及中國CGT的市場規(guī)模（數(shù)據(jù)來源：沙利文）
在全球及中國生物醫(yī)藥市場均保持高速增長的大背景下，在技術(shù)創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)、供應(yīng)鏈優(yōu)勢不斷凸顯的支撐下，國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)開始在海外布局，拓展國際市場。特別是在我國藥監(jiān)部門加入ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）后，為了實(shí)現(xiàn)與國際接軌，越來越多的本土藥企按照 FDA 的標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)和申報新藥；同時境外的新藥也加速在中國落地，這也推動了中美雙報的發(fā)展。
中美雙報是指用同一套研究資料，同時或分階段在中美兩國分別進(jìn)行申報，同時敲響兩地市場的大門。但是“中美雙報”并不是簡單地把一份資料分別遞送給NMPA和FDA，而是在ICH框架下同步開展在兩國的新藥開發(fā)，并在研發(fā)中盡可能同時滿足兩國的法規(guī)要求。盡管中美申報法規(guī)基本一致，但是仍然有很大的差異。因此要制定相對完善的申報策略，需要企業(yè)在申報過程中結(jié)合具體的產(chǎn)品特點(diǎn)、患者種族的差異以及中美法規(guī)監(jiān)督部門對申報資料的要求等情況具體分析。本文以中國的II類、美國的Type B溝通交流會議書面回復(fù)和新藥臨床試驗(yàn)申（Investigational New Drug Application ，IND）為例，對兩者的區(qū)別進(jìn)行了簡單地梳理。
1、申報流程
相同處。原則上，先與監(jiān)管方進(jìn)行pre-IND溝通交流會議，監(jiān)管方就溝通交流問題做出建議后，申請人根據(jù)監(jiān)管建議，補(bǔ)充相關(guān)研究后提交IND申請。
不同處。中國：
◆ 申請人經(jīng)“申請人之窗”提交《溝通交流會議申請表》*和《溝通交流會議資料》**
◆ CDE在收到申請后3日內(nèi)完成初步審核，符合要求者送達(dá)專業(yè)審評團(tuán)隊
◆ II類會議回復(fù)時限為60個工作日。經(jīng)“申請人之窗”推送pre-IND問題答復(fù)
◆ IND資料受理后60個工作日，若臨床試驗(yàn)申請通過，CDE將經(jīng)“申請人之窗”推送“臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書”
圖二｜中國preIND+IND申報流程（來源：宜明細(xì)胞）
美國：
◆ 提前一周申請pre-IND編號
◆ eCTD交preIND Request（問題清單不超過12個問題）后21天收到FDA回信
◆ 第30天提供preIND package（所有問題的背景信息、包括所有附件不超過150頁）
◆ 第60天收到書面回復(fù)或電話會議，電話會議將在結(jié)束1個月左右收到Meeting Minute
◆ 一個產(chǎn)品或多個高度相似的產(chǎn)品只有1次pre-IND的機(jī)會，需要進(jìn)一步溝通的問題可以要求Type D會議，但是Type D只有30%~50%的批準(zhǔn)概率
◆ IND提交30天后，F(xiàn)DA不回信就代表通過
圖三｜FDA pre-IND+IND申報流程（來源：宜明細(xì)胞）
2、 申報資料內(nèi)容
相同處：格式和內(nèi)容參考ICH M4 的要求。
不同處：
◆ M1是區(qū)域行政信息，中美不太一致。
中國的M1包括說明函、申請表、preIND回復(fù)、臨床藥物說明書等。
美國的M1包含行政表格（1571、3674）、US Agent信息、DMF引用信、IB、preIND回復(fù)、環(huán)境評估（一般IND直接交豁免信）等。
◆ 中國臨床試驗(yàn)相關(guān)資料1.3.5主要包括臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊。
美國臨床試驗(yàn)資料則在5.3.5.2體現(xiàn)，包括臨床方案、ICF、CV，批準(zhǔn)后交1572表格
3、 申報遞交形式
中國：以電子形式（光盤）郵寄申報資料，格式為PDF，電子簽章。藥審中心持續(xù)推進(jìn)對電子申報普及，規(guī)范電子光盤技術(shù)要求規(guī)范。
美國：按照ICH M8要求，采用eCTD電子注冊文檔的形式。M2、M3S、M3P、M3A需要拆分至合適的粒度、M4毒理報告要求SEND格式、所有報告要有STF。小于等于10G的eCTD可以通過電子提交網(wǎng)關(guān)ESG提交。
4、 生產(chǎn)批次
中國：CGT一般3個IND批次，對GMP要求較高。
美國：1個臨床批次+至少1個工程批，包含關(guān)鍵毒理和穩(wěn)定性和對照品批。I期臨床批次對GMP要求較低。
5、 生產(chǎn)過程控制
中國：需要中控試驗(yàn)和中間品穩(wěn)定性方案，可以不提供數(shù)據(jù)
美國：需要中控和中間品檢測的數(shù)據(jù)、當(dāng)有中間品儲存時要有中間品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
6、 細(xì)胞庫和病毒庫
中國：按照中國藥典三部通則《生物制品生產(chǎn)檢定用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制》和《生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理及質(zhì)量控制》要求執(zhí)行。
美國：按USP、9 CFR和GFI完成外源因子測試。
7、 輔料級別
中國：應(yīng)符合中國藥典要求。如果使用USP輔料需要和ChP對比。人血白蛋白盡可能選用經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)并符合國家相關(guān)技術(shù)要求和管理規(guī)范的產(chǎn)品。
美國：應(yīng)為USP或Type 2 DMF。如果使用ChP輔料需要和USP對比。HSA必須是FDA批準(zhǔn)的品種。如果有特殊輔料（比如mRNA用全新結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體），需要以DMF或在3.2.A.3中遞交完整資料
8、 檢驗(yàn)方法
中國：應(yīng)符合中國藥典要求。如無菌、支原體、細(xì)胞內(nèi)外源病毒檢驗(yàn)應(yīng)符合中國藥典要求。
美國：應(yīng)符合美國藥典要。如無菌、支原體、細(xì)胞內(nèi)外源病毒檢驗(yàn)應(yīng)符合美國藥典、9CFR要求。如涉及ChP需要有對比和解釋，如微生物使用替代法需要有驗(yàn)證。
9、 放行標(biāo)準(zhǔn)
相同處：一般包括鑒別、純度和雜質(zhì)、含量、生物學(xué)活性、安全性和制劑相關(guān)指標(biāo)。
美國：異常毒性（general toxicity）只有在極少的情況下需要。
10、 穩(wěn)定性：
中國：運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)能覆蓋至國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的運(yùn)輸方式和時長。
美國：應(yīng)有運(yùn)輸條件下（運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)可以模擬運(yùn)輸至國外的運(yùn)輸方式和時長）的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，CGT產(chǎn)品需要有給藥器械和給藥條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
