摘要
近年來，腦機接口的臨床實驗進展使得該技術(shù)受到了越來越多的關(guān)注。本文綜述了植入式腦機接口（implantable brain-computer interfaces，iBCIs）的系統(tǒng)實現(xiàn)及最新臨床進展，隨后對制約iBCIs規(guī)模化的關(guān)鍵技術(shù)及挑戰(zhàn)展開了討論。在系統(tǒng)實現(xiàn)部分，本文將前端電極分為刺入式和貼附式兩種類型展開介紹，并將實驗范式視作解碼器的學習基準放置于信號處理與解碼器部分進行討論，同時將效應器視作iBCIs系統(tǒng)的關(guān)鍵部分進行了單獨的討論分析。在臨床進展部分，本文從患者的角度出發(fā)，將iBCIs系統(tǒng)的最新臨床進展分為功能康復和功能替代兩種類型并對兩者的功能界限作了深入探討。最后，文章提出，目前iBCIs關(guān)鍵技術(shù)挑戰(zhàn)來源于多個方面，包括高通量且高生物相容性神經(jīng)界面、準確且魯棒的解碼算法和涉及患者與制造商之間可能存在的倫理隱私安全問題。因此，iBCIs技術(shù)發(fā)展需要相關(guān)各方共同努力助力推進更為廣泛且深入的臨床應用。
關(guān)鍵詞
植入式腦機接口; 實驗范式; 解碼器; 效應器; 臨床進展; 技術(shù)挑戰(zhàn)
隨著認知神經(jīng)科學、信息科學以及工程技術(shù)的突飛猛進，腦機接口正成為科學研究的前沿熱點。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，這一概念開始從最初的理論探索走向?qū)嶋H應用，逐步由實驗室走向臨床及產(chǎn)業(yè)應用。據(jù)Data Bridge Market Research數(shù)據(jù)顯示，2022年腦機接口市場規(guī)模為17.40億美元，預計到2030年將達到56.92億美元，期內(nèi)年復合增長率為15.61%。腦機接口作為新質(zhì)生產(chǎn)力的代表性領(lǐng)域之一，是生命科學和信息技術(shù)深度交叉融合的前沿新興技術(shù)，也是未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要方向。在政策支持下，腦機接口行業(yè)得到了快速發(fā)展，中國在“十三五”規(guī)劃綱要中提出將“腦科學與類腦科學研究”列為“科技創(chuàng)新2030重大項目”，并在“十四五”規(guī)劃中繼續(xù)強調(diào)其戰(zhàn)略性地位。
腦機接口的核心在于通過神經(jīng)界面技術(shù)構(gòu)建的腦與計算機之間的直接信息交互方式。這一概念由加州大學洛杉磯分校Vidal在1973年首次提出，并設想了第一個腦機接口系統(tǒng)，他在1977年的研究中發(fā)現(xiàn)，視覺誘發(fā)信號可有效進行腦機交互完成相應任務9］。這一實驗驗證了腦機接口實現(xiàn)交互任務的可行性和科學性。1987年埃默里大學Kennedy首次將神經(jīng)營養(yǎng)錐形電極植入猴子大腦皮層并采集到了皮層內(nèi)信號。隨后2000年Wessberg等通過實現(xiàn)猴子腦控制機械臂確立并發(fā)展了植入式腦機接口（implantable brain-computer interfaces，iBCIs）技術(shù)。近幾年，腦機接口在臨床與產(chǎn)業(yè)化方面取得了顯著的進展。2021年，Neuralink公司在動物實驗中成功將無線全植入式腦機接口裝置植入了豬和猴子的大腦。在該公司發(fā)布的一段視頻中，一只名叫Pager的猴子展示了如何僅通過大腦活動控制屏幕上的光標移動，無需使用任何物理手柄，就能夠直接通過大 腦操作游戲（https://neuralink.com/blog/pager-plays-mindpong/）。2023年12月，清華大學團隊同宣武醫(yī)院合作進行了無線微創(chuàng)植入式腦機接口臨床試驗。通過將微型腦機接口處理器植入患者的顱骨內(nèi)，成功地采集到了硬膜外的感覺運動腦區(qū)的神經(jīng)信號，并借助氣動手套幫助病人實現(xiàn)抓握功能（https://www.tsinghua.edu.cn/info/1175/109595.htm）。
雖然臨床試驗的iBCIs技術(shù)取得了突破性進展，如何構(gòu)建長期穩(wěn)定的神經(jīng)界面、實現(xiàn)高質(zhì)量的信號采集和神經(jīng)調(diào)控仍面臨諸多挑戰(zhàn)，其中信號的采集與解碼最為關(guān)鍵。一方面，植入式腦機接口主要依賴電極來記錄神經(jīng)元信號，高質(zhì)量的信號記錄對于準確評估神經(jīng)元活動至關(guān)重要。然而在電極記錄過程中會由于頭部運動和電極機械失配而對組織造成損傷，導致炎癥反應和神經(jīng)疤痕、電極周圍細胞積聚等，影響信號記錄質(zhì)量。長期穩(wěn)定的記錄不僅需要電極本身具有良好的生物相容性，還需滿足在液體環(huán)境中不會降解、開裂、分層，這對電極的材質(zhì)、界面修飾和封裝技術(shù)提出了極高的要求。針對以上問題，一些研究者致力于開發(fā)新型材料如結(jié)構(gòu)材料、導電聚合物等復合材料，并設計更為精細的電極，以提高設備的生物相容性、機械柔順性和電化學穩(wěn)定性。另一方面，由于神經(jīng)信號的變異性與復雜性等固有特質(zhì)，使得構(gòu)建魯棒的解碼器成為一項極具挑戰(zhàn)性的任務。其中變異性是指，即使是重復相同的動作也難以采集到模式完全相同的信號，且這一變異程度隨時間的推進而增加，研究中發(fā)現(xiàn)1 d內(nèi)所記錄的神經(jīng)信號也表現(xiàn)出顯著的差異。復雜性體現(xiàn)在龐大的神經(jīng)元數(shù)量、高維的網(wǎng)絡連接和多腦區(qū)協(xié)同。一個功能的實現(xiàn)通常涉及多個腦區(qū)和大量神經(jīng)元的協(xié)同，神經(jīng)元間數(shù)以億計的突觸連接，包括局部的神經(jīng)回路和長距離的神經(jīng)纖維，這種高維的連接使得神經(jīng)信號可以在腦區(qū)內(nèi)和腦區(qū)間進行傳遞和整合。此外，由于電極記錄位點的局限性，同一時間往往只能收集到部分信息，且神經(jīng)元的連接和活動模式會隨著學習、記憶和經(jīng)驗的積累而變化，這種變異性和信息的局限性進一步增加了神經(jīng)信號處理的難度。
為了給相關(guān)人員提供較為全面的認識和相對深入的思考，本文對iBCIs系統(tǒng)從系統(tǒng)實現(xiàn)、臨床進展和關(guān)鍵技術(shù)挑戰(zhàn)三個方面分別展開綜述。為避免 歧義，我們在此澄清，本文將圍繞電極置于腦內(nèi)并采集神經(jīng)電生理信號的iBCIs系統(tǒng)，而非多數(shù)文章中廣義描述下的腦機接口，如從大腦獲取信息的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、功能性近紅外腦成像系統(tǒng)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRs）、腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）和鈣成像等技術(shù)，以及深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）、光遺傳等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。后文安排如下：上文簡述了腦機接口技術(shù)的最新發(fā)展與政策、介紹iBCIs系統(tǒng)的部分關(guān)鍵歷史節(jié)點和該技術(shù)目前面臨的主要挑戰(zhàn)并闡明本文寫作所圍繞的中心點。第一部分根據(jù)功能實現(xiàn)詳細說明iBCIs系統(tǒng)各部分常用技術(shù)和近期發(fā)展；第二部分從功能康復和功能替代的角度對目前學術(shù)與產(chǎn)業(yè)界的最新臨床進展作討論分析；第三部分提出了在實現(xiàn)過程中iBCIs系統(tǒng)的關(guān)鍵技術(shù)與所面臨的挑戰(zhàn)，為相關(guān)工作者提供參考；最后，對文章內(nèi)容作了簡要總結(jié)并對iBCIs系統(tǒng)規(guī)模化發(fā)展所需解決的問題進行展望。
