引濕性，即物質(zhì)從環(huán)境中吸收水分的傾向，是藥物活性成分（API）和藥用輔料的一項(xiàng)關(guān)鍵物理化學(xué)屬性。它深刻影響著藥品的穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝可行性、以及最終的臨床表現(xiàn)。本文旨在系統(tǒng)性地闡述引濕性的定義與分類，深入分析其對(duì)固體制劑多方面質(zhì)量屬性（如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、粉體學(xué)特性和溶出行為）的復(fù)雜影響，詳細(xì)介紹主流及新興的引濕性檢測(cè)技術(shù)，并重點(diǎn)探討在制劑開發(fā)過程中，如何從處方設(shè)計(jì)、工藝控制、包裝選擇等多個(gè)維度，制定并實(shí)施針對(duì)高引濕性物料的綜合性應(yīng)對(duì)策略，特別是輔料在其中的關(guān)鍵作用。
1.引濕性的基礎(chǔ)理論與影響
1.1.引濕性的定義與定量分類
引濕性（Hygroscopicity）被定義為物質(zhì)在特定的溫度和相對(duì)濕度（RH）條件下，從周圍環(huán)境中吸收水蒸氣的能力或程度。水分的吸收可能導(dǎo)致一系列物理和化學(xué)變化，如潮解（deliquescence）、結(jié)塊、晶型轉(zhuǎn)變、水解等，是藥品質(zhì)量控制中的一個(gè)核心考量因素。中國(guó)藥典(CP)的分類標(biāo)準(zhǔn)：基于在25°C±1°C，80%±2%RH條件下，將樣品放置24小時(shí)后的重量增加百分比（w/w）進(jìn)行劃分。具體分類如下：這一分類體系為藥物研發(fā)早期篩選化合物、選擇輔料以及設(shè)定生產(chǎn)和儲(chǔ)存環(huán)境條件提供了科學(xué)依據(jù)。
1.2.引濕性對(duì)藥品質(zhì)量屬性的深遠(yuǎn)影響
水分子的侵入如同“特洛伊木馬”，會(huì)對(duì)藥品的多個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）構(gòu)成威脅?；瘜W(xué)穩(wěn)定性下降：水是許多化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)或反應(yīng)物。對(duì)于易水解的API（如含有酯鍵、酰胺鍵的藥物），吸濕會(huì)直接加速其降解，導(dǎo)致有效成分含量下降和雜質(zhì)水平升高，從而縮短藥品貨架期。物理穩(wěn)定性改變：Ø晶型轉(zhuǎn)變：無定形或亞穩(wěn)晶型的藥物在吸濕后，分子活動(dòng)性增加，可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的（但可能溶解度更低）晶型，這會(huì)嚴(yán)重影響藥物的生物利用度。Ø物理外觀變化：吸濕可能導(dǎo)致粉末結(jié)塊、片劑膨脹、變色、軟化甚至液化（潮解），影響患者的用藥依從性和產(chǎn)品價(jià)值。生產(chǎn)工藝性能惡化：ü流動(dòng)性降低：粉末顆粒表面吸附水分后，會(huì)形成液橋，增加顆粒間的粘附力，導(dǎo)致粉末流動(dòng)性顯著下降。這會(huì)給稱量、混合、壓片或膠囊填充等單元操作帶來巨大挑戰(zhàn)，影響劑量均一性。ü可壓性變化：水分在粉末中可以作為塑性劑，適量的水分有時(shí)能改善可壓性，但過量的水分則會(huì)降低壓片過程中的結(jié)合力，導(dǎo)致片劑硬度不足或粘沖。溶出行為與生物利用度的改變：吸濕不僅可以通過晶型轉(zhuǎn)變影響溶解度，還可能直接影響制劑的崩解和溶出速率。例如，片劑吸濕后可能導(dǎo)致崩解時(shí)間延長(zhǎng)；膠囊劑內(nèi)容物吸濕結(jié)塊后，藥物的有效表面積減小，溶出變慢。
2.引濕性的檢測(cè)與評(píng)估方法
準(zhǔn)確評(píng)估API和輔料的引濕性是制定控制策略的前提。目前，已有多種成熟及新興技術(shù)應(yīng)用于此。
2.1.經(jīng)典離線分析技術(shù)
動(dòng)態(tài)蒸汽吸附法(Dynamic Vapor Sorption ,DVS):這是目前表征引濕性的“金標(biāo)準(zhǔn)”技術(shù)。DVS儀器可以精確控制樣品周圍的溫度和相對(duì)濕度，并利用高精度微量天平實(shí)時(shí)記錄樣品重量隨濕度程序性變化的全過程。通過DVS，可以獲得吸濕-脫濕等溫線，清晰地揭示物質(zhì)在不同濕度下的吸濕量、吸濕速率、臨界相對(duì)濕度（CRH）以及吸濕過程的可逆性。這對(duì)于區(qū)分表面吸附、毛細(xì)凝聚還是潮解等機(jī)制至關(guān)重要。靜態(tài)法(Static Method):即藥典中描述的經(jīng)典重量法，將樣品置于由飽和鹽溶液維持的特定濕度環(huán)境中（如氯化鈉飽和溶液在25°C可提供約75%RH），在規(guī)定時(shí)間后稱量其重量變化。此方法設(shè)備簡(jiǎn)單，但耗時(shí)長(zhǎng)，且無法提供動(dòng)態(tài)過程信息?？?middot;費(fèi)休滴定法(Karl Fischer Titration ,KFT):KFT是測(cè)量樣品中總水分含量（包括結(jié)合水和吸附水）的權(quán)威方法。雖然它不直接測(cè)量吸濕“過程”，但常與靜態(tài)法或DVS結(jié)合，用于測(cè)定樣品在特定濕度暴露前后的絕對(duì)水分含量，從而計(jì)算引濕增重。熱重分析
