引言
在注射劑的生產(chǎn)與使用中，包裝系統(tǒng)不僅僅是容器，更是保障藥品安全性、有效性和穩(wěn)定性的關(guān)鍵屏障。尤其對(duì)于采用彈性體密封件的包裝系統(tǒng)，其密封性能直接影響藥品的無(wú)菌性、物理化學(xué)性質(zhì)及臨床使用安全。近期，USP發(fā)布的《382注射用藥品包裝/給藥系統(tǒng)中的彈性體密封件功能性》及其后續(xù)修訂公告，進(jìn)一步明確了相關(guān)測(cè)試要求與行業(yè)方向。本文將從包裝系統(tǒng)密封性角度，深入解析文件中關(guān)于包裝系統(tǒng)密封性的核心內(nèi)容。
一、密封性的定義與重要性
包裝系統(tǒng)密封性是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物逸出和外部污染物侵入的能力。根據(jù)USP〈382〉第4節(jié)，所有注射劑產(chǎn)品的彈性體密封組件（如膠塞、柱塞、針罩等）必須確保“固有包裝完整性”——即無(wú)缺陷的包裝系統(tǒng)在組裝后的泄漏率不得超過(guò)產(chǎn)品的“最大允許泄漏限值”（MALL）。
這一要求包括：
微生物侵入防護(hù)：確保無(wú)菌產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)不受污染，特別是對(duì)于多劑量制劑（如多劑量西林瓶）。
產(chǎn)品內(nèi)容物保護(hù)：防止藥品泄漏或外部液體/固體物質(zhì)進(jìn)入，避免理化性質(zhì)變化。
頂空條件維持：部分產(chǎn)品需保持包裝頂空環(huán)境（如惰性氣體填充），以穩(wěn)定藥效。
泄漏風(fēng)險(xiǎn)可能源于密封界面的氣體滲透，即使最優(yōu)組裝的系統(tǒng)也存在微量泄漏。因此，密封性測(cè)試需針對(duì)不同包裝類(lèi)型（如西林瓶、預(yù)充式注射器、BFS容器等）定制化設(shè)計(jì)。
注：
a.固有包裝完整性：指一個(gè)無(wú)缺陷、組裝良好的包裝系統(tǒng)在正常狀態(tài)下的泄漏率（或泄漏尺寸）。這是包裝系統(tǒng)“緊密度”的固有屬性。
b.最大允許泄漏限值：指對(duì)特定產(chǎn)品-包裝組合而言，不至于對(duì)產(chǎn)品安全性構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)影響或影響可忽略的最大泄漏率。
二、注射劑包裝系統(tǒng)類(lèi)型與密封界面
USP <382> 涵蓋了多種含彈性體部件的注射劑包裝系統(tǒng)，其密封界面各不相同：
西林瓶/注射劑瓶：膠塞與瓶口的機(jī)械密封。
預(yù)灌封注射器/卡式瓶：活塞與筒身的滑動(dòng)密封，以及針頭護(hù)帽/端帽的靜態(tài)密封。
帶彈性體內(nèi)襯的BFS容器：塑料蓋與容器間的焊接密封，及內(nèi)襯的穿刺密封區(qū)。
大容量塑料輸液容器：輸液口的穿刺密封與連接器密封。
每個(gè)界面都需要針對(duì)其功能和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立的密封完整性評(píng)估。
三、USP〈382〉密封性測(cè)試的科學(xué)框架
USP〈382〉強(qiáng)調(diào)，密封性評(píng)估需基于“適用性用途”原則，結(jié)合產(chǎn)品特性和臨床使用場(chǎng)景。測(cè)試方法需參考USP〈1207〉及其子章節(jié)，核心要點(diǎn)包括：
1. 測(cè)試樣本設(shè)計(jì)
每項(xiàng)測(cè)試需選取30個(gè)容器，以確保統(tǒng)計(jì)顯著性。
2. 方法學(xué)挑戰(zhàn)
無(wú)單一泄漏測(cè)試方法適用于所有包裝系統(tǒng)。行業(yè)需根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適方法（如真空衰減法、高壓放電法），并進(jìn)行充分驗(yàn)證。
3. 泄漏限值設(shè)定
最大允許泄漏限值（MALL）需基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)確定。
4. 多維評(píng)估體系
密封性測(cè)試需針對(duì)不同包裝類(lèi)型定制化設(shè)計(jì)：
西林瓶：重點(diǎn)關(guān)注膠塞與瓶口的密封界面。
預(yù)充式注射器：需同步評(píng)估柱塞密封性和針罩功能。
多腔室系統(tǒng)：測(cè)試各腔室隔離性能。
輸液袋：模擬臨床使用條件下的密封性能。
值得注意的是，密封性測(cè)試僅適用于未穿刺的完整密封系統(tǒng)。一旦包裝被針頭或穿刺器刺破，則需轉(zhuǎn)入“使用中密封性”評(píng)估（見(jiàn)第5.3節(jié)），模擬多次給藥場(chǎng)景下的屏障功能。
四、關(guān)鍵密封性測(cè)試深度解析
1. 自密封能力（Self-Sealing Capacity）
對(duì)于多劑量包裝（如多劑量西林瓶、輸液袋），密封系統(tǒng)必須在穿刺后仍能維持臨時(shí)密封。第5.3節(jié)規(guī)定，測(cè)試需模擬最極端使用條件，對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行多次穿刺，并通過(guò)泄漏測(cè)試驗(yàn)證“使用中最大允許泄漏限值”。