1 系統(tǒng)實現(xiàn)
iBCIs系統(tǒng)的整體實現(xiàn)涉及到多學科交叉，根據(jù)功能的不同總體可以分為三個部分（圖1）：前端信號采集與傳輸模塊（后文簡稱前端模塊）、信號處理與解碼模塊，以及效應器與神經(jīng)反饋。本節(jié)針對上述三個部分分別介紹現(xiàn)有且常用的技術(shù)實現(xiàn)手段。
圖1 植入式腦機接口系統(tǒng)（implantable brain-computer interfaces，iBCIs）實現(xiàn)框圖
Fig. 1 Block diagram of the implantable brain-computer interfaces system implementation
首先，電極被植入在大腦中以采集神經(jīng)信號。這些神經(jīng)信號通過神經(jīng)信號采集器記錄并傳輸至解碼器。解碼器將神經(jīng)信號轉(zhuǎn)換為效應器的執(zhí)行指令，以實現(xiàn)大腦意圖，如腦控機器臂、腦控光標、語音合成和意念打字等。最后，聽覺、視覺或觸覺等神經(jīng)反饋實現(xiàn)腦機系統(tǒng)的閉環(huán)控制。藍色箭頭指示信號或數(shù)據(jù)流向。
1.1 前端模塊
iBCIs的前端模塊作為系統(tǒng)中與用戶直接交互的組成部分，承擔著記錄大腦活動產(chǎn)生的電信號并將其轉(zhuǎn)換為上位機能夠識別的數(shù)字信號的重要任務。它的結(jié)構(gòu)主要包含采集腦內(nèi)信號的電極與信號傳輸電路。信號傳輸電路負責將大腦產(chǎn)生的神經(jīng)信號轉(zhuǎn)換并傳輸至外部設備，信號的采集則主要通過電極完成。根據(jù)電極植入或放置在顱內(nèi)的位置，iBCIs電極可以分為刺入式和貼附式。
1.1.1 刺入式電極
刺入式電極通常需要具有一定剛度以便能夠植入大腦的特定部位以在空間上更加接近神經(jīng)元，從而獲得更高質(zhì)量的信號。最早出現(xiàn)的微線電極，其核心是一根導電金屬線，外層包裹著能夠抵御電解質(zhì)溶液的絕緣材料如聚合物、陶瓷或玻璃，僅在尖端露出微小的金屬部分作為電極觸點，因而只有尖端部分具有采集信號的功能（圖2a）?；谖⒕€電極的神經(jīng)信號記錄技術(shù)對神經(jīng)科學領(lǐng)域的研究做出了重大貢獻，利用這種電極，科學家們首次成功記錄了接近放電神經(jīng)元胞體的細胞外神經(jīng)活動信號。根據(jù)目前的技術(shù)發(fā)展水平，電極的類型可以根據(jù)其觸點分布的規(guī)模和信號采集的覆蓋范圍，劃分為一維（1D）、二維（2D）和三維（3D）三種。1D電極提供了線性的信號采集，適用于對特定神經(jīng)路徑的監(jiān)測；2D電極則擴展了信號采集的范圍，對神經(jīng)元活動進行更大范圍的監(jiān)測；而3D電極則進一步增大了空間分辨率，能夠在立體空間中捕捉神經(jīng)元的活動。這三種電極類型各有其獨特的應用場景和優(yōu)勢，為神經(jīng)科學研究和iBCIs系統(tǒng)的發(fā)展提供了多樣化的工具和方法。
圖2 iBCIs常用電極
Fig. 2 Commonly used electrodes for iBCIs
（a）微線電極及其可能的幾種尖端樣本，包括角拋光（左上）、電化學拋光（右上）和平拋光（下）；（b）Neuronexus公司商用密歇根電極，觸點在單根的探針上呈線性排列；（c）BlackRock Neurotech公司商用Utah電極陣列；（d）Neuroseeker探針及其顯微結(jié)構(gòu)；（e）Neuropixels高通量神經(jīng)信號采集器；（f）放置在小鼠腦表面的64通道μECoG設備，實驗室實拍圖；（g）微創(chuàng)神經(jīng)探針NeuroWeb。
a. 1D電極：1D電極通常指的是沿著一個方向排列的電極。1970年，第一個應用精密半導體制造工藝的多電極陣列被制造出來，稱為密歇根型電極陣列（Michigan electrodes），單根的密歇根電極陣列為扁平的桿狀結(jié)構(gòu)（圖2b），可以對不同深度的腦區(qū)信號進行采集，沿著桿的寬面排布著多個記錄位點，每個位點都可以獨立地記錄或刺激腦內(nèi)的電活動，且位點的數(shù)量和間距可以根據(jù)研究或應用的需要進行定制。早期的1D電極為神經(jīng)科學提供了重要的研究工具，然而電極尺寸、時空分辨率等方面無法滿足包括腦機接口在內(nèi)多個領(lǐng)域的應用需求，因此科研人員開始研發(fā)尺寸更小和更高密度的電極。
b. 2D電極陣列：隨著半導體技術(shù)的發(fā)展，人們可以對材料進行微米甚至納米級的形貌控制，將1D的微絲電極陣列進行橫向或縱向的排列，便形成了2D電極陣列。1997年，一種硅基多電極陣列問世，稱為猶他電極陣列。這類電極通過微電子機械系統(tǒng)（micro-electro-mechanical systems，MEMS）技術(shù)，結(jié)合化學微加工、金屬層沉積以及聚合物封裝工藝而制成。猶他電極陣列（圖2c）是商業(yè)化的植入式電極，由近100根硅質(zhì)電極針組成，每根針的間距為400 μm，而導電尖端的暴露直徑則在10~30 μm之間。
近些年微型、高通量、高生物相容性的神經(jīng)界面研發(fā)得到科研機構(gòu)與產(chǎn)業(yè)界越來越多的關(guān)注。高通量的神經(jīng)記錄可以包含更多的獨立神經(jīng)元活動從而利于整體解碼體內(nèi)神經(jīng)元網(wǎng)絡的功能產(chǎn)生機制，為解析大腦神經(jīng)環(huán)路機制、行為映射提供了有力的研究工具。更為重要的是，大量的神經(jīng)元活動同時也可以為iBCIs系統(tǒng)的解碼工作提供數(shù)據(jù)支撐。為了在盡可能小的神經(jīng)界面上集成更多的觸點，在傳統(tǒng)的基于微納刻蝕技術(shù)的密歇根電極方案基礎上，可以通過直接增大電極密度，減小尺寸從而增加通道數(shù)，這類新型電極陣列的代表是Neuropixels和由比利時魯汶大學的Bogdan團隊研制的NeuroSeeker電極（圖2d）。Neuropixels電極，有966個記錄通道，每個通道面積大小為12 μm×12 μm，間距25 μm，采用130 nm的CMOS技術(shù)加工，整個電極陣列長10 mm，寬70 μm，這種電極陣列有384個記錄通道，而記錄通道與電極位點的對應關(guān)系可以由硬件編程控制（圖2e）。Neuropixels電極能夠提供高分辨率的大腦活動映射，并且支持多探針同時使用，但其高密度可能帶來一定的組織損傷風險，特別是材質(zhì)較脆，容易折斷，且在水平尺度的大范圍記錄上存在局限性。Neuroseeker探針使用130 nm CMOS技術(shù)制造，能夠?qū)崿F(xiàn)1 344個通道的同時記錄。NeuroSeeker探針的多路復用性允許在多個大腦區(qū)域同時記錄超過 2 000個神經(jīng)元，為研究大腦活動模式的潛在機制提供了新的機會，例如估計神經(jīng)群體活動的維度。盡管NeuroSeeker探針在深度維度上擁有大量的獨立記錄位點，但基于Michigan電極的設計方案，意味著在探索更大空間尺度的群體神經(jīng)活動與認知和行為功能之間的映射存在困難。
