中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要

同品種不同處方的口服固體藥物因其在體內(nèi)存在溶出、釋放行為的差異，直接影響了藥物的療效；溶出度技術(shù)是表征口服固體藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性和體內(nèi)療效的重要手段，良好的處方工藝區(qū)分力及體內(nèi)預(yù)測力是研發(fā)和監(jiān)管機構(gòu)對溶出研究的期望。針對現(xiàn)有藥物溶出度技術(shù)的研究進展，本文梳理了籃法、槳法、往復(fù)筒、流池法、動態(tài)胃腸道系統(tǒng)等不同溶出度技術(shù)的特點及其研究動態(tài)，探討提高溶出度評價方法體內(nèi)預(yù)測能力所需的參數(shù)選擇、數(shù)據(jù)擬合等建議，為藥物研發(fā)、臨床評價、上市后監(jiān)管提供科學(xué)有效的技術(shù)支撐。

關(guān)鍵詞

溶出裝置；口服固體制劑；溶出方法；體內(nèi)外相關(guān)性；藥代動力學(xué)；胃腸道模型

對于口服固體制劑而言，胃腸道環(huán)境中藥物活性成分的溶解能力、吸收或滲透情況決定了其生物利用度和治療效果，藥物制劑的崩解溶蝕是控制藥物吸收的關(guān)鍵步驟。通用型溶出裝置槳法、籃法，既是普通口服固體制劑（immediate relaease，IR）體外溶出研究與檢驗最常用、也是首選的檢測方法[1]。隨著生物藥劑學(xué)理論的發(fā)展以及腸溶制劑、緩控釋制劑（modified release，MR）等新型復(fù)雜藥物遞釋系統(tǒng)研究的興起，各國藥品監(jiān)管機構(gòu)更加重視溶出研究資料的質(zhì)量和研究的系統(tǒng)性，不僅將溶出度方法作為重要的質(zhì)量控制工具，還期望溶出方法具有對制劑處方、工藝的區(qū)分力，有助于處方工藝篩選與優(yōu)化。

口服制劑不同給藥方式的溶出評價仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如腸內(nèi)營養(yǎng)管（enteral feeding tube）給藥是指通過腸內(nèi)管將藥物直接輸送至胃腸道，以發(fā)揮治療作用的給藥方式，主要適用于不能自行口服用藥的危重患者、長期昏迷患者或吞咽困難患者[2]。藥物經(jīng)腸內(nèi)管直接輸送至胃或小腸，其溶出過程受到多種因素的影響，包括管道類型、液體動力學(xué)條件及胃腸道生理狀態(tài)變化等，這些因素可能干擾藥物在輸送過程中的物理穩(wěn)定性與釋放行為，進而影響溶出速率。相較于傳統(tǒng)口服給藥，制劑經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)管輸送后的體外溶出行為存在顯著差異，需在藥品開發(fā)及質(zhì)量控制中予以充分關(guān)注。這就期望研究建立的溶出方法不僅具有處方工藝區(qū)分力，還能夠?qū)⒅苿┑捏w外關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）與藥物的體內(nèi)作用建立相關(guān)性，并在生物藥劑學(xué)理論的指導(dǎo)下，使未來溶出度技術(shù)開展更深入的研究并獲得更廣泛的應(yīng)用。

就溶出度技術(shù)對藥物體內(nèi)行為的預(yù)測力而言，研究團隊需要在全面掌握生物藥劑學(xué)理論的基礎(chǔ)上，研究建立能夠反映制劑在胃腸道體內(nèi)行為的生理相關(guān)的溶出方法。近年來，往復(fù)筒、流池法、仿生動態(tài)胃腸道系統(tǒng)等，能更好模擬制劑在人體胃腸道崩解、溶出、吸收等全過程中pH變化、胃排空時間等動態(tài)生理參數(shù)，又符合胃腸道生理結(jié)構(gòu)特征。利用模擬空腹或進食狀態(tài)下的胃液、腸液等生物相關(guān)性介質(zhì)，進一步提升了藥物溶出方法對生理環(huán)境和生理功能的仿生和仿真程度[3]。

