【摘要】目的 在藥品上市許可持有人（MAH）制度全面實(shí)施的背景下，為解決技術(shù)轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)模式風(fēng)險(xiǎn)高、效率低的局限，探討質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用。方法 結(jié)合QbD 的核心要素，構(gòu)建持有人至受托方的技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施路徑，并分析藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案中的監(jiān)管要求與審評(píng)尺度。結(jié)果與結(jié)論 持有人需在藥品全生命周期貫徹QbD 理念，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)聚焦質(zhì)量設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)管理，以保障藥品質(zhì)量一致性與可及性。
國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）Q10 將藥品的全生命周期分為藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)品終止[1]。在藥品生命周期中，技術(shù)轉(zhuǎn)移包括新產(chǎn)品從研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移（首次轉(zhuǎn)移），以及已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)和檢測(cè)場(chǎng)地內(nèi)的轉(zhuǎn)移或不同場(chǎng)地之間的轉(zhuǎn)移（二次轉(zhuǎn)移）[2]。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)質(zhì)上就是持有人的質(zhì)量設(shè)計(jì)在受托方的實(shí)現(xiàn)，一個(gè)可持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求產(chǎn)品的藥品技術(shù)，核心在于其質(zhì)量設(shè)計(jì)，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)（功能定位、質(zhì)量概況、使用方法等）、處方工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制策略（控制要素、控制方式方法、控制限度等）。隨著我國(guó)藥品上市許可持有人（MAH）制度的全面實(shí)施，MAH 和生產(chǎn)企業(yè)實(shí)現(xiàn)了解綁，使得委托生產(chǎn)與生產(chǎn)場(chǎng)地變更從特定情況轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)業(yè)常態(tài)[3-5]。這一轉(zhuǎn)變導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)日益頻繁，從而給監(jiān)管帶來(lái)了全新挑戰(zhàn)：監(jiān)管重心必須從對(duì)單一生產(chǎn)場(chǎng)地的監(jiān)管，延伸至對(duì)MAH 與受托方之間技術(shù)轉(zhuǎn)移全過(guò)程的監(jiān)督，以確保跨場(chǎng)地生產(chǎn)的質(zhì)量一致性。在此背景下，基于“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”的傳統(tǒng)技術(shù)轉(zhuǎn)移模式存在較大局限。該模式依賴(lài)最終產(chǎn)品檢驗(yàn)進(jìn)行事后把關(guān)，未能系統(tǒng)傳遞處方工藝與產(chǎn)品質(zhì)量間的科學(xué)關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)高、效率低。因此，引入“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念尤為必要，即藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）依賴(lài)于生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵物料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）的控制[6]。QbD 理念的應(yīng)用可使技術(shù)轉(zhuǎn)移從簡(jiǎn)單的“參數(shù)復(fù)制”升級(jí)為“科學(xué)理解”[7]，從而為MAH 履行主體責(zé)任提供科學(xué)工具，并為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、高效的監(jiān)管提供堅(jiān)實(shí)依據(jù)。
不同類(lèi)型的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更中，變更委托生產(chǎn)受托方是其中風(fēng)險(xiǎn)較高的情形[8]。本文選取委托生產(chǎn)這一典型場(chǎng)景，基于監(jiān)管視角，嘗試從QbD 的理念出發(fā)，結(jié)合相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)的實(shí)施路徑進(jìn)行探討，并對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案的監(jiān)管和審評(píng)要求進(jìn)行討論，以期在備案審查中更合理地把握相關(guān)要求，同時(shí)也為持有人開(kāi)展上市后委托生產(chǎn)變更提供參考。自行生產(chǎn)的持有人在變更生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí)也可參照本文要求開(kāi)展相關(guān)研究驗(yàn)證工作。