例如，輸液袋在連續(xù)穿刺后需確保無(wú)液體滲漏或微生物侵入。
2. 穿刺器保留與密封能力（Spike Retention and Sealability Capacity）
針對(duì)通過(guò)穿刺器給藥的包裝（如輸液瓶、BFS容器），第5.4節(jié)要求測(cè)試：
穿刺器能完全穿透密封件而不將其推入容器；
在給藥期間無(wú)可見(jiàn)液體泄漏；
穿刺器在測(cè)試時(shí)間內(nèi)保持固定。
例如，BFS容器需通過(guò)懸掛重物測(cè)試密封性，而塑料輸液容器需在內(nèi)部加壓下評(píng)估泄漏情況。
3. 柱塞密封完整性（Plunger Seal Integrity）
預(yù)充式注射器中的柱塞必須在壓力下維持流體密封。第6.2節(jié)描述：對(duì)填充產(chǎn)品的注射器施加300 kPa軸向壓力并維持30秒，柱塞處應(yīng)無(wú)可見(jiàn)泄漏。此測(cè)試模擬實(shí)際給藥時(shí)的推力，確保柱塞不會(huì)因潤(rùn)滑不均或設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致產(chǎn)品損失。
4. 端帽與針罩功能（Tip Cap and Needle Shield Functionality）
端帽和針罩是維護(hù)注射器無(wú)菌性的第一道屏障。第7節(jié)要求其移除力既不能過(guò)大（影響使用便利性），也不能過(guò)?。ū苊膺\(yùn)輸中脫落）。測(cè)試需使用拉力機(jī)記錄移除力，確保其在產(chǎn)品生命周期內(nèi)保持穩(wěn)定。
六、USP 〈382〉修訂背后的安全考量
“USP<382>修訂公”指出，F(xiàn)DA對(duì)USP〈382〉中碎片測(cè)試的粒徑閾值從50μm提高至150μm表示擔(dān)憂，認(rèn)為缺乏足夠安全數(shù)據(jù)支持。為此，USP專(zhuān)家委員會(huì)決定在2025年12月1日USP〈382〉正式實(shí)施前移除第5.1節(jié)碎片測(cè)試，并保留USP〈381〉中的原有測(cè)試。這一調(diào)整體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)制定中對(duì)患者安全的審慎態(tài)度，同時(shí)為行業(yè)數(shù)據(jù)收集留出時(shí)間。
值得注意的是，碎片測(cè)試的移除并不影響其他密封性測(cè)試的有效性。包裝完整性、自密封能力等核心要求仍是USP〈382〉的強(qiáng)制性?xún)?nèi)容，企業(yè)需繼續(xù)嚴(yán)格遵循。
七、注射劑包裝系統(tǒng)密封性測(cè)試的實(shí)踐挑戰(zhàn)
在實(shí)際操作中，密封性測(cè)試需克服多項(xiàng)挑戰(zhàn)：
方法驗(yàn)證復(fù)雜性：泄漏測(cè)試方法需經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，以匹配包裝材質(zhì)和產(chǎn)品黏度等變量。
多組件系統(tǒng)評(píng)估：如預(yù)充式注射器需同步測(cè)試柱塞密封性（第6.2節(jié)）和針罩功能（第7節(jié)），避免“木桶效應(yīng)”。
臨床使用場(chǎng)景模擬：對(duì)于輸液袋等柔性包裝，需模擬加壓輸注（如20kPa壓力測(cè)試）下的密封性能。
行業(yè)需結(jié)合QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）理念，在包裝開(kāi)發(fā)早期引入密封性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而非僅作為終點(diǎn)檢測(cè)。
結(jié)論
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性是一個(gè)多維度的復(fù)雜屬性，它貫穿于藥品的整個(gè)生命周期。從基于風(fēng)險(xiǎn)的包裝設(shè)計(jì)，到科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拿芊馔暾詼y(cè)試方法開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證，再到模擬實(shí)際使用的功能性能評(píng)估，每一步都至關(guān)重要。USP等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的更新與完善，持續(xù)推動(dòng)著行業(yè)對(duì)包裝系統(tǒng)質(zhì)量認(rèn)知的深化和控制水平的提升。
對(duì)于制藥企業(yè)而言，深入理解并實(shí)施這些要求，不僅是為了符合法規(guī)，更是履行對(duì)患者安全的基本責(zé)任。在創(chuàng)新制劑和復(fù)雜包裝系統(tǒng)不斷涌現(xiàn)的今天，構(gòu)建以產(chǎn)品特性、臨床使用和患者安全為中心的包裝開(kāi)發(fā)與質(zhì)量控制體系，將是企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力不可或缺的一部分。
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