c. 3D電極陣列：與2D電極陣列不同，3D電極陣列的觸點分布在三個空間維度上，形成一個立體結(jié)構(gòu)。3D電極陣列提供了更高的空間分辨率，意味著可以在更精細的尺度上捕捉到更多的神經(jīng)群體活動。Neurolink實驗中即采用3D電極陣列。3D硅探針也是一種3D電極陣列，這種技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)高密度的電極排列，使得科學家能夠在較小的體積內(nèi)監(jiān)測更多的神經(jīng)元。許多3D電極的制造靈感和設計思路也來源于2D電極。2016年，Rios等開發(fā)了一種納米級別的密集3D神經(jīng)陣列系統(tǒng)，能夠在0.6 mm3的體積內(nèi)集成1 024個電極。該系統(tǒng)由高密度的納米制造神經(jīng)探針組成，這些探針是目前最小植入性的2D陣列，具有納米尺度的互連，可以堆疊成具有精確幾何形狀的3D陣列。2023年，美國俄勒岡大學研究員設計了一種集成在柔性薄膜上的3D微電極陣列，首次提出了一種產(chǎn)生高深寬比結(jié)構(gòu)的方法。通過結(jié)合傳統(tǒng)的硅薄膜處理技術(shù)和雙光子光刻技術(shù)，實現(xiàn)了微米級分辨率的3D結(jié)構(gòu)直接激光寫入，并利用該電極成功地從鳥類和小鼠大腦捕獲了電生理信號。
1.1.2 貼附式電極
刺入式電極由于其剛性的特性，容易對腦組織造成不同程度的損傷，因而許多科研人員著手研究對腦組織損傷程度更低的柔性電極。與刺入式電極不同，柔性電極需要將電極貼附在腦組織表面（硬膜上和硬膜下），采集的信號來自于神經(jīng)元群活動反映在大腦皮層的電場波動。這種技術(shù)的核心原理利用了大腦活動產(chǎn)生的電場變化，電極能夠靈敏地捕捉這些微小的電場波動，即皮層腦電圖（electrocorticography，ECoG）信號。根據(jù)觸點大小，這種類型的電極通常又可以被劃分為宏電極（macro-electrodes，也常被直接稱為ECoG電極）和微電極（micro-electrodes）或μECoG電極，前者觸點通常在毫米級別，而后者觸點直徑則在幾微米到幾百微米之間。由于此類電極陣列能夠以高密度集成在微小的空間內(nèi)，同時能夠更好地適應大腦的不規(guī)則表面，從而實現(xiàn)更精確的區(qū)域定位和高分辨率信號采集。特別是電極觸點直徑和厚度在微米尺度的皮層微電極（μECoG）正逐漸成為神經(jīng)科學研究和臨床應用的重要發(fā)展方向。μECoG 的高密度微電極陣列能夠精確捕捉大腦的精確活動，其出色的機械柔順性和電化學穩(wěn)定性保證了長期可靠運行，而良好的生物相容性降低了免疫反應和炎癥的風險。μECoG的多用途性使其不僅在基礎科學研究中發(fā)揮作用，也在以iBCIs技術(shù)為代表的臨床醫(yī)療中展現(xiàn)出巨大潛力。
隨著新材料的研發(fā)和加工工藝的改進，諸如Neurogrid、NeuE和NeuroWeb等新型神經(jīng)界面應運而生。NeuroGrid是一種新型的神經(jīng)界面陣列，通過使用基于有機材料的超整合、生物相容和可擴展設計，能夠在不穿透大腦表面的情況下記錄局部場電位和淺層皮層神經(jīng)元的動作電位。這種 技術(shù)利用了聚（3,4-乙二氧噻吩）（poly（3,4-ethylenedioxythiophene），PEDOT）摻雜聚（苯乙烯磺酸）（poly（styrenesulfonate），PSS）作為界面材料，顯著降低了電極與腦組織之間的電化學阻抗不匹配，并通過其薄而超整合的結(jié)構(gòu)，緊密貼合大腦的復雜曲線表面（圖2f），適合于腦區(qū)功能定位。在實驗中，NeuroGrid成功地在大鼠和人類患者中記錄了尖峰活動，并且這些活動在與大腦振蕩保持一致的相位調(diào)制方面維持超過一周的穩(wěn)定。類神經(jīng)元器件（neuron-like electronics，NeuE）的設計靈感來源于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡，該網(wǎng)狀神經(jīng)電極模仿神經(jīng)元的亞細胞結(jié)構(gòu)特征和機械屬性，以減少與神經(jīng)元目標之間的結(jié)構(gòu)和機械差異。通過時間依賴的組織學和電生理學研究發(fā)現(xiàn)，NeuE在植入后不久就顯示出結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性。這種網(wǎng)狀神經(jīng)電極通過類似密歇根電極的微納加工方式產(chǎn)生2D結(jié)構(gòu)后，可通過注射的方式植入腦中并擴散形成3D空間的覆蓋，與以往的神經(jīng)探針相比，NeuE在減少免疫反應、實現(xiàn)無縫接口以及提供長期穩(wěn)定的單單元記錄方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。NeuroWeb是首爾國立大學研究團隊2023年開發(fā)的神經(jīng)探針，其在靈活性、附著力和透明性方面表現(xiàn)出獨特的特點?？偤穸葹?00 nm且開放晶格結(jié)構(gòu)的NeuroWeb具有高柔韌性和強附著力，使得它能夠非常緊密地貼合在大腦表面（圖2g）。在活體小鼠的實驗中，NeuroWeb成功地記錄了來自大腦多個區(qū)域的神經(jīng)信號，包括單個神經(jīng)元的活動，并且保持了長達一周時間的穩(wěn)定記錄。
1.2 信號處理與解碼器
在構(gòu)建iBCIs系統(tǒng)的過程中，腦電信號和行為信號的精確采集至關(guān)重要，這些信號構(gòu)成了系統(tǒng)解碼用戶意圖的基礎，且質(zhì)量和特征直接決定了iBCIs能否準確執(zhí)行用戶的指令。因此如何采集、選擇哪些腦區(qū)進行信號采集、采集的信號需具備怎樣的特征對于設計整個iBCIs系統(tǒng)極為重要。針對以上問題，實驗范式?jīng)Q定了前兩個問題的答案。只有確定合適的實驗范式，才能收集到用于分析的信號以及開發(fā)合適的解碼模型。此外，對數(shù)據(jù)的處理和解析直接決定了iBCIs系統(tǒng)的性能。因此，這一節(jié)將從信號的獲取方式即實驗范式、信號的基本特性和處理方式，及常用解碼器模型三個方面展開闡述。
1.2.1 實驗范式
iBCIs的最終目標是建立從大腦到外部設備的直接信息交互通路。首先需要采集非人靈長類動物在實驗范式約束下執(zhí)行特定動作時所產(chǎn)生的腦信號，以此作為后期解碼器的學習基準，同時，這些有助于進行臨床試驗前的解碼器有效性評估。并且在解碼性能達到一定程度時，相似的實驗范式才被允許在患者身上進行臨床測試。因此，合適的實驗范式設置是iBCIs領(lǐng)域中重要的環(huán)節(jié)，它與iBCIs的各個環(huán)節(jié)息息相關(guān)，如實現(xiàn)怎樣的控制、采集哪些腦區(qū)的信號以及如何根據(jù)采集到的信號構(gòu)造合適的解碼器。常用的實驗范式可根據(jù)任務類型及難度被歸為以下幾類：