1 MAH 制度下基于QbD 的技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施路徑
1.1 以QbD 核心要素確立轉(zhuǎn)移基準(zhǔn)
根據(jù)ICH Q8（R2），QbD 的核心要素主要包括目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、CQAs、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)空間、控制策略以及產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進(jìn)。在技術(shù)轉(zhuǎn)移之前，受托方首先應(yīng)當(dāng)承接產(chǎn)品的QTPP，明確產(chǎn)品CQAs 及限度，并將其作為場(chǎng)地轉(zhuǎn)移后質(zhì)量一致性的“硬指標(biāo)”，避免因場(chǎng)地變更導(dǎo)致質(zhì)量屬性偏離，例如口服固體制劑需明確“溶出曲線(xiàn)一致性”為核心CQAs，而原料藥則需明確“雜質(zhì)譜一致性”為核心CQAs，轉(zhuǎn)移過(guò)程中所有工藝調(diào)整均需圍繞核心CQAs 展開(kāi)。其次，應(yīng)提取轉(zhuǎn)移品種的物料屬性-工藝參數(shù)-CQAs 關(guān)聯(lián)關(guān)系，明確影響CQAs 的核心工藝參數(shù)和物料屬性，以及經(jīng)監(jiān)管批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間，確認(rèn)受托方設(shè)備能否覆蓋設(shè)計(jì)空間，避免因設(shè)備限制壓縮工藝彈性。再次，應(yīng)從技術(shù)、資源、質(zhì)量、監(jiān)管、合規(guī)等五大維度對(duì)持有人和受托方進(jìn)行比較，關(guān)注雙方在人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)等方面的差距，例如設(shè)備的原理、設(shè)計(jì)、材質(zhì)和精度的異同，可實(shí)現(xiàn)的工藝與產(chǎn)品工藝的匹配性，供應(yīng)鏈和物料管理的差異等等[9]。最后，應(yīng)聚焦QbD 核心風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)上述差距采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，如失效模式與影響分析（FMEA），重點(diǎn)評(píng)估受托方設(shè)備與CPPs 適配性、物料屬性波動(dòng)對(duì)CQAs的影響、設(shè)計(jì)空間邊界適配性等QbD 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，提前制定風(fēng)險(xiǎn)消減措施，如設(shè)備改造、物料屬性驗(yàn)證等[7]。
1.2 知識(shí)轉(zhuǎn)移
技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是在研發(fā)和生產(chǎn)之間以及生產(chǎn)廠(chǎng)內(nèi)部或之間轉(zhuǎn)移產(chǎn)品和工藝知識(shí)來(lái)獲得符合要求的產(chǎn)品，這些知識(shí)是構(gòu)成生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗(yàn)證方法以及在此過(guò)程中持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)[1]。持有人在進(jìn)行知識(shí)轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)幫助受托方理解“為何如此設(shè)計(jì)工藝”，而非固定工藝參數(shù)的復(fù)制粘貼。持有人除了轉(zhuǎn)移開(kāi)發(fā)時(shí)的QbD 核心文檔：CPPs-CQA 關(guān)聯(lián)矩陣、設(shè)計(jì)空間驗(yàn)證數(shù)據(jù)、控制策略文件等，以及積累的歷史數(shù)據(jù)：工藝優(yōu)化歷程、變更偏差記錄、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等顯性知識(shí)，還應(yīng)通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)觀(guān)摩、實(shí)操培訓(xùn)等方式，向接收方傳遞生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)等隱性知識(shí)，增加知識(shí)轉(zhuǎn)移的全面性，避免受托方機(jī)械復(fù)刻操作[7， 10-11]。在分析方法轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)當(dāng)傳遞方法開(kāi)發(fā)階段的考量，按要求完成方法等效性確認(rèn)，確認(rèn)受托方檢測(cè)結(jié)果與持有人一致。知識(shí)轉(zhuǎn)移可參考以下幾個(gè)維度展開(kāi)。
1.2.1 處方設(shè)計(jì)