本文通過梳理不同體外溶出裝置的特點及其在藥物溶出度研究中的進展，探討未來溶出技術(shù)重點研究領(lǐng)域，聚焦體外溶出方法設(shè)計要點及改進思路，以提高溶出方法的體外區(qū)分力和體內(nèi)預(yù)測力，為科學(xué)、高效的處方工藝篩選與優(yōu)化、提高生物等效性試驗（bio?equivalence，BE）成功率、實現(xiàn)臨床批與生產(chǎn)批、不同生產(chǎn)批次藥品的質(zhì)量與療效的一致性提供技術(shù)參考。

1 不同溶出度裝置特點

藥物溶出度研究在口服固體藥物制劑的研發(fā)、制劑批內(nèi)批間一致性評價、處方工藝變更前后質(zhì)量研究等方面發(fā)揮著重要作用，不同的溶出裝置具有各自獨特的流體力學(xué)和液流模式，對樣品的溶出行為具有顯著的影響，通常選用國內(nèi)外藥典收載的標準裝置進行體外溶出度試驗。目前國際上主要藥典收載的溶出裝置情況詳見表1。2017年起，國家藥典委員會陸續(xù)設(shè)立了《中國藥典》0931通則溶出度與釋放度流池法、往復(fù)筒法、往復(fù)架法、擴散池法、浸沒池法和流通擴散池法等6項藥品標準提高研究課題，中國食品藥品檢定研究院牽頭，與地方藥品檢驗機構(gòu)合作開展聯(lián)合研究，《中國藥典》2020年版通則新增了流池法、往復(fù)筒法。為滿足新型復(fù)雜制劑研究與質(zhì)量控制的需求，2025年版《中國藥典》又新增第八法“往復(fù)架法”和第九法“擴散池法”。

1.1 籃法、槳法

1985年，《中國藥典》首次收載溶出度測定法，將籃法和槳法分別列為第一法和第二法。由于兩種方法的儀器結(jié)構(gòu)簡單、標準化程度高，實驗操作便捷，且易于實現(xiàn)自動化，至今仍是國內(nèi)外藥物溶出度研究中最常用的檢測手段。

籃法、槳法通常采用底部為半球形的杯狀容器作為溶出杯，按照《中國藥典》通則0931規(guī)定，槳桿旋轉(zhuǎn)時，槳軸與溶出杯的垂直軸在任一點的偏差均不得大于2mm[1]。對于溶出裝置上述規(guī)定的科學(xué)依據(jù)，以往由于技術(shù)條件的限制鮮有研究。田渤琳等[5]采用計算流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）模擬方法，在轉(zhuǎn)速為100r·min-1的條件下，對不同偏心距離下槳法裝置的流場進行研究，結(jié)果表明偏心距離達到2mm時，流場的速度和剪切應(yīng)變率會發(fā)生顯著變化。CFD模擬不僅為溶出裝置的機械性能標準提供了研究工具和數(shù)據(jù)支持，指導(dǎo)藥物的溶出研究，還為進一步提高儀器制造標準和性能提供科學(xué)基礎(chǔ)。攪拌槳或轉(zhuǎn)籃的旋轉(zhuǎn)使溶出杯內(nèi)產(chǎn)生強切向流體，易在杯體底部形成小范圍的低速停滯區(qū)域，使藥物制劑在該位置形成堆積（錐體效應(yīng)），導(dǎo)致溶出速率顯著降低。為解決堆積現(xiàn)象對溶出的影響，除了提高攪拌速度外，1995年Beckett等申請了尖峰溶出杯（apex vessel，又稱peak vessel）的專利[6]并對該溶出杯的流體特性進行了研究（如圖1B所示）[7]。該裝置在杯底設(shè)計凸起形狀，使藥物制劑能夠沉入凸起與側(cè)壁之間的區(qū)域，從而降低剪切的不均勻性，可改善溶出測定的重復(fù)性，并顯著加快溶出速度。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和美國藥典（USP）的溶出數(shù)據(jù)庫、USP收載了阿托伐醌/氯胍、加蘭他敏片、吡喹酮片、阿培替坦膠囊等采用尖峰杯進行溶出試驗的多個制劑質(zhì)量標準，并在<1092>指導(dǎo)原則中對尖峰杯進行了描述，認為有助于消除堆積現(xiàn)象。但由于價格等原因，尖峰杯主要用于探索性研究，在質(zhì)量控制中的應(yīng)用有限[8]。為了改善槳法溶出裝置中的流體動力學(xué)行為，李素葉等[9]對槳法溶出裝置進行了改進，在溶出杯中添加不同直徑的輔助珠。通過加入輔助珠可改善流體的運動狀態(tài)和藥物的溶出行為其效果與尖峰溶出杯的效果相當(dāng)。