(Thermogravimetric Analysis ,TGA):TGA通過程序升溫測(cè)量樣品質(zhì)量的變化，主要用于分析樣品中的揮發(fā)性成分（如水分）的含量和熱穩(wěn)定性。TGA可以給出干燥失重（LOD）值，但無法區(qū)分水分和其他揮發(fā)性溶劑。
2.2.新興在線/實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)（PAT工具）
隨著制藥行業(yè)對(duì)過程分析技術(shù)（PAT）和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念的推行，實(shí)時(shí)、原位監(jiān)測(cè)水分變化的技術(shù)愈發(fā)重要。近紅外光譜(Near-Infrared Spectroscopy ,NIR):NIR光譜對(duì)水分子的O-H鍵振動(dòng)非常敏感，能夠快速、無損地實(shí)時(shí)定量分析固體或液體中的水分含量。通過將NIR探頭直接集成到流化床干燥器、混合機(jī)或壓片機(jī)中，可以實(shí)時(shí)監(jiān)控生產(chǎn)過程中的水分變化，確保物料在進(jìn)入下一步工序前達(dá)到預(yù)設(shè)的水分標(biāo)準(zhǔn)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)引濕性影響的實(shí)時(shí)過程控制。拉曼光譜(Raman Spectroscopy):拉曼光譜同樣是一種振動(dòng)光譜技術(shù)，對(duì)水分不敏感，但對(duì)晶型結(jié)構(gòu)變化極為靈敏。通過將拉曼光譜與DVS聯(lián)用，可以在控制濕度的同時(shí)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)樣品是否發(fā)生濕度誘導(dǎo)的晶型轉(zhuǎn)變或水合物生成，為理解引濕性導(dǎo)致的物理不穩(wěn)定性提供了強(qiáng)有力的工具。
3.藥用輔料的引濕性：不容忽視的關(guān)鍵因素
在制劑開發(fā)中，輔料的體積和重量占比通常遠(yuǎn)超API。因此，輔料的引濕性對(duì)整個(gè)制劑的最終性能起著決定性作用。
3.1.輔料引濕性的重要性
“稀釋”與“緩沖”作用：選擇低引濕性或無引濕性的輔料（如甘露醇、無水磷酸氫鈣）作為稀釋劑，可以有效降低整個(gè)處方的整體引濕性，為高引濕性的API提供物理屏障和水分緩沖。
“特洛伊木馬”效應(yīng)：相反，若選用高引濕性的輔料（如山梨醇、部分聚維酮Kollidon®），即使API本身不引濕，輔料吸收的水分也可能遷移至API表面，誘發(fā)API的降解或晶型轉(zhuǎn)變。
影響制劑工藝和性能：輔料的引濕性直接決定了混合粉末的流動(dòng)性、可壓性，以及片劑的硬度、脆碎度和崩解時(shí)間。
圖1 隨著相對(duì)濕度的增加，所有材料的平衡含水量均呈上升趨勢(shì)，且不同材料的吸濕能力存在差異。部分材料（如CMC、PVP）在高濕度下表現(xiàn)出顯著的吸濕性，而其他材料（如EC）則吸濕性較弱。（參考6）
3.2.常見輔料的引濕性分類與舉例
基于藥典分類標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，我們可以將常用輔料大致歸類。下表列出了一些代表性輔料及其大致的引濕等級(jí)和在25°C/75%RH下的典型平衡水分含量（EMC）或行為，僅作為參考。需要注意的是，具體數(shù)值會(huì)因輔料的粒徑、比表面積、晶型和供應(yīng)商的差異而有所不同。
4.針對(duì)引濕性問題的綜合性制劑開發(fā)策略
應(yīng)對(duì)引濕性挑戰(zhàn)需要一個(gè)貫穿藥物開發(fā)全周期的系統(tǒng)性方法，從API階段一直到最終成品包裝。
4.1.處方前研究與處方設(shè)計(jì)策略
早期評(píng)估與API形態(tài)選擇：在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段，就必須對(duì)候選化合物進(jìn)行DVS測(cè)試，明確其引濕性等級(jí)。如果API引濕性過強(qiáng)，應(yīng)考慮通過鹽型篩選或共晶技術(shù)（co-crystallization）開發(fā)出物理化學(xué)性質(zhì)更優(yōu)越（如引濕性更低）的固體形態(tài)?；陲L(fēng)險(xiǎn)的輔料選擇：高引濕性API（強(qiáng)引濕性/潮解性）：應(yīng)優(yōu)先選擇非引濕性或略有引濕性的輔料，如甘露醇、無水磷酸氫鈣、疏水性的硬脂酸鎂等。處方應(yīng)力求簡(jiǎn)潔，避免使用PVP、山梨醇等高引濕性輔料。中等引濕性API：可以謹(jǐn)慎使用如MCC等“有引濕性”的輔料，利用其作為水分的“競(jìng)爭(zhēng)者”或“緩沖劑”，但需通過穩(wěn)定性試驗(yàn)嚴(yán)格驗(yàn)證。功能性輔料的應(yīng)用：采用疏水性輔料（如膠態(tài)二氧化硅）或共處理輔料（co-processed excipients）來改善粉體流動(dòng)性并提供一定的防潮保護(hù)。