a. 中心向外（center-out）。中心向外任務要求受試者移動或控制光標從一個中心位置向外等間距四方向、八方向到特定位置（圖3a）。成功的條件需滿足從中心出發(fā)，保持在目標位置一段時間，隨后返回中心，此為一個試次（trial）。光標返回中心后，根據(jù)實驗人員設置時間間隔銜接下一個trial或結(jié)束實驗。中心向外范式通常用于研究運動規(guī)劃和控制。在Georgopoulos等研究猴子運動皮層神經(jīng)元的定向調(diào)諧特性后，中心向外任務變得流行起來?？梢允褂貌倏v桿、電腦鼠標、手寫筆或食指在觸摸屏表面上移動來執(zhí)行中心向外移動。Wang等將光標移動的自由度擴展到3D。Bundy等將中心向外任務擴展到3D空間中，受試者進行手臂伸展運動，起始位置位于立方體的中心，立方體頂點作為目標。
圖3 iBCIs 常見實驗范式
Fig. 3 Common experimental paradigms for iBCIs
（a）中心向外任務，如圖所示，猴子可移動或控制光標從一個中心位置向外等間距四方向、八方向到特定位置，右圖為本實驗室實驗照片；（b）隨機目標任務，要求受試根據(jù)隨機出現(xiàn)的提示，將光標或機械臂移動到屏幕上或空間中的隨機目標位置
；（c）迷宮任務，要求受試引導光標通過一個虛擬的迷宮；（d）觸達任務及外控機械臂，要求參與者移動手或機械臂去觸碰或抓取目標物體，右下為本實驗室實驗照片；（e）手寫任務，要求參與者在沒有實際手部動作的情況下，通過意念模擬寫字的動作使屏幕上顯示出文字。
b. 隨機目標（random target）。隨機目標要求參與者需要根據(jù)隨機出現(xiàn)的提示，將光標或機械臂移動到屏幕上或空間中的隨機目標位置（圖3b）。與中心向外任務不同的是，在一個trial結(jié)束時，光標并不會返回固定的中心位置。隨機目標任務的成功條件需滿足連續(xù)兩次或多次的觸達，更符合現(xiàn)實運動的情況，整體任務難度大于中心向外范式，因此對參與者的連續(xù)移動控制能力和精確定位能力提出了更高的要求。利用該實驗范式訓練的解碼器能夠通過解碼記錄的神經(jīng)活動來控制效應器的連續(xù)移動。
c. 迷宮任務。相較于前兩種任務范式，迷宮任務是一種更復雜的運動控制任務，要求參與者引導光標通過一個虛擬的迷宮（圖3c）。這種任務需要參與者規(guī)劃路徑，避開障礙，實現(xiàn)在復雜環(huán)境中的運動控制及避障規(guī)劃。猴子需要在有指導延遲的情況下，通過視覺呈現(xiàn)的目標和障礙物進行導航，在虛擬迷宮中進行避障操作以到達特定的目標位置。
d. 觸達任務（reach and grasp）。觸達任務通常要求參與者移動手或機械臂去觸碰或抓取目標物體（圖3d）。這涉及到在3D空間中的精確移動，相較于中心向外和隨機目標等范式，觸達任務往往需要采集手臂3D運動的行為軌跡作為信號來源，因此對于受試的3D感知及空間位置把控能力要求更高。外控機械臂可看做觸達任務的一個重要應用領(lǐng)域，受試者使用iBCIs直接控制一個外部機械臂來執(zhí)行任務，如抓取物體、移動到特定位置等（圖3d右下）。這種任務展示了腦機接口技術(shù)在輔助殘疾人士或在復雜操作中的應用潛力。
e. 手寫字任務。手寫字任務是一種獨特的實驗范式，它要求參與者在沒有實際手部動作的情況下，僅僅通過意念模擬寫字的動作，便可在屏幕上顯示出文字，以實現(xiàn)交流的目的（圖3e）。相較于通過想象移動光標來從屏幕上的虛擬鍵盤選取字母，組成單詞的腦控打字范式，這種范式巧妙地利用了大腦在進行想象動作時所產(chǎn)生的神經(jīng)信號，訓練過程更符合傳統(tǒng)的書寫習慣，用戶不需要學習新的輸入方式。該范式通常應用于探索大腦在運動想象期間的活動模式，并驗證腦機接口技術(shù)是否能夠準確地解碼這些想象中的動作。此外，不同語言背景下的想象手寫任務，如中文與英文，其解碼難度也存在差異。這種差異性可能受到語言結(jié)構(gòu)、書寫習慣等多種因素的影響。這一點將在臨床進展部分進行更深入的討論，并探討這些差異對植入式腦機接口技術(shù)發(fā)展的意義。通過這些研究，不僅能夠更好地理解大腦如何控制運動，還能夠推動腦機接口技術(shù)在跨文化背景下的應用和發(fā)展。
1.2.2 信號處理
由1.1介紹可知，因植入位置的不同，兩種類型電極采集到的信號通常區(qū)分為ECoG信號和皮層內(nèi)（intracortical）電信號。皮層內(nèi)記錄到的電信號包括低頻的局部場電位（local field potential，LFP）和含有動作電位（action potential，AP）的高頻信號。表1總結(jié)了各種信號的特征與常見時頻特點。針對ECoG和皮層內(nèi)電信號各自的信號特點，現(xiàn)已發(fā)展出了不同的預處理方法。
表1 幾種植入式腦機接口領(lǐng)域常見的神經(jīng)電生理信號及其特征
Table 1 Neuroelectrophysiological signals and characteristics
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波形 |
信號源 |
探測范圍 |
信號振幅 |
信號頻帶 |
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皮層微電圖（μECoG） |
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1~500 μV |
<200 Hz |
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局部場電位（LFP） |
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<1 mV |
<300 Hz |
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動作電位（AP） |
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達500 μV |
300~7 000 Hz |
這些信號反映了大腦在不同狀態(tài)下的電活動。皮層微電圖（μECoG）和局部場電位（LFP）通常用于監(jiān)測大腦的慢波活動，而動作電位（AP）則與單個神經(jīng)元的快速放電活動有關(guān)。這些信號的測量對于理解大腦功能和開發(fā)腦機接口技術(shù)至關(guān)重要。
a. ECoG。由于ECoG信號不受頭骨影響，因此比常見的頭皮腦電圖（electroencephalography，EEG）具有更高的信噪比。ECoG信號通常被分為多個頻帶，用于不同的神經(jīng)科學研究和臨床應用。盡管這些頻帶的劃分并沒有達成很好的共識，但可以大致分類如下：0.1~4 Hz，通常歸類為δ波，可能與深度睡眠或某些病理狀態(tài)有關(guān)；4~8 Hz，通常歸類為θ波，與放松、冥想或某些認知過程有關(guān)；8~13 Hz，通常歸類為α波，與閉眼放松狀態(tài)相關(guān)；13~25 Hz，通常歸類為β波，與覺醒、注意力集中或某些運動活動有關(guān)；25~80 Hz，通常歸類為γ波，這個頻帶可能包含多種不同的神經(jīng)活動模式，與認知過程有關(guān)；80~200 Hz，通常歸類為高γ（high γ）波，可能與精細的運動控制或感覺處理有關(guān)。每個頻段的腦電信號都承載著特定的功能信息，這為解碼器提供了捕捉行為任務多維度特征的能力，如識別對特定刺激的響應，分析肢體運動的動力學特性。在ECoG頻譜的較低端已被證明具有運動方向調(diào)諧特性。Schalk等將ECoG頻譜較低端命名為局部運動電位（local motion potential，LMP），并指出LMP可能與低頻運動方向有調(diào)制關(guān)系。Pistohl等受到Mehring等和Rickert等啟發(fā)，提出低頻分量（low-frequency component，LFC）概念，并在解碼工作中發(fā)現(xiàn)LFC對于運動方向的解碼貢獻要顯著低于高頻成分。此外，Bleichnert等基于ECoG信號的手勢分類實驗中發(fā)現(xiàn)LMP信號并不能提高解碼性能。然而，更多的實驗研究表明，γ帶（包括high γ）的ECoG信號攜帶了更多關(guān)于運動規(guī)劃和運動執(zhí)行的信息，對于運動解碼起到了重要的作用，甚至對于語音的高性能解碼也有著重要的作用。