針對難溶性藥物，常通過添加表面活性劑或有機溶劑以提高溶解度，但添加量過高時，可能導(dǎo)致無法真實模擬藥物在胃腸道中的崩解與溶出行為。1967年，Niebergall等[10]發(fā)表了首篇兩相溶出方法相關(guān)研究，但隨后發(fā)展相對緩慢。兩相溶出方法，利用水相作為溶出介質(zhì)，引入與水不混溶的有機相作為吸收相，促使水相中溶出的藥物持續(xù)轉(zhuǎn)運至有機相，從而模擬體內(nèi)的吸收過程。該方法不僅減少了溶出介質(zhì)體積，避免了高濃度表面活性劑或水溶性有機溶劑的使用，同時更貼近體內(nèi)實際環(huán)境。兩相溶出中水相多為藥典規(guī)定的不同pH的溶出介質(zhì)，有機相的選擇依據(jù)藥物在水?有機相間的分配系數(shù)，通常要求能溶解制劑規(guī)格5倍以上的藥物量。通過測定有機相藥物濃度，間接推算水相溶出量，有效解決了水相中藥物濃度過低或分離困難的問題。目前，兩相溶出系統(tǒng)主要用于建立體內(nèi)外相關(guān)性，已應(yīng)用于藥物晶型、固體分散體、脂質(zhì)處方、納米制劑及緩控釋制劑的質(zhì)量評價[11]。然而，對于需要載體轉(zhuǎn)運或具有特定吸收部位的藥物，以及吸收速度極快的藥物，兩相系統(tǒng)的適用性仍受限。此外，有機溶劑的揮發(fā)性及毒性問題也限制了其廣泛應(yīng)用。

1.2 往復(fù)筒法、往復(fù)架法

往復(fù)筒通過往復(fù)運動模擬制劑在不同介質(zhì)中的溶出過程，其在溶出杯中的往復(fù)運動決定了該裝置的流體動力學(xué)模式，通過調(diào)整往復(fù)筒底部的篩網(wǎng)孔徑和往復(fù)頻率，可以獲得不同的流體動力學(xué)特性。篩網(wǎng)孔徑越小，流體出入往復(fù)筒的阻力越大；往復(fù)頻率越高，藥物制劑所受的剪切力越大。對于在一定pH條件下不穩(wěn)定的藥物，采用往復(fù)筒法可以將制劑在每個溶出杯中的試驗時間盡可能縮短，然后將溶液立即調(diào)整至藥物可穩(wěn)定保存的pH條件，減少降解對溶出測定的影響，可以較真實地繪制藥物的溶出曲線。此外，往復(fù)筒法能夠有效避免樣品在溶出杯底部堆積，對不同處方和工藝的樣品具有更好的區(qū)分能力[12]。

釋放介質(zhì)的種類和體積、往復(fù)頻率及篩網(wǎng)目數(shù)的選擇是影響往復(fù)筒溶出度方法溶出速率、保證其結(jié)果準確度的關(guān)鍵因素[[14]。往復(fù)筒法可通過更換不同溶出杯靈活調(diào)整溶出介質(zhì)的種類、pH值及其體積等條件，能夠較好模擬藥物制劑在胃腸道內(nèi)溶出、釋放的生理環(huán)境，廣泛應(yīng)用于普通片劑、膠囊劑等口服固體制劑的溶出度研究[16]；也可通過在往復(fù)筒內(nèi)添加玻璃珠等輔助手段，用于緩釋制劑、微丸、軟膠囊、定位溶出制劑等新型藥物制劑的溶出度研究。但已有標準裝置僅能通過改裝以擴大單個溶出杯的體積，這造成了往復(fù)筒法應(yīng)用受到一定的限制，特別是對于一些速溶制劑[17]。

