作為確保醫(yī)療器械安全、有效并減少對人體健康潛在風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，生物學(xué)評價(jià)，可全面評估醫(yī)療器械與人體間的相互作用，包括材料生物相容性、醫(yī)療器械的安全和有效性等。
本期總結(jié)生物學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及共性問題，為械企提供產(chǎn)品研制階段指導(dǎo)。
1. 通用標(biāo)準(zhǔn) GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)（詳見表1）規(guī)定了醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的一般要求和方法，包含風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)、動物福利要求、遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)等，適用于廣泛的醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)，旨在保證醫(yī)療器械的安全性和有效性。表1：GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2部分：動物福利要求 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第12部分：樣品制備與參照材料 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第16部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動力學(xué)研究設(shè)計(jì) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第18部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中醫(yī)療器械材料的化學(xué)表征 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第22部分：納米材料指南 |
2. 特定類型器械的標(biāo)準(zhǔn)
對于某些特定類型的醫(yī)療器械，可能需要遵循更具有針對性的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，詳見表2。例如，牙科器械應(yīng)考慮YY/T 0127口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)，該標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了牙科用醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià)各個(gè)方面，包括根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn)、吸入毒性試驗(yàn)、骨植入試驗(yàn)等。
表2：其他針對特定類型器械的生物學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
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醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)方法 |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 應(yīng)用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）評定醫(yī)療器械組分的生物相容性 |
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用于軟組織再生醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià)與試驗(yàn) |
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可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：可吸收植入物指南 |
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牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1單元：評價(jià)與試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 納米材料：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)(MTT試驗(yàn)和LDH試驗(yàn)) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 納米材料：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn) |
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醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)納米材料溶血試驗(yàn) |
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納米醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 含納米銀敷料中納米銀顆粒和銀離子的釋放與表征方法 |
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納米醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 遺傳毒性試驗(yàn) 體外哺乳動物細(xì)胞微核試驗(yàn) |
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人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 生物學(xué)評價(jià) 人精子存活試驗(yàn) |
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醫(yī)療應(yīng)用中呼吸氣體通路生物相容性評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn) |
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人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 體外鼠胚試驗(yàn) |
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可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：可吸收植入物指南 |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第3部分：根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第4部分：骨植入試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：吸入毒性試驗(yàn) |
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口腔材料生物學(xué)評價(jià) 第2單元：口腔材料生物試驗(yàn)方法 顯性致死試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第7部分：牙髓牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn) |
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口腔材料生物學(xué)評價(jià) 第2單元：口腔材料生物試驗(yàn)方法 皮下植入試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 細(xì)胞毒性試驗(yàn):瓊脂擴(kuò)散法及濾膜擴(kuò)散法 |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)） |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第11部分：蓋髓試驗(yàn) |
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牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 微核試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第13部分：口腔黏膜刺激試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 急性經(jīng)口全身毒性試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第15部分：亞急性和亞慢性全身毒性試驗(yàn)：經(jīng)口途徑 |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 哺乳動物細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第17部分：小鼠淋巴瘤細(xì)胞（TK）基因突變試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第18部分：牙本質(zhì)屏障細(xì)胞毒性試驗(yàn) |
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口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第19部分：亞急性和亞慢性全身毒性試驗(yàn)：植入途徑 |
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一次性使用醫(yī)用手套 第1部分：生物學(xué)評價(jià)要求與試驗(yàn) |
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眼科光學(xué) 接觸鏡護(hù)理產(chǎn)品 第7部分：生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)方法 |
二、關(guān)于生物學(xué)評價(jià)的常見問題
1. 當(dāng)利用已上市同類器械的生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，哪些因素可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)？
答：(1)影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的主要因素有:產(chǎn)品材料化學(xué)組成(包括各組成材料比例)、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。
(2)若受試品與申報(bào)產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素中存在不一致的情況,則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗(yàn)報(bào)告適用于申報(bào)產(chǎn)品,必要時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價(jià)資料,如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。
2. 當(dāng)使用本企業(yè)已上市同類器械的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告替代申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告時(shí)，需要進(jìn)行哪些考量？
答:
(1)申請人需確認(rèn)試驗(yàn)報(bào)告中的受試同類產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品在材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料(如適用,主要涉及液體類產(chǎn)品、濕態(tài)保存產(chǎn)品)等任何可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素均完全一致,并提供相關(guān)聲明。
(2)若受試品與申報(bào)產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素中存在不一致的情況,則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗(yàn)報(bào)告適用于申報(bào)產(chǎn)品,必要時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價(jià)資料,如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。
(3)同類產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告僅用于替代申報(bào)產(chǎn)品試驗(yàn)報(bào)告作為生物學(xué)評價(jià)的一部分，而不是替代申報(bào)產(chǎn)品的整體生物學(xué)評價(jià)報(bào)告。
3. 是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)？
答：生物學(xué)評價(jià)應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個(gè)組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗(yàn)原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進(jìn)行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進(jìn)行試驗(yàn)，但需對試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。另外,當(dāng)一個(gè)器械上有不同的組成材料時(shí),選擇試驗(yàn)樣品時(shí)應(yīng)考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間不同,應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。
4. 生物學(xué)評價(jià)亞慢性毒性試驗(yàn)報(bào)告常見需注意問題有哪些？
答：對于試驗(yàn)中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的評價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)報(bào)告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
5. 國外實(shí)驗(yàn)室出具的生物相容性試驗(yàn)報(bào)告在中國注冊時(shí)是否認(rèn)可？
答：國外實(shí)驗(yàn)室出具的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)附有國外實(shí)驗(yàn)室表明其符合GLP實(shí)驗(yàn)室要求的質(zhì)量保證文件。若滿足相關(guān)技術(shù)要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的生物學(xué)試驗(yàn)資料提交。
6. 熱原同細(xì)菌內(nèi)毒素是否等同？
答：熱原泛指能引起機(jī)體發(fā)熱的物質(zhì)，熱原包含了材料致熱及細(xì)菌內(nèi)毒素致熱兩方面信息，屬于生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目。細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細(xì)胞壁中脂多糖成分，通常來源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目。一般來說，細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是細(xì)菌內(nèi)毒素。
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