b. 皮層內(nèi)信號。對皮層內(nèi)電信號進行低通濾波（可設置截止頻率為300 Hz）可以得到LFP，而帶通濾波（可以設置為300~7 000 Hz）則會保留包含AP的高頻信號。LFP反映了多個神經(jīng)元同步活動的總和，提供了神經(jīng)元群體活動水平上的整合信息。在信號特點方面，LFP的頻譜范圍和ECoG信號類似，往往可以從頻帶分解的角度理解不同頻率成分的神經(jīng)調(diào)制作用從而提高解碼的準確性。而AP通常表現(xiàn)為尖峰（spike）。高密度電極陣列可以同時采集到能夠準確地反應認知、行為功能的大量單個神經(jīng)元的spike發(fā)放，故而在iBCIs的研究中，研究人員總是希望能從這些spike的發(fā)放序列中解析出與行為或認知有關(guān)的標志物。因此，spike檢測是得到高頻信號后的首要處理步驟，目前主要采用閾值法檢測。隨后，對檢測到的spike序列做分箱和平滑處理，從而得到連續(xù)的spike的發(fā)放率。多數(shù)情況下，spike的發(fā)放率可以直接作為解碼器的輸入。然而，為了減輕解碼器在特征提取過程中的壓力或加快解碼模型提取特征的速度，實驗人員有時會對發(fā)放率做進一步作特征提取或降維處理。這些方法包括傳統(tǒng)的主成分分析和典型相關(guān)分析法，也包括近些年流行深度學習網(wǎng)絡如自編碼器、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡等方法。總而言之，信號及其處理后的質(zhì)量對于后續(xù)解碼器的諸多性能有至關(guān)重要的影響。
1.2.3 解碼器
解碼器是iBCIs系統(tǒng)中的重要組成部分，它負責將經(jīng)過預處理的神經(jīng)活動轉(zhuǎn)換成可以控制外部設備的的命令，實現(xiàn)由大腦到外部設備的直接控制。近些年來，人工智能算法吸取了大腦智能的許多工作機制如分層計算及注意力機制從而使其有了突飛猛進的發(fā)展，這又反過來促進了腦科學及iBCIs技術(shù)的發(fā)展。一些經(jīng)典的神經(jīng)網(wǎng)絡模型及其變體已被應用在了iBCIs解碼器的構(gòu)建工作中，如自編碼器（autoencoder，AE），卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural network，CNN），循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡（recurrent neural network，RNN），及生成式對抗神經(jīng)網(wǎng)絡（generative adversarial network，GAN）等。盡管這些網(wǎng)絡在各自被提出的領(lǐng)域表現(xiàn)出了卓越的性能，然而在解碼器的構(gòu)建過程中，這些網(wǎng)絡模型通常是作為更為強大的特征提取器或域自適應器被使用，從而可以為維納濾波器或卡爾曼濾波器提供更為穩(wěn)定的神經(jīng)表示。由于電極在大腦中的位移、失能等現(xiàn)象和大腦活動的自身復雜性，神經(jīng)活動產(chǎn)生的復雜時變特性對解碼工作提出了巨大的挑戰(zhàn)。科研人員提出流形學習對采集到的高維神經(jīng)活動進行分析處理，以期揭示有助于提高解碼性能的數(shù)據(jù)內(nèi)在穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和活動模式；并提出領(lǐng)域自適應嘗試將采集到且發(fā)生累積時變的神經(jīng)活動與最初相對穩(wěn)定的神經(jīng)活動在特征空間中進行對齊，以期維持解碼器的魯棒性。隨著人工智能通用大模型的快速迭代，其為iBCIs領(lǐng)域的解碼工作提供了一種新的選擇。此外，受大腦神經(jīng)元活動機制啟發(fā)的類腦智能算法脈沖神經(jīng)網(wǎng)絡（spike neural network，SNN）成為領(lǐng)域研究的熱點，相較于傳統(tǒng)的CNN和RNN等網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡中的神經(jīng)元通常以稀疏的方式激活，這為其在硬件上部署提供了高效低耗的計算競爭力。同時其具有豐富的動態(tài)行為，包括頻率編碼、時滯編碼、相位編碼和排序編碼等在內(nèi)的多種方式對信息進行編碼，體現(xiàn)出了特有的高生物可信度的類腦智能。SNN的這些特點使其在生物可信度和計算效率方面保持獨特的優(yōu)勢，然而，SNN的研究和應用仍面臨一些挑戰(zhàn)，特別是平衡性能與效率和能耗三者關(guān)系的學習算法的開發(fā)、網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和仿真工具的改進等。目前SNN技術(shù)已經(jīng)在計算機視覺、自然語言處理和推理決策等任務上表現(xiàn)出了強大的應用潛力，隨著研究的深入，SNN將有望在iBCIs解碼領(lǐng)域發(fā)揮巨大作用。
1.3 效應器與神經(jīng)反饋
效應器是iBCIs系統(tǒng)交互效果的具象表現(xiàn)，根據(jù)實驗范式的難易和應用場景的不同呈現(xiàn)出由簡單到復雜的模式。同時，效應器的行為表現(xiàn)影響神經(jīng)反饋的模式，其中神經(jīng)反饋包括視覺、聽覺或觸覺信號，用以提示用戶他們的意圖是否成功轉(zhuǎn)化為了控制命令。因此，效應器需要同時滿足通用和可程控的特性，從而能夠以最小代價最大程度地實現(xiàn)大腦意圖。這一部分主要介紹iBCIs系統(tǒng)中常用的效應器，包括光標和機械臂。
1.3.1 光標
在iBCIs系統(tǒng)的實際應用中，用戶可借助電腦本身的強大功能完成許多任務，包括搜索網(wǎng)頁、寫郵件、玩游戲等，該過程的一個重要媒介便是光標。作為常用的效應器之一，用戶并非通過物理移動鼠標來控制光標，而是通過思考特定的任務或想象特定的動作來實現(xiàn)對光標的控制。光標控制是交互的基礎，其運動通常涉及水平和垂直方向的移動，允許用戶導航到屏幕上的任意位置，其2D運動反映了用戶意圖，常見的實驗范式如中心向外和隨機目標均是以光標作為效應器。此類效應器還可以具備選擇功能包括單擊和雙擊，用戶可以通過特定的想象動作來激活這些操作，進一步擴展了用戶與計算機界面的交互方式。盡管光標的運動可能相對簡單，但它提供了一種有效的交互方式，允許用戶在iBCIs系統(tǒng)中實現(xiàn)基本的計算機操作。
1.3.2 機械臂
機械臂是該領(lǐng)域的另一個常用效應器，是一種可以將大腦信號轉(zhuǎn)換為物理動作的設備，可以為失去運動能力的人提供輔助或替代功能。2006年首次展示了人類通過腦皮層內(nèi)信號控制機械臂。隨后多項研究表明，癱瘓患者能夠使用腦機接口控制計算機光標和更靈巧的機械臂，包括能夠支持自我進食的假肢和機械臂系統(tǒng)。
與控制光標的2D運動不同，機械臂的設計通常具有多個自由度，以模擬人類手臂的復雜性，包括肩部、肘部、手腕和手指的移動。每個自由度都允許機械臂在特定方向上移動，增加了其靈活性和執(zhí)行復雜任務的能力，其復雜性要求精確的同步和協(xié)調(diào)，以實現(xiàn)流暢和自然的運動。近年來，由腦機接口系統(tǒng)控制的上肢機器人設備已用于中風患者的康復。在此過程中，患者學會調(diào)節(jié)他們的神經(jīng)活動，以控制機器人系統(tǒng)引導癱瘓的手臂進行所需的運動，改善神經(jīng)可塑性和促進肢體自然運動的康復。