隨著復(fù)雜新型制劑的不斷涌現(xiàn)，對溶出度體外評估技術(shù)的要求日益提高，往復(fù)筒裝置在近些年也進行了優(yōu)化和改善?？蛇x擇將往復(fù)筒法溶出儀與滲透系統(tǒng)聯(lián)用進行應(yīng)用拓展，兩者聯(lián)合使用可以同時模擬藥物在消化道的溶解過程和藥物從胃腸道穿過生物膜的吸收過程，便于研究仿制藥與原研藥溶出和滲透率的差異，通過體外模擬來預(yù)測藥物體內(nèi)表現(xiàn)，評估藥物在不同生理環(huán)境下的生物利用度，為生物等效性實驗提供數(shù)據(jù)支持。安裝防蒸發(fā)蓋可減少長時間試驗中溶出介質(zhì)的揮發(fā)對檢測結(jié)果的干擾并防止交叉污染，錐形杯蓋設(shè)計能夠?qū)]發(fā)液導(dǎo)回溶出杯，有效降低溶出介質(zhì)的揮發(fā)量，進一步提高了溶出試驗的精確性和可重復(fù)性。采用模塊化設(shè)計可選配攝像頭系統(tǒng)對藥物釋放的整個過程進行觀察和記錄，便于觀察釋放現(xiàn)象以便及時調(diào)整參數(shù)方法；部分往復(fù)筒法溶出儀增加了雙排樣品檢測功能，可在相同試驗條件下同時開展多處方的溶出試驗，不僅節(jié)約了檢測時間，還有效減少了試驗誤差。

往復(fù)架法與往復(fù)筒法溶出儀工作原理相似，可實現(xiàn)一機多用，一體化設(shè)計滿足往復(fù)筒法和往復(fù)支架法的藥物釋放度測定。往復(fù)支架法提供了傾斜碟、往復(fù)碟和圓筒等多種樣品架，不同類型和尺寸的樣品架適用于不同形狀的劑型和不同用途的產(chǎn)品，可在一定程度上實現(xiàn)往復(fù)筒法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法裝置的功能。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，除了透皮貼劑質(zhì)量控制，如今往復(fù)支架法可用于緩釋制劑、非崩解型口服固體制劑和植入劑等多種劑型的溶出度研究[18]。滲透泵型緩釋制劑作為基于滲透壓的連續(xù)給藥裝置，其主要由水溶性藥物、滲透壓活性物質(zhì)和其他輔料壓制成含藥片芯，有一個或多個適宜大小的釋藥小孔的半透膜制成，處方工藝復(fù)雜，開發(fā)仿制具有一定難度，可采用往復(fù)架法對其進行體外溶出度測試。

隨著口服緩釋制劑研發(fā)和體內(nèi)外相關(guān)性研究的不斷推進，USP收載的碳酸鋰緩釋片、硝苯地平緩釋片、氟西汀遲釋膠囊等多個品種采用往復(fù)筒法進行溶出度測定，《中國藥典》雖尚未收載使用往復(fù)筒法測定溶出度的品種，但碳酸鋰緩釋片、氟西汀緩釋膠囊等國內(nèi)批準上市的藥物制劑已經(jīng)采用了往復(fù)筒法進行溶出度的測定。國內(nèi)外越來越多的企業(yè)、高校及科研院所也逐漸將往復(fù)架法用于藥物的研究中，鹽酸哌甲酯緩釋片、帕利哌酮緩釋片等國內(nèi)批準上市的藥物制劑已經(jīng)采用了往復(fù)架法進行溶出度的測定。

1.3 流池法

流池法是一種既能用于質(zhì)量控制，又能開展體內(nèi)外相關(guān)性（in vivo?in vitro correlation，IVIVC）研究的設(shè)備。在緩控釋制劑及IVIVC研究領(lǐng)域，流池法可以模擬食物效應(yīng)、模擬胃腸道pH變化、避免過飽和沉淀等問題[19]，建立對不同生產(chǎn)工藝有區(qū)分力的溶出方法，能夠更加準確地檢測藥物的溶出差異，適用于對不同制劑溶出行為的精細比較，也為仿制藥與參比制劑的一致性評價提供了可靠的實驗基礎(chǔ)，有助于指導(dǎo)制劑工藝的優(yōu)化與改進[20]。