基于QbD 理念的處方設(shè)計(jì)主要包括以下幾個(gè)方面的工作：通過(guò)處方前研究，考察原輔料的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)以及相容性情況。根據(jù)考察獲得的與制劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化特性（如性狀、黏度、pH 值、吸濕性、揮發(fā)性、溶解度、滲透性、穩(wěn)定性等），選擇有相應(yīng)功能性質(zhì)的輔料與之配伍來(lái)設(shè)計(jì)處方，再經(jīng)篩選、優(yōu)化而確定。處方設(shè)計(jì)需要綜合考慮多方面的因素。首先要適合劑型特點(diǎn)、符合藥劑學(xué)的基本理論，其次要滿(mǎn)足相容性要求，再次要考慮原料藥關(guān)鍵理化特性以及輔料的功能性質(zhì)與安全用量限度，還要考慮對(duì)工藝條件的適應(yīng)性（如可壓性、熱穩(wěn)定性等），最終是要配方產(chǎn)品符合藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。這一系列的考慮體現(xiàn)了處方的設(shè)計(jì)思想，尤其后三個(gè)方面更是處方設(shè)計(jì)的核心技術(shù)。
知識(shí)轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)明確持有人采用了哪些功能性質(zhì)的輔料進(jìn)行處方構(gòu)成，為改善原料藥的一些不良性質(zhì)或符合制劑CQAs 做了哪些針對(duì)性的配伍設(shè)計(jì)，為適應(yīng)工藝條件使用了何種功能性輔料等，這些重要方面的精心設(shè)計(jì)，正是持有人處方設(shè)計(jì)的技術(shù)所在。
對(duì)于委托生產(chǎn)情形，持有人與受托方的處方通常應(yīng)保持一致，但這并不意味著受托方無(wú)需理解處方設(shè)計(jì)相關(guān)知識(shí)。受托方應(yīng)充分理解持有人在處方設(shè)計(jì)研發(fā)中所發(fā)現(xiàn)的CPPs 和CMAs，這是保障轉(zhuǎn)移成功和后續(xù)持續(xù)生產(chǎn)合格產(chǎn)品的關(guān)鍵。
1.2.2 工藝設(shè)計(jì)
持有人在進(jìn)行產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)，考慮的因素一般包括原料藥理化性質(zhì)（如晶型、粒度分布、堆密度、流動(dòng)性、溶解度、熔點(diǎn)、吸濕性、穩(wěn)定性等）、所期望的藥品質(zhì)量屬性、工藝過(guò)程的簡(jiǎn)便性和可靠性、企業(yè)擁有的工藝經(jīng)驗(yàn)、設(shè)施設(shè)備等[12]。技術(shù)轉(zhuǎn)移品種的原料藥理化性質(zhì)是怎樣的，有哪些不穩(wěn)定或不利于制劑生產(chǎn)的性質(zhì)，持有人的工藝做了哪些有針對(duì)性的設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)行保護(hù)或改善不良性質(zhì)，為獲得所設(shè)定的CQAs，持有人在工藝上做了何種設(shè)計(jì)和選擇，整個(gè)工藝包含哪些步驟，關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)是如何確定和控制的，設(shè)計(jì)的工藝條件是否經(jīng)證實(shí)具有較好的耐用性和可放大性。應(yīng)結(jié)合持有人原注冊(cè)申報(bào)資料，對(duì)受托方的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析，確認(rèn)其關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)，應(yīng)明確持有人在工藝步驟、工藝類(lèi)型、操作條件、工藝參數(shù)等方面做的一些精心設(shè)計(jì)，這些設(shè)計(jì)可能是為了解決工藝或產(chǎn)品質(zhì)量上的一些問(wèn)題。例如，原料藥流動(dòng)性差，制劑含藥量又較高，不利于直接壓片，工藝上選擇增設(shè)制粒這道工序來(lái)改善流動(dòng)性，提高藥品的可生產(chǎn)性；再如，對(duì)難溶性晶型藥物采用固體分散體制備工藝轉(zhuǎn)化為無(wú)定型或采取微粉化處理以符合產(chǎn)品溶出度；對(duì)易潮解的藥物采用干法制粒工藝或直接壓片工藝并限制生產(chǎn)環(huán)境濕度；對(duì)易氧化的藥物在工藝過(guò)程中采取充氮保護(hù)措施；對(duì)見(jiàn)光易分解的藥物設(shè)計(jì)為避光操作等。只有理解了持有人在工藝設(shè)計(jì)上的這些用意和特點(diǎn)，才可能有意識(shí)地運(yùn)用這些工藝來(lái)實(shí)現(xiàn)其設(shè)計(jì)目的。
與處方略有不同的是，委托生產(chǎn)時(shí)，工藝參數(shù)、設(shè)備、原輔料來(lái)源通?？赡馨l(fā)生改變，受托方只有在了解持有人對(duì)關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵物料性質(zhì)的研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，才能根據(jù)這些研究結(jié)果確定在工藝參數(shù)、設(shè)備及原輔料供應(yīng)方面的策略，判斷是否可以變更以及如何變更。
1.2.3 關(guān)鍵物料屬性的控制
制劑CQAs 與原料藥、輔料、工藝過(guò)程中使用材料等物料的質(zhì)量屬性相關(guān)[11]?；谠o材料物質(zhì)屬性等進(jìn)行的處方工藝設(shè)計(jì)，反過(guò)來(lái)也要求原輔材料的物質(zhì)屬性能保持穩(wěn)定，特別是CMAs 要控制在一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。通過(guò)相容性試驗(yàn)、處方工藝研究等，找出與產(chǎn)品質(zhì)量和工藝相關(guān)的CMAs，建立可接受的標(biāo)準(zhǔn)，并在生產(chǎn)中加以嚴(yán)格控制。