2 臨床進展
近年來，iBCIs取得了更為廣泛的基礎和臨床進展，研究方向逐步由單一的肢體運動控制擴展到更為廣闊的功能康復、功能替代等前沿應用領(lǐng)域，如幫助患者恢復上肢抓握功能及使用意念打字。本節(jié)將從功能康復和功能替代兩個角度對最新臨床進展進行介紹。
2.1 功能康復
功能康復的核心在于通過直接讀取大腦信號，并將其轉(zhuǎn)換為控制外部設備或刺激身體的指令，從而幫助運動失能患者進行神經(jīng)功能修復，以減少對外部設備的依賴，最終達到完全恢復的目的。
2016年，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院Grégoire Courtine團隊通過使用iBCI技術(shù)與脊髓內(nèi)皮層電刺激相結(jié)合的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，成功地使兩只因脊髓損傷而失去行走能力的猴子恢復了自主行走的能力。在這項研究中，猴子的大腦被植入了電極，用以記錄和解碼其下肢運動意圖的信號，經(jīng)過精確控制的脊髓電刺激，原本下肢癱瘓的猴子能夠逐步恢復行走能力。他們將這項技術(shù)進一步應用于三名感覺運動完全癱瘓的患者，通過精確分析行走過程中脊髓的激活情況，針對性地施加電刺激。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，這種精確的電刺激能夠加強大腦與脊髓神經(jīng)元之間的連接，患者在經(jīng)過五個月的訓練后，即使沒有施加電刺激，也能在一定程度上恢復對癱瘓肌肉的控制（圖4a）。
圖4 功能康復臨床進展
Fig. 4 Clinical progress in functional rehabilitation
（a）脊髓內(nèi)皮層電刺激相結(jié)合的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，可通過精確分析行走過程中脊髓的激活情況，針對性地施加電刺激；（b）多通道陣列閉環(huán)電刺激系統(tǒng)，同時實現(xiàn)了對運動意念的解碼和對癱瘓上肢抓握動作的控制。
功能康復的應用并不局限于行走能力的恢復。2019年10月，法國格勒諾布爾大學的研究團隊在《柳葉刀》（Lancet）雜志上發(fā)表了他們的研究成果。該團隊利用植入在癱瘓志愿者大腦硬膜上的ECoG電極和無線神經(jīng)信號采集器，結(jié)合全身外骨骼系統(tǒng)，使志愿者能夠利用運動感覺皮層的電位信號，在外骨骼的輔助下的模擬行走，以及完成八自由度的上肢伸抓任務和手腕轉(zhuǎn)動。2020年5月，美國巴特爾紀念研究所和俄亥俄州立大學的研究團隊在《細胞》（Cell）雜志上發(fā)表了他們的研究成果。該團隊利用iBCIs技術(shù)與上肢皮膚表面的多通道陣列電刺激技術(shù)，同時實現(xiàn)了對運動意念的解碼和對癱瘓上肢抓握動作的控制（圖4b）。
2.2 功能替代
在醫(yī)學和康復領(lǐng)域，有些功能損傷由于其復雜性或損傷的嚴重程度，難以通過傳統(tǒng)治療和康復訓練完全恢復，包括運動能力、感覺知覺、認知功能等。面對這些挑戰(zhàn)，iBCIs可提供創(chuàng)新的解決方案。通過直接解讀大腦的神經(jīng)信號，開辟了一種繞過傳統(tǒng)生理途徑的交流方式，如語音解碼和意念打字，可通過捕捉語言皮層的腦電信號，將其轉(zhuǎn)化為語音或文字輸出，為失去語言能力的個體提供了一種替代的溝通手段。
加州大學舊金山分校的Edward Chang團隊于2019年4月實現(xiàn)了基于高密度ECoG采集得到的神經(jīng)電活動進行的語音合成，利用顱內(nèi)腦電活動翻譯生成語音，合成后的語音達到了普通聽眾能夠有效識別的水平（圖5a，b）。2019年7月，Edward Chang團隊再次展示了使用高密度的ECoG陣列電極獲取的腦皮層神經(jīng)信號在語言解碼方面的潛力。研究小組通過分析志愿者在對話過程中的神經(jīng)信號，能夠準確地判斷志愿者是在聽還是說，并預測他們聽到或說出的內(nèi)容。這一成果表明，iBCI技術(shù)可以應用于交互式對話環(huán)境中的語音內(nèi)容解碼。2022年，該團隊繼續(xù)開發(fā)了一種可進行泛化拼寫的語音神經(jīng)假體，為因中風或肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)疾病導致失語癥的患者提供了一種可能的交流恢復手段。
圖5 功能替代臨床進展
Fig. 5 Clinical progress in functional substitution
（a）ECoG放置位點及解碼流程。首先從預處理后的信號中提取與語音產(chǎn)生相關(guān)的特征，如神經(jīng)活動模式。隨后利用機器學習算法對神經(jīng)活動特征進行運動學信息和聲學信息的提取，將以上信息合成語音解碼波形，嘗試重建說話者的語音意圖。最后將解碼得到的語音意圖與聲學模型相結(jié)合生成語音信號。（b）語音解碼效果示例圖，該技術(shù)可以應用于交互式對話環(huán)境中的語音內(nèi)容解碼。
意念打字技術(shù)，則允許用戶通過想象手部動作來控制屏幕上的光標或虛擬鍵盤，實現(xiàn)文字的輸入。斯坦福大學的Shenoy團隊開發(fā)了一種意念寫字腦機接口技術(shù)，使一位癱瘓患者達到90字符/min的文字輸出速度。這項研究采用的是皮層內(nèi)信號，即采用Utah電極陣列從大腦運動皮層獲取神經(jīng)信號并解碼出患者的“寫字意圖-手寫動作”。該方法利用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡進行實時解碼，將患者的意圖轉(zhuǎn)換為電腦屏幕上的文字。據(jù)新聞報道，浙江大學團隊利用類似的方法開發(fā)出了實現(xiàn)漢字書寫的腦機接口技術(shù)。
功能康復和功能替代之間的界限并不絕對，因個體差異、損傷類型和程度，以及治療目標的不同而變得模糊，它們在實踐中往往可以相互交織和轉(zhuǎn)化。功能康復利用iBCIs技術(shù)促進受損神經(jīng)功能的恢復。通常涉及到訓練大腦重新組織其神經(jīng)網(wǎng)絡，以繞過損傷區(qū)域并恢復或增強某些功能。例如，在中風或脊髓損傷后，iBCI可以輔助患者通過重復的神經(jīng)反饋訓練，刺激腦神經(jīng)的塑性生長，逐步恢復運動或感覺能力。功能替代則是為那些無法通過康復恢復的功能提供替代方案，包括使用外部設備補償失去的能力。在某些情況下，iBCI的應用可能同時具有康復和替代的特征。在治療初期，iBCI可能主要用于功能替代，以迅速補償患者的功能損失，提高其日常生活質(zhì)量。隨著治療的進行，iBCI可以逐漸轉(zhuǎn)向促進功能康復，通過適當?shù)拇碳ず陀柧毚竽X神經(jīng)可塑性來恢復部分失去的能力。隨著技術(shù)的進步，一些原本只能作為功能替代的技術(shù)可能會發(fā)展為具有康復潛力的方法。例如，通過更精確的神經(jīng)信號解碼和反饋機制，iBCIs系統(tǒng)可能能夠更有效地促進受損神經(jīng)通路的重建和功能恢復。雖然功能替代可以立即改善患者的生活質(zhì)量，但長期治療目標可能更側(cè)重于功能康復，以減少對技術(shù)的依賴并提高患者的自主性。
3 關(guān)鍵技術(shù)與挑戰(zhàn)