4.2.生產(chǎn)工藝控制與優(yōu)化
環(huán)境控制：對(duì)于處理引濕性物料的所有生產(chǎn)區(qū)域（稱量、混合、壓片、包衣、包裝），都必須配備嚴(yán)格的溫濕度控制系統(tǒng)（HVAC），將相對(duì)濕度控制在安全閾值以下。工藝選擇：優(yōu)先選擇干法工藝，如直接壓片（Direct Compression）或干法制粒（Dry Granulation/Roller Compaction），以最大限度地減少物料與水分的接觸。如果必須采用濕法制粒，應(yīng)優(yōu)化制粒液用量，并采用高效的干燥工藝（如流化床干燥），利用NIR等PAT工具確保干燥終點(diǎn)準(zhǔn)確，避免過干或干燥不足。案例說明：假設(shè)開發(fā)一個(gè)含“強(qiáng)引濕性”API的片劑。策略上應(yīng)選擇干法制粒工藝。將API與大量非引濕性填充劑（如甘露醇）和崩解劑（如交聯(lián)羧甲纖維素鈉）混合，然后通過輥壓機(jī)制成干顆粒，再加入潤(rùn)滑劑（硬脂酸鎂）混合后壓片。整個(gè)過程控制環(huán)境濕度下進(jìn)行。
圖2 藥物產(chǎn)品防潮策略（參考7）
4.3.物理隔離與包裝策略
當(dāng)處方和工藝層面的努力仍不足以保證產(chǎn)品穩(wěn)定性時(shí)，物理隔離是最后也是最有效的防線。功能性包衣：為片芯或顆粒應(yīng)用一層防潮薄膜包衣是極其有效的策略?？蛇x用含有低水蒸氣透過率聚合物的預(yù)混包衣粉，如基于HPMC、PVA或特定丙烯酸酯共聚物的市售產(chǎn)品。包衣層形成物理屏障，顯著延緩水分侵入核心。劑型選擇：對(duì)于極度敏感的API，可以考慮將其填充到硬膠囊中，特別是低水分含量的羥丙甲纖維素（HPMC）膠囊，相比于傳統(tǒng)的明膠膠囊，其本身含水量更低且不易與內(nèi)容物發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。高阻隔包裝：這是保護(hù)產(chǎn)品的最后一道屏障。ü泡罩包裝：選擇高阻隔性的包裝材料，如冷沖壓成型鋁（Alu-Alu blister）或含PVDC/PCTFE（Aclar®）層的高阻隔復(fù)合硬片。ü瓶包裝：使用帶有密封墊的高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并在瓶?jī)?nèi)放置合適數(shù)量的干燥劑（如硅膠、分子篩）來吸收包裝內(nèi)的殘余水分和從外界滲透的水分。總結(jié)：引濕性是藥物開發(fā)中不可忽視的關(guān)鍵屬性，深刻影響藥品的穩(wěn)定性、工藝可行性與臨床療效。應(yīng)對(duì)策略應(yīng)貫穿研發(fā)全周期：始于對(duì)API與輔料引濕性的精準(zhǔn)表征，核心在于通過處方優(yōu)化與工藝控制構(gòu)建內(nèi)在穩(wěn)健的制劑體系，最終借助功能性包衣與高阻隔包裝構(gòu)建外部防線。隨著QbD與PAT工具的普及，未來將實(shí)現(xiàn)從“被動(dòng)響應(yīng)”到“主動(dòng)控制”的轉(zhuǎn)變，全面提升藥品質(zhì)量與生產(chǎn)效率，為患者提供更安全有效的藥物。
參考資料
1.Review on Preformulation - Study of Drug
2.Effects of Highly Hygroscopic Excipients on the Hydrolysis of Simvastatin in Tablet at High Relative Humidity
3.STABILITY OF DRUGS AND DRUG PRODUCTS 6-SOLID STATE STABILITY
4.Formulation Strategies to Improve the Stability and Handling of Oral Solid Dosage Forms of Highly Hygroscopic Pharmaceuticals and Nutraceuticals
5.Moisture Protection Coatings Strategies, Materials and Analysis（https://www.biogrund.com/wp-content/uploads/2023/05/6-Moisture-Protection-Presentation-2023-_25_04.pdf）
6.Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology
7.Ensuring Product Stability − Choosing the Right Excipients
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