持有人通過(guò)研究建立了怎樣的物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，明確了哪些CMAs，控制在什么限度內(nèi)來(lái)滿(mǎn)足處方工藝要求或符合制劑CQAs，這是持有人需要完整轉(zhuǎn)移給受托方的。另外，持有人是否進(jìn)一步通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究CMAs 如何影響制劑CQAs，建立了物料屬性的設(shè)計(jì)空間。物料屬性的設(shè)計(jì)空間對(duì)物料來(lái)源選擇的靈活性比較重要，比如化工級(jí)別的原材料投料即能保證產(chǎn)品質(zhì)量，那么分析純或藥用級(jí)的相應(yīng)原材料也認(rèn)為是在其設(shè)計(jì)空間的。
1.2.4 過(guò)程控制策略
藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制將設(shè)計(jì)的質(zhì)量屬性注入產(chǎn)品當(dāng)中。生產(chǎn)過(guò)程控制包括對(duì)工藝流程、單元操作、設(shè)備運(yùn)行條件、工藝參數(shù)、中間體、生產(chǎn)環(huán)境等一系列過(guò)程因素的控制。根據(jù)已有的知識(shí)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定影響制劑CQAs 的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究建立工藝參數(shù)、中間體質(zhì)量指標(biāo)等的可接受范圍，在生產(chǎn)中將過(guò)程參數(shù)控制在可接受范圍或設(shè)計(jì)空間內(nèi)，確保工藝性能和制劑質(zhì)量。
持有人采取的過(guò)程控制策略是嚴(yán)格控制輸入變量（包括作為下一工序輸入變量的中間體），還是采用過(guò)程分析技術(shù)（PAT）作前饋控制和反饋控制，或兩種控制方法結(jié)合起來(lái)[11，13]，受托方首先應(yīng)該有個(gè)整體的認(rèn)識(shí)。然后，受托方需要弄清楚持有人制定的工藝規(guī)程具體設(shè)置的控制措施，對(duì)需要控制的過(guò)程因素、控制標(biāo)準(zhǔn)如何規(guī)定，明確哪些是規(guī)模相關(guān)參數(shù)可根據(jù)批量驗(yàn)證后調(diào)整，哪些是關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)需要嚴(yán)格控制，偏差如何進(jìn)行管理等。對(duì)持有人過(guò)程控制策略、具體控制措施的充分理解，有助于受托方了解生產(chǎn)過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的變異來(lái)源，進(jìn)而按照持有人的設(shè)計(jì)對(duì)過(guò)程中可能的變異實(shí)施有效控制。
1.3 技術(shù)轉(zhuǎn)移的實(shí)施與落地
藥品委托生產(chǎn)的最終目的是在新的生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)出質(zhì)量一致、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，也就是生產(chǎn)工藝、控制策略、工藝驗(yàn)證方法等知識(shí)在受托方的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)。因此在知識(shí)轉(zhuǎn)移完成后，應(yīng)當(dāng)結(jié)合兩地之間在設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)條件、物料供應(yīng)鏈等方面的差異，擬定最終落地的處方、生產(chǎn)工藝和控制策略，并通過(guò)工藝性能確認(rèn)（PPQ）驗(yàn)證受托方的生產(chǎn)能力以及最終擬定工藝的可行性。在進(jìn)行PPQ 之前，有時(shí)會(huì)進(jìn)行小試、中試或者工程批次的生產(chǎn)，該做法可以發(fā)現(xiàn)工藝中可能存在的問(wèn)題，有助于進(jìn)一步加深對(duì)生產(chǎn)工藝的理解，從而減少PPQ 失敗的可能性。PPQ 的過(guò)程通常包括制定驗(yàn)證方案、執(zhí)行商業(yè)化生產(chǎn)、收集過(guò)程參數(shù)/控制及產(chǎn)品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、評(píng)估異常情況并整改、確認(rèn)工藝可重現(xiàn)性與受控狀態(tài)[14]。PPQ 需覆蓋設(shè)計(jì)空間關(guān)鍵參數(shù)組合（如設(shè)計(jì)空間邊界值、中間值），驗(yàn)證受托方在不同操作條件下均能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合注冊(cè)要求的產(chǎn)品，并對(duì)比持有人歷史數(shù)據(jù)，重點(diǎn)驗(yàn)證CQAs 一致性，而非簡(jiǎn)單滿(mǎn)足參數(shù)合格。
1.4 產(chǎn)品可比性研究