盡管iBCIs的發(fā)展在許多方面取得了快速進展，仍然有許多關(guān)鍵挑戰(zhàn)制約其規(guī)?；瘧谩Ｊ紫?，iBCIs植入體需要滿足在體內(nèi)工作數(shù)年的壽命要求，因此其在電氣性能、生物相容性和生物活性等方面均需要達到更好的性能。其次，大腦活動受到多種因素如情緒、疲勞、注意力等影響導致信號的變異，使得穩(wěn)定解碼解碼器的實現(xiàn)更為困難。再次，iBCIs系統(tǒng)需要實現(xiàn)信息的閉環(huán)交互，即大腦信號能夠?qū)崟r準確地被讀取并轉(zhuǎn)換為相應指令的同時系統(tǒng)也能向大腦提供反饋，這進一步提高了iBCIs的挑戰(zhàn)難度。最后，規(guī)?；瘧眯枰猧BCIs系統(tǒng)符合在用戶使用過程中更為便捷舒適。本節(jié)基于上述問題主要圍繞神經(jīng)電極設計、解碼算法和通信方式深入介紹制約iBCIs發(fā)展的關(guān)鍵因素及其可能解決方案。
3.1 神經(jīng)電極設計
在iBCIs系統(tǒng)中，神經(jīng)電極作為腦植入物用于提供穩(wěn)定的神經(jīng)信號。然而，長期植入體內(nèi)的設備會面臨生物相容性挑戰(zhàn)，導致免疫排斥反應和星形膠質(zhì)細胞聚積形成神經(jīng)瘢痕，這些情況對信號的穩(wěn)定性會產(chǎn)生不利影響。為了獲得高信噪比且長期穩(wěn)定的神經(jīng)信號，可以從神經(jīng)電極的電學特性、生物相容性和生物活性三個方面同時考慮優(yōu)化方案。據(jù)此，本節(jié)將從以下兩個方面展開介紹：一是選擇合適的電極材料，在減少與腦組織間機械失配的同時保持良好的電學性能；二是通過涂層技術(shù)修飾電極表面，降低免疫排斥和炎癥反應并改善電極周圍的微環(huán)境，以維持電極的長期記錄能力。
3.1.1 電極材料選擇
傳統(tǒng)的神經(jīng)電極材料如金屬和無機半導體，具有良好的化學惰性和電學性能，但金屬和半導體材料往往難以適應腦組織對彈性模量和生物相容性的需求。金屬電極通常使用貴金屬，如金（Au）、鉑（Pt）、銥（Ir）等，半導體電極則通常由硅等無機材料制成。這些材料來源廣泛，易于加工，因此制造工藝相對簡單且便于植入。雖然由這些材料制成的神經(jīng)電極往往具有良好的導電性和化學穩(wěn)定性，但過高的彈性模量使其與生物組織的親和力差。尤其是剛性探針和神經(jīng)組織之間的機械失配易導致其在腦脈動和身體運動期間產(chǎn)生相對位移（即電極組織微運動），不可避免地帶來機械損傷并誘發(fā)慢性炎癥。解決該問題的一個思路是通過減小電極尺寸來提高與組織間的生物相容性，如Argo系統(tǒng)中的微線電極陣列，然而這種尺寸減小的方法會受到電子平均自由程的限制，導致電極阻抗增加。此外，降低金屬電極的彈性模量的一種方法是使金屬部分變薄。
近年來，研究人員通過設計金屬和半導體神經(jīng)電極的組成和結(jié)構(gòu)，嘗試改善由這些無機材料制成的神經(jīng)電極的性能，如基于納米技術(shù)且具有Pt-nanograss結(jié)構(gòu)的柔性微電極陣列，可以提高電極有效表面積并改善其電化學性能，碳納米材料如碳納米管和碳纖維具有良好的柔性和機械強度，常常被選作柔性微電極陣列的改性材料。然而，基于納米技術(shù)的金屬微電極在電化學沉積過程中產(chǎn)生的分層是一種不安全因素，且此類電極在機械附著力和電化學穩(wěn)定性方面仍然需要改進，以減少對神經(jīng)細胞的損傷和提高其長期穩(wěn)定性。現(xiàn)有的解決方案包括利用不同金屬材料的優(yōu)勢構(gòu)造復合材料作為涂層以克服上述問題；而碳納米管則存在一定程度的生物毒性使其生物相容性受到挑戰(zhàn)，可以通過電化學修飾緩解這一問題。
此外，導電聚合物（conducting polymers）、水凝膠等柔性有機材料提供了更柔軟的界面和優(yōu)異的生物相容性，減少了植入后引發(fā)免疫反應的風險，同時能夠保證神經(jīng)電極所需的電學性能。導電聚合物旨在通過增大表面積以附著更多的導電材料來提高皮質(zhì)內(nèi)微電極記錄的長期性能。水凝膠富含水且彈性模量低，可以模擬神經(jīng)組織的化學-機械性質(zhì)，因此被廣泛用作神經(jīng)電極材料，但其固有的導電性通常較差，需要其他方法來增強其電學性能，如摻雜納米金屬材料（納米線、納米片或納米顆粒）和無機碳材料（納米管或石墨烯），同時這種黏彈性材料在水合狀態(tài)下會膨脹，使電極與組織之間產(chǎn)生空隙從而失效。解決該問題的一種思路是使用化學或物理方法增加材料的交聯(lián)度，提高其機械穩(wěn)定性，減少膨脹。另一思路是采用合適的聚合物封裝，例如通過化學氣相沉積的方式將二氯對二甲苯二聚體（parylene C）均勻覆蓋在電極表面，以防止水分子和生物分子的滲透，但是這種封裝方式?jīng)Q定了其防水能力有限。具有良好熱穩(wěn)定性和電絕緣性的聚酰亞胺（polyimide，PI）成為該領(lǐng)域應用較早且廣泛的一種高性能聚合物，通過將液相的PI旋涂于電極表面，可實現(xiàn)更強的疏水性。
3.1.2 修飾電極體表面
通過涂層修飾可以緩解因電極對大腦損傷導致蛋白質(zhì)泄露而引起的炎癥反應。常用的修飾涂層多使用聚乙二醇和聚乙二醇聚合物，但緩解效果有限。使用雙性離子聚合物修飾電極表面，會形成水合層來抵抗蛋白質(zhì)的吸附，這種修飾后的電極在實驗中大大減少了小鼠的神經(jīng)元死亡。有趣的是，受豬籠草的啟發(fā)，通過創(chuàng)建光滑的多孔表面可實現(xiàn)超疏水性，也有效減少了植入損傷。研究表明，將抗炎藥物和神經(jīng)生長因子儲存在涂層中可以有效提高電極的生物活性，在植入時緩慢釋放，能在抑制炎癥反應的同時促進神經(jīng)組織的內(nèi)生長，是延長電極記錄壽命和穩(wěn)定性的一個潛在方向。
3.2 解碼算法
盡管目前普遍采用的機器學習與深度學習技術(shù)已經(jīng)在解碼方面取得了巨大的進展，仍然存在一些需要持續(xù)克服的挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)主要來源于兩個方面，分別是神經(jīng)電生理信號的時變特性和解碼器自身的自適應能力。
神經(jīng)電生理信號的時變特性部分原因來源于電極界面的不穩(wěn)定性，由于電極的微運動引起的特征空間的變化，這種移位可能會導致解碼性能的下降。另一個原因與大腦活動本身的復雜特性有關(guān)，受外界環(huán)境、個體狀態(tài)等因素影響而使得神經(jīng)界面采集到的信號難以提取到穩(wěn)定的神經(jīng)表征。無論植入的硬件條件如何，神經(jīng)數(shù)據(jù)層面總會存在不穩(wěn)定的情況，導致解碼器需要頻繁再訓練而產(chǎn)生模型泛化性降低等問題。因此，在構(gòu)建模型的過程中，應選用更穩(wěn)定的特征進行訓練，并在日常環(huán)境中進行測試。此外，開環(huán)訓練和閉環(huán)控制過程中特征的差異對解碼器的自適應能力同樣提出了挑戰(zhàn)。訓練數(shù)據(jù)集通常以開環(huán)方式獲得，然而在實際使用中，系統(tǒng)將根據(jù)解碼器輸出向受試者提供反饋。當解碼器輸出錯誤時，受試者可能會故意試圖糾正，這可能導致離線和在線性能的差異。應對該問題的一種解決方案是在測試開始時引入一個帶有反饋的校準過程。帶有反饋的在線校準可以對解碼器在實際生活中的表現(xiàn)有所幫助。如首先用開環(huán)范式對原始模型進行訓練，然后在標定過程中利用反饋對模型進行微調(diào)，這可以讓解碼器快速適應特征空間的變化。
3.3 通信方式