11、 方法學(xué)驗(yàn)證：
中國：非藥典方法，一般需要都需要初步驗(yàn)證。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項目的驗(yàn)證信息。
美國：至少確定劑量的測試、效價測試、無菌、支原體和內(nèi)毒素需要有初步驗(yàn)證數(shù)據(jù)，其他測試有確定方法適用的數(shù)據(jù)即可。
12、 包裝容器
中國：優(yōu)先選擇在“原輔包登記平臺”上登記的包材。
美國：可能的話提供Type III DMF
13、 廠房信息
美國：CGT產(chǎn)品對32A1要求較高，需要詳細(xì)描述廠房結(jié)構(gòu)、流程圖、環(huán)境控制、潔凈區(qū)清潔程序、公用工程、公用設(shè)備、設(shè)備的清潔確認(rèn)、共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估、質(zhì)量管理部門。
小結(jié)
自2017年我國加入ICH以來，藥品注冊管理制度加速與國際接軌，也推動了中美雙報的發(fā)展。中美雙報不僅能幫助本土企業(yè)的產(chǎn)品在更多國家尤其是發(fā)達(dá)國家市場上市，為企業(yè)提供更大的市場和更多的利益，還可以加快產(chǎn)品研發(fā)速度，培養(yǎng)國際化臨床研究團(tuán)隊，并大幅度地提升本土企業(yè)的國際影響力。
然而，盡管中國NMPA和美國FDA在有著大致相同的審核方向，中美雙報仍然有很大的挑戰(zhàn)性。例如，去年NMPA批準(zhǔn)了箕星藥業(yè)與Cytokinetics的omecamtiv mecarbil***在中國的上市申請，然隔年闖關(guān)FDA遇挫，F(xiàn)DA認(rèn)為該藥三期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)無法證明其在降低HFrEF成人的心力衰竭事件和心血管死亡風(fēng)險的有效性，使得該藥無緣中美同步上市。本文淺析了中美IND申請等方面的差異，僅供參考。
表一｜中國的II類、美國的Type B溝通交流會議書面回復(fù)和IND申請比較
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項目
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相同處
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中國
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FDA
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流程
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preIND+IND
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60 個工作日 preIND+60 個工作日 IND
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preIND request 提交 1 個月后 preIND package，再 1 個月后有結(jié)果
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檢驗(yàn)方法
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藥典或法規(guī)
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ChP
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USP、CPR、GFI
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方法學(xué)驗(yàn)證
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/
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非藥典方法，一般需要做初期初步驗(yàn)證
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如涉及 909 需要對比和解釋；如微生物使用替代法需要有至少確定劑量的驗(yàn)證，效價測試、無菌、支原體和內(nèi)毒素需要有初步驗(yàn)證數(shù)據(jù)，其他測試有確定方法用的數(shù)據(jù)即可
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輔料級別
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符合藥典要求求或有 DMF
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應(yīng)符合中國藥典要求；如果使用 USP 輔料需要和 ChP 對比；人血白蛋白盡可能選用經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)并符合國家相關(guān)技術(shù)要求和管理規(guī)范的產(chǎn)品
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USP 必須是 2 DMF；如果使用 ChP 輔料需要和 USP 對比；HSA 是 FDA 批準(zhǔn)的品種，如使用特殊輔料通過后再 case-by-case 討論
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批次
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/
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CGT 一般 3 個 IND 批次比較保險
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1 個批次批至 “至少 1 個工程批，包含關(guān)鍵管理和穩(wěn)定性和對對照品”
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申報資料
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CH M4M1（臨床）
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M1 中國臨床試驗(yàn)相關(guān)資料；1.3.5 主要包括臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊
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M1 美國臨床試驗(yàn)資料在 5.3.5.2 中包括臨床方案、研究者手冊、履歷等
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申報遞交形式
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電子申報
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電子申報、格式為 PDF 集體現(xiàn)的較少
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eCTD 3.2A 要求較高eDAL 要求、網(wǎng)關(guān) EGS 發(fā)送
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