在PPQ 完成以后，持有人需要對(duì)新舊生產(chǎn)場(chǎng)地的產(chǎn)品進(jìn)行可比性研究，主要包括質(zhì)量與穩(wěn)定性的可比性研究。進(jìn)行質(zhì)量可比性研究時(shí)，需要錨定在技術(shù)轉(zhuǎn)移之前確定的質(zhì)量目標(biāo)，充分對(duì)比雙方產(chǎn)品的CQAs 數(shù)據(jù)（如雜質(zhì)譜、溶出曲線(xiàn)、生物活性等），且不應(yīng)局限于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目，以證明場(chǎng)地轉(zhuǎn)移未改變產(chǎn)品質(zhì)量屬性；分別在持有人和受托方檢驗(yàn)的項(xiàng)目應(yīng)在進(jìn)行檢驗(yàn)前完成方法轉(zhuǎn)移研究；進(jìn)行穩(wěn)定性可比性研究時(shí)，由于短期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究可能難發(fā)現(xiàn)明顯差異，除進(jìn)行變更前后多批次樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性可比性研究外，還應(yīng)開(kāi)展加速穩(wěn)定性可比性研究[15]。獲取可比性數(shù)據(jù)后應(yīng)形成研究報(bào)告，為藥品監(jiān)管申報(bào)（如補(bǔ)充申請(qǐng)、變更備案等）提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。
2 MAH 背景下生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案的監(jiān)管和審評(píng)要求
委托生產(chǎn)中藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更通常為新增或改變受托方，也有在原受托方生產(chǎn)地址內(nèi)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行新改擴(kuò)的情形。在生產(chǎn)場(chǎng)地變更的監(jiān)管中，對(duì)于僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更而不涉及其他注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》已有明確規(guī)定，但是此類(lèi)情形極少。對(duì)于關(guān)聯(lián)注冊(cè)事項(xiàng)變更的情形，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及其政策解讀充分落實(shí)了“放管服”要求：當(dāng)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更關(guān)聯(lián)備案類(lèi)型的注冊(cè)事項(xiàng)變更時(shí)，持有人可一并向省級(jí)藥監(jiān)局申報(bào)。該舉措減輕了持有人負(fù)擔(dān)，但是對(duì)省級(jí)藥監(jiān)局藥品上市后變更的綜合監(jiān)管能力提出了更高要求。對(duì)于生產(chǎn)場(chǎng)地變更，其核心要求在于變更前后藥品的質(zhì)量一致性，從基于QbD 的監(jiān)管理念出發(fā)，質(zhì)量一致性不僅僅是檢驗(yàn)結(jié)果的一致性，更重要的是處方、生產(chǎn)工藝、控制策略等質(zhì)量設(shè)計(jì)的一致性，因此在生產(chǎn)場(chǎng)地變更的監(jiān)管中，需要重點(diǎn)關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)移。
由于不同生產(chǎn)場(chǎng)地之間生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境和技術(shù)人員素質(zhì)等很難保持一致，所以藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更往往關(guān)聯(lián)著各類(lèi)變更[6]?？偠灾屡f生產(chǎn)場(chǎng)地的處方應(yīng)完全保持一致，不允許不同生產(chǎn)場(chǎng)地采用不同的處方，而在工藝上則允許因設(shè)備不同導(dǎo)致某些工藝參數(shù)存在中等程度及以下的變更，否則可能導(dǎo)致生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案審查不通過(guò)。實(shí)際上，當(dāng)新舊生產(chǎn)場(chǎng)地之間的工藝存在重大差異時(shí)，可視為新場(chǎng)地的藥品已不符合藥品原有的質(zhì)量設(shè)計(jì)，應(yīng)按重大變更申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。筆者將結(jié)合自身的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案中處方、生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備、控制策略等的技術(shù)要求進(jìn)行闡述。
2.1 處方
2.1.1 原料藥
持有人應(yīng)在資料中提供與制劑性能、處方工藝設(shè)計(jì)緊密相關(guān)的原料藥重要理化特性，如性狀、晶型、熔點(diǎn)、粒度、吸濕性、溶解度（包括四種pH 溶出介質(zhì)）、生物藥劑學(xué)（BCS）分類(lèi)、穩(wěn)定性等。這些信息對(duì)于理解關(guān)鍵工藝步驟以及關(guān)鍵工藝參數(shù)、制劑的CQAs，都能起到很好的啟示作用。