目前的信號通信傳輸方式主要分為有線和無線兩種類型，各有其優(yōu)勢和應用場景。常見的有線植入式系統(tǒng)，只有攜帶記錄或刺激部位的電極末端被植入大腦，電子設備（如放大器和濾波器）和電纜都在體外，這種方式通常能夠提供更穩(wěn)定的信號傳輸和更高的數(shù)據(jù)傳輸速率。然而，這種通信方式的缺點在于電纜可能限制用戶的活動范圍，同時設備的便攜性和用戶舒適度較低，并且由于電極與導線需要經(jīng)皮連接，會不可避免地增加感染風險，進而造成系統(tǒng)性能下降。因此，無線的通信系統(tǒng)更符合理想狀態(tài)下iBCIs系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化。與有線系統(tǒng)相比，使用無線通信技術(shù)傳輸大腦信號，提供了更大的靈活性和用戶自由度，并且在臨床應用和家用場景中具有很大的潛力。近年來，這種方案已經(jīng)在臨床試驗中得到了驗證，如2021年BrainGate團隊實現(xiàn)了帶有外部無線發(fā)射器的皮層內(nèi)信號的無線iBCI系統(tǒng)的臨床實驗，以及2024年清華大學團隊研發(fā)的無線微創(chuàng)皮層外信號腦機接口 NEO（https://www.tsinghua.edu.cn/info/1175/109595.htm）。盡管無線通信在臨床應用上已經(jīng)取得了部分突破，仍需關(guān)注高通量信號采集與傳輸穩(wěn)定性、設備尺寸、壽命及植入風險問題。
3.4 倫理與隱私安全問題
iBCIs技術(shù)為醫(yī)療康復、認知能力提升以及人機交互開辟了前所未有的可能性。然而，這項前沿技術(shù)同樣不可避免地觸發(fā)了一系列關(guān)于倫理隱私和數(shù)據(jù)安全的深刻思考。首先，該技術(shù)具備深入解碼大腦信號的能力，進而觸及到個人思維的隱私權(quán)及數(shù)據(jù)保護的核心議題。因此研究者與相關(guān)企業(yè)有責任采取嚴密措施，確保這些敏感數(shù)據(jù)的安全性，防止任何未經(jīng)授權(quán)的訪問和不當利用。此外，這項技術(shù)在醫(yī)療應用與人類能力增強之間的邊界引發(fā)了倫理層面的探討。它不僅有望恢復腦損傷患者的正常功能，更有可能增強健康人的認知水平，這可能會進一步激發(fā)了關(guān)于人類自然能力與技術(shù)干預平衡之間的倫理探討，以及其對社會公平性可能產(chǎn)生的深遠影響。
隨著該技術(shù)的迅猛進展，現(xiàn)有的監(jiān)管和法律框架亟需更新，以適應由新興技術(shù)帶來的新挑戰(zhàn)。這不僅需要政策制定者、技術(shù)開發(fā)者、倫理學家以及公眾的廣泛參與，更需要共同制定出既合理又具有前瞻性的指導原則和法規(guī)。此外，該技術(shù)的全球性應用必須考慮到不同文化背景下的倫理觀念和價值取向，以保障技術(shù)的發(fā)展不會與特定文化群體的倫理標準發(fā)生沖突。綜上所述，雖然這項技術(shù)帶來了巨大的潛力和希望，但也必須在倫理和隱私保護方面進行深思熟慮和審慎行事，以保障技術(shù)的發(fā)展能夠惠及全人類，而不是成為新的挑戰(zhàn)和威脅。
4 總結(jié)與展望
本文從iBCIs系統(tǒng)實現(xiàn)角度探討了制約該技術(shù)規(guī)?；l(fā)展的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，并深入討論了最新的臨床應用進展。根據(jù)從大腦中獲取到的信號分辨率的區(qū)別，我們將前端信號采集器分為刺入式和貼附式兩種類型，前者用于提取分辨率較高的動作電位信號，后者則無法或很難提取到動作電位，通常為信噪比較高的皮層腦電圖信號。隨著MEMS技術(shù)和CMOS工藝的發(fā)展以及新材料的發(fā)明，上述兩種類型的電極在生物相容性、機械柔順性、電化學穩(wěn)定性和分辨率等方面有了極大的提升，如具有2D結(jié)構(gòu)的Neuropixel高通量陣列和具有納米尺度的貼附式柔性電極Neuroweb。信號采集技術(shù)的改進，只是iBCIs系統(tǒng)實現(xiàn)過程中的首要環(huán)節(jié)，仍然需要設計合適的實驗范式和解碼模型以滿足臨床所需的性能要求。本文對現(xiàn)有常用的實驗范式進行歸類總結(jié)并將其認定為解碼器學習受試者行為的基準，通過該基準訓練初始解碼器從而為在線解碼過程中快速適應大腦新的變化而準備。值得注意的是，解碼過程中雖然刺入式電極所采集到的包含動作電位的信號是分辨率更高的神經(jīng)活動，但由于其對細胞的損傷大于貼附式電極，越來越多的研究傾向于使用ECoG（或μECoG）電極。解碼模型的使用出現(xiàn)兩種趨勢，一種是結(jié)合預訓練人工智能大模型進行解碼，另一種則通過動力學建模的方式嘗試構(gòu)造生物可信度更高的模型。無論哪種方式都將有助于速提升iBCIs的臨床性能。
近年來iBCIs的臨床性能已經(jīng)取得了巨大的進步，但與真正的商業(yè)應用還有較長距離。阻礙的原因之一是iBCIs系統(tǒng)穩(wěn)定性問題，這主要取決于電極和解碼器兩個方面。盡管目前部分電極可以保持數(shù)月的無故障運行，但大多數(shù)無法滿足長達數(shù)年的穩(wěn)定記錄，這不符合永久植入體的壽命需求。同時解碼模型的性能通常會隨時間推移而下降，除了受到植入式電極的影響外，不穩(wěn)定因素還來自于多個方面，包括受試者的學習和認知影響大腦的神經(jīng)活動變化，因此需要解碼器具備自適應的能力。自動地進行校準是一種可接受的方案，但必須保證這一過程是在短時間內(nèi)完成。更為重要的是，為了滿足商業(yè)化和規(guī)?；璧膇BCIs系統(tǒng)有效性、實時性和便捷性要求，還應考慮到解碼模型的部署問題。通過在邊緣側(cè)部署解碼模型，可以減少數(shù)據(jù)傳輸所帶來的時間延遲和功耗損失，提高信號解碼系統(tǒng)的快速響應能力，這涉及到解碼模型部署時的優(yōu)化策略，包括剪枝、參數(shù)量化、資源分配和并行計算等。未來，iBCIs的產(chǎn)業(yè)化還依賴于更小尺寸的系統(tǒng)集成和更高效的電源管理。無線通信技術(shù)的發(fā)展將減少植入時設備對用戶活動的限制，提高使用的便捷和舒適性，這需要解決數(shù)據(jù)傳輸?shù)姆€(wěn)定性和安全性問題。隨著iBCIs的臨床應用范圍從運動功能恢復擴展到感知、認知功能提升，甚至情緒和意識層面的交互，這也會衍生出一系列倫理問題。因此，為滿足臨床各方面性能需求且保護個人隱私和數(shù)據(jù)安全，需要跨學科和跨部門的合作才能加快推進這一技術(shù)的應用與發(fā)展。
目前，iBCIs技術(shù)正處在一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)型期，即從實驗室內(nèi)的研發(fā)階段過渡到實驗室外的應用實施階段。為了有效推進這一進程，必須加強跨學科的合作，促進不同學科知識的交流和整合。在腦與神經(jīng)科學基礎研究方面，需要不斷深化對大腦認知功能、神經(jīng)編碼和信息傳遞機制的理解，為技術(shù)革新提供持續(xù)的推動力；在工程技術(shù)開發(fā)方面，需要解決信號處理與傳輸、信息編碼與解碼等技術(shù)難題，為此，相關(guān)研究機構(gòu)還應該積極吸收計算機科學和人工智能領(lǐng)域的最新理論和技術(shù)進展，加速該技術(shù)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展步伐；最后政策制定者同樣需要研究該技術(shù)產(chǎn)業(yè)化可能帶來的倫理糾紛問題，以提前布局助力iBCIs技術(shù)的商業(yè)化應用落地。
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