若生產(chǎn)場(chǎng)地變更同時(shí)關(guān)聯(lián)原料藥發(fā)生改變，應(yīng)列表提供變更前后所用原料藥的來(lái)源、級(jí)別、登記號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，比較并說(shuō)明原料藥的上述重要理化特性以及雜質(zhì)譜、含量等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一致性。在此情況下，原料藥供應(yīng)商的變更通常被認(rèn)為是可以接受的。
2.1.2 輔料
如果持有人對(duì)所用輔料有特殊的要求，如對(duì)個(gè)別輔料的粒度、黏度、取代度、分子量分布、流動(dòng)性、水分等有專(zhuān)門(mén)規(guī)定，某個(gè)輔料需使用指定的進(jìn)口輔料才能達(dá)到效果，需將這些信息提供清楚。列表提供變更前后所用輔料的來(lái)源、級(jí)別、登記號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵物料屬性CMAs 等，比較說(shuō)明變更前后所用輔料在關(guān)鍵物料屬性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。持有人未專(zhuān)門(mén)要求指定供應(yīng)商的輔料，只要能保證輔料CMAs 和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，受托方可以變更輔料供應(yīng)商。
2.1.3 處方組成
不同生產(chǎn)場(chǎng)地之間的處方組成不應(yīng)當(dāng)存在差異，一般僅可變更原輔料的來(lái)源，原輔料用量不得發(fā)生改變[6，8]。在某些特殊情況下，原輔料為天然產(chǎn)物，不同供應(yīng)商的原輔料可能組分并不一樣，此時(shí)也應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎變更其來(lái)源。
2.2 生產(chǎn)工藝
2.2.1 生產(chǎn)工藝描述
備案資料中應(yīng)提供變更前后的工藝流程圖，包含全部的工藝步驟，各物料的加入順序，并指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。新舊生產(chǎn)場(chǎng)地的整體工藝流程設(shè)計(jì)不應(yīng)被改變，工藝流程圖應(yīng)保持一致。
應(yīng)按工藝流程提供變更前后的生產(chǎn)工藝描述，明確操作流程，列出關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體質(zhì)控指標(biāo)。生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及其中精心的工藝設(shè)計(jì)直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能，變更前后須保持一致。若發(fā)生制劑工藝路線(xiàn)改變，發(fā)酵、超臨界萃取、微粉化、乳化、包合、微丸成型、病毒滅活、滅菌方式等特殊工藝步驟即關(guān)鍵工藝步驟變更，或者靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的關(guān)鍵工藝步驟變更等形式的重大變更，則被認(rèn)為是未遵循持有人的質(zhì)量設(shè)計(jì)，需另行申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。若只是普通工藝步驟所采用的制劑技術(shù)變更，如粉碎方法（不包括微粉化等特殊制劑技術(shù)）、混合方式、普通包衣方法、過(guò)濾方式等根據(jù)新場(chǎng)地現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行適應(yīng)性變更，若經(jīng)研究驗(yàn)證不影響藥品質(zhì)量，是能夠被接受的。發(fā)生此等變更，應(yīng)列明主要變化及原因，并給出支持依據(jù)。
如果生產(chǎn)場(chǎng)地關(guān)聯(lián)批量的變更，需要提供原批準(zhǔn)批量（如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、生物等效性試驗(yàn)批等）及新場(chǎng)地的擬定大生產(chǎn)批量，變更后生產(chǎn)批量應(yīng)與所用生產(chǎn)設(shè)備相匹配。需要注意的是，某些特殊劑型制劑因處方工藝復(fù)雜，其質(zhì)量對(duì)批量變更更為敏感，因此這類(lèi)制劑的批量變更一般應(yīng)歸為重大變更[16]。
2.2.2 主要生產(chǎn)設(shè)備
不同于原料藥和輔料來(lái)源的可變性，新場(chǎng)地一般不會(huì)因承接新的產(chǎn)品而更換設(shè)備，這也是生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)轉(zhuǎn)移中變更生產(chǎn)工藝的主要原因。持有人應(yīng)在備案資料中應(yīng)列表比較變更前后關(guān)鍵工序所用的生產(chǎn)設(shè)備，包括工序名稱(chēng)、設(shè)備名稱(chēng)、型號(hào)、容量/ 工作能力、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、設(shè)備生產(chǎn)商，如制粒機(jī)、干燥設(shè)備、混合設(shè)備、壓片機(jī)、滅菌柜、凍干機(jī)、過(guò)濾器的種類(lèi)和孔徑等等，說(shuō)明主要變化情況（包括設(shè)備的功能原理是否改變）及原因，并給出支持依據(jù)。主要生產(chǎn)設(shè)備變更應(yīng)有相應(yīng)研究支持，需要評(píng)估新場(chǎng)地的生產(chǎn)設(shè)備能否匹配現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝參數(shù)，設(shè)備的操作范圍、精度能否覆蓋生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)空間，建議通過(guò)工程運(yùn)行、樣品試制等方式確認(rèn)設(shè)備在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的工藝穩(wěn)健性，如不同攪拌速度下的混合均一性。
2.2.3 關(guān)鍵步驟和中間體的控制
持有人應(yīng)在備案資料中列表比較變更前后的關(guān)鍵步驟、相應(yīng)步驟的關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝參數(shù)與批量的對(duì)應(yīng)關(guān)系，以及其他需要控制的過(guò)程因素（設(shè)備運(yùn)行條件、生產(chǎn)環(huán)境等），說(shuō)明主要變化，給出支持依據(jù)。一般來(lái)說(shuō)，不同生產(chǎn)場(chǎng)地的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)保持一致。因批量增大、設(shè)備變更，工藝參數(shù)在設(shè)計(jì)空間內(nèi)調(diào)整，或一些與批量或設(shè)備對(duì)應(yīng)的操作參數(shù)，如混合速度、時(shí)間，干燥溫度、時(shí)間等需要進(jìn)行變更的，經(jīng)研究驗(yàn)證不影響中間體及成品質(zhì)量，審評(píng)是認(rèn)可的。
新舊生產(chǎn)場(chǎng)地的中間體控制可能因?yàn)樵O(shè)施、設(shè)備、人員等因素存在一定差異。應(yīng)在備案資料中列表比較變更前后對(duì)中間體的控制情況，包括中間體名稱(chēng)、控制的項(xiàng)目、方法、限度等，說(shuō)明場(chǎng)地變更后對(duì)中間體的控制要求未降低，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制方法或質(zhì)量控制要素變更，若經(jīng)研究驗(yàn)證能同樣或更好地控制生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量，是可以被接受的。
2.2.4 工藝驗(yàn)證/PPQ
根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，變更生產(chǎn)場(chǎng)地后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證。持有人應(yīng)提供完整的工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告作為附件，并在備案資料中闡述工藝驗(yàn)證的總體情況，匯總工藝參數(shù)、中間體/成品檢驗(yàn)、收率等數(shù)據(jù)，與擬定范圍進(jìn)行對(duì)比。持有人需要在備案資料中提供新生產(chǎn)場(chǎng)地?cái)M定的大生產(chǎn)批量，并與原批準(zhǔn)批量進(jìn)行比較，提供變更后工藝驗(yàn)證資料，說(shuō)明工藝驗(yàn)證批量是否與新場(chǎng)地生產(chǎn)設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配，是否與擬定的大生產(chǎn)批量相適應(yīng)。工藝驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：批號(hào)，批量，設(shè)備的選擇和評(píng)估，工藝條件/ 工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍，分析方法，抽樣方法及計(jì)劃，工藝步驟的評(píng)估，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行，研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)（參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。對(duì)于某些特殊制劑，還需提供額外的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，如無(wú)菌制劑應(yīng)提供無(wú)菌/ 滅菌工藝驗(yàn)證資料。
2.2.5 質(zhì)量可比性研究
持有人應(yīng)在備案資料中提供多批變更前后樣品的檢測(cè)對(duì)比數(shù)據(jù)、雜質(zhì)譜比較數(shù)據(jù)，必要時(shí)可能還需與變更前樣品歷史檢測(cè)數(shù)據(jù)的區(qū)間范圍進(jìn)行對(duì)比。質(zhì)量可比性研究不應(yīng)局限于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)項(xiàng)目的比較，例如多數(shù)口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并未收載溶出曲線(xiàn)，但溶出曲線(xiàn)是該類(lèi)制劑質(zhì)量比較的核心指標(biāo)之一；某些品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未收載有關(guān)物質(zhì)方法，則應(yīng)開(kāi)發(fā)有關(guān)物質(zhì)方法，檢測(cè)變更前后樣品的有關(guān)物質(zhì)情況；對(duì)于特殊注射劑（如脂質(zhì)體、納米粒、膠束、靜脈乳、微球等），除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各項(xiàng)目外，還應(yīng)涵蓋微粒特性相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及物理化學(xué)穩(wěn)定性的對(duì)比研究。比較變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性，新場(chǎng)地產(chǎn)品穩(wěn)定性不得低于原場(chǎng)地，否則意味著產(chǎn)品質(zhì)量的可比性存在差異。
應(yīng)關(guān)注質(zhì)量可比性研究是否滿(mǎn)足現(xiàn)行指導(dǎo)原則要求，例如溶出曲線(xiàn)比較應(yīng)按照《＜已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）＞溶出曲線(xiàn)研究的問(wèn)答》要求進(jìn)行考察和計(jì)算；使用半透性包材的液體制劑需在低濕條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究并考察失水率；雜質(zhì)譜對(duì)比研究應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求等。在生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案的技術(shù)審查中，時(shí)常因質(zhì)量可比性研究不符合相關(guān)指導(dǎo)原則而要求持有人改正，甚至因此導(dǎo)致備案審查不通過(guò)。
3 總結(jié)與討論
在技術(shù)轉(zhuǎn)移完成后，并不意味著持有人就可以做“甩手掌柜”，持有人和受托方均應(yīng)根據(jù)藥品全生命周期管理的要求，進(jìn)行持續(xù)工藝監(jiān)控（CPV），收集商業(yè)化批次的數(shù)據(jù)趨勢(shì)，持續(xù)更新工藝知識(shí)，優(yōu)化控制策略。多個(gè)受托方的管理對(duì)于持有人的質(zhì)量體系是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，持有人需要做好不同受托方之間的知識(shí)管理，共享知識(shí)和工藝?yán)斫鈁10]，維護(hù)好不同受托方之間產(chǎn)品的質(zhì)量一致性。
在MAH 制度全面實(shí)施的背景下，部分自身不具備生產(chǎn)資質(zhì)的持有人（純B 證企業(yè)）難以掌握所有與持有品種生產(chǎn)相關(guān)的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)，因而在技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)可能還需要引入原受托生產(chǎn)企業(yè)作為技術(shù)轉(zhuǎn)出方，這就導(dǎo)致將出現(xiàn)更為復(fù)雜的技術(shù)轉(zhuǎn)移情形，容易造成技術(shù)轉(zhuǎn)移的失敗。實(shí)際上，即使是在同一集團(tuán)內(nèi)部，甚至是在同一生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更，也不意味著技術(shù)轉(zhuǎn)移能輕易成功，因?yàn)椴煌a(chǎn)場(chǎng)地之間難以保證各要素的一致性。因此，作為持有人，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)就建立起QbD 的質(zhì)量理念，深入了解產(chǎn)品的質(zhì)量概況、生產(chǎn)工藝（如CPPs）、控制策略（如CQAs、CMAs 等）等相關(guān)知識(shí)，才能在生產(chǎn)場(chǎng)地變更的技術(shù)轉(zhuǎn)移中向受托方傳遞對(duì)產(chǎn)品的科學(xué)理解，進(jìn)而生產(chǎn)質(zhì)量一致的藥品。在轉(zhuǎn)移時(shí)，受托方也應(yīng)當(dāng)秉承著QbD 的質(zhì)量理念，在充分理解產(chǎn)品知識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合自身生產(chǎn)條件的差異，制定合適的生產(chǎn)工藝，而非簡(jiǎn)單的工藝參數(shù)復(fù)制粘貼，若生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，則應(yīng)當(dāng)有明確目的性，且不能破壞持有人的“質(zhì)量設(shè)計(jì)”。
本文基于MAH 委托生產(chǎn)監(jiān)管視角，探討了QbD 理念下技術(shù)轉(zhuǎn)移的實(shí)施路徑，并對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案的監(jiān)管和技術(shù)要求進(jìn)行了總結(jié)。持有人在藥品的全生命周期均應(yīng)貫徹QbD 的質(zhì)量理念，并不斷積累產(chǎn)品相關(guān)知識(shí)，不管進(jìn)行何種變更，均應(yīng)從質(zhì)量設(shè)計(jì)上進(jìn)行分析與評(píng)估，確保變更前后藥品質(zhì)量的一致性。藥品監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)秉承過(guò)程監(jiān)管的理念，聚焦藥品的質(zhì)量設(shè)計(jì)，并結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理理念，鼓勵(lì)、支持和規(guī)范藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更及藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移，在保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控的前提下，提高藥品的可及性。
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