流池法涉及的實驗參數(shù)多、流體環(huán)境相對復(fù)雜，若要獲得重現(xiàn)的溶出試驗結(jié)果，除儀器的系統(tǒng)適用性或穩(wěn)定性外，在方法建立和驗證中還應(yīng)關(guān)注流通池及池內(nèi)樣品架的選擇、添加玻璃珠的情況、溫度、流速及過濾系統(tǒng)等影響因素。流速是流池法控制的重要指標之一，在溶出方法的建立和驗證過程中應(yīng)對流速的影響進行全面研究。一般來說，通過流通池的介質(zhì)流速越快，越容易滿足藥物溶解所需的漏槽條件，但也需考慮流速對藥物溶出速度的影響。為保持流通池中溶出介質(zhì)的液流穩(wěn)定性，一般在流通池錐體下端放入直徑為5mm的紅寶石以防止樣品池中的介質(zhì)倒流進入管路，并選擇在流通池中添加直徑約為1mm的玻璃珠，其中玻璃珠的添加量對溶出速度基本無影響，較多量的玻璃珠可以得到更好的分散效果[21]。針對不同劑型可選擇流通池的開環(huán)閉環(huán)兩種模式，流通池的液流模式一般分為層流模式和湍流模式，不同的液流模式對藥物形成不同的流體力學(xué)的沖擊力，導(dǎo)致同種藥物溶出曲線的顯著差異，流通池的錐形部分添加玻璃珠時溶出介質(zhì)更易形成層流模式，避免了藥物突釋，可用于模擬進食后胃腸道生理環(huán)境；而不放置玻璃珠時溶出介質(zhì)更易形成湍流方式，流體沖擊力大，適合溶解度小、劑量大的藥物，可用于模擬空腹時胃內(nèi)的狀態(tài)[22]。藥物的上樣方式也會影響藥物的溶出特性，常用的上樣方式有平鋪、混合、藥物包埋等，上樣時樣品位置應(yīng)盡量保持一致，以避免因樣品位置不同所受沖擊力不一致導(dǎo)致溶出曲線產(chǎn)生差異。過濾系統(tǒng)可將溶出的藥物與未溶解的藥物、制劑顆粒和干擾藥物檢測的不溶性輔料等分離。流通池中的氣泡通過降低藥物與溶出介質(zhì)的接觸面積、降低其瞬時的最大流速、并改變崩解顆粒在池內(nèi)的位置，從而影響制劑的溶出行為，故應(yīng)對溶出介質(zhì)進行脫氣處理[23]。

Ikuta S等[24]研究采用流池法評估地爾硫緩釋制劑的溶出行為，并利用卷積（convolution）和去卷積（deconvolution）方法分析溶出?吸收關(guān)系。研究將所得結(jié)果與8名健康志愿者的空腹交叉試驗數(shù)據(jù)進行比對，評估溶出參數(shù)與藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，地爾硫緩釋制劑在開環(huán)模式下的溶出與吸收呈線性關(guān)系，且結(jié)合卷積方法可準確預(yù)測其體內(nèi)PK參數(shù)，成功建立IVIVC模型，同時預(yù)測誤差較小，具有較高的可靠性。

流池法是溶出度測定的重要工具，李銘巖等[25]利用流池法研制了膜劑用漏槽式溶出裝置，以探索建立膜劑溶出度的測定方法，流通池的連續(xù)沖刷方式代替了傳統(tǒng)溶出法中的機械攪拌，這種流動方式更加貼合唾液對膜劑的作用。此外流通池裝置幾乎配置了所有制劑測量所需的流通池或配件，廣泛應(yīng)用于微球、納米混懸劑、栓劑、膜劑及藥物洗脫支架等的溶出度測定。但由于該設(shè)備設(shè)計復(fù)雜、昂貴、技術(shù)壁壘高，目前在常規(guī)藥物質(zhì)量控制中尚未得到廣泛應(yīng)用，而常被用于解決常規(guī)溶出測試方法無法應(yīng)對的特殊產(chǎn)品，尤其是對于具有復(fù)雜溶出行為的藥物制劑。

1.4 仿生動態(tài)溶出

傳統(tǒng)溶出方法常采用成分單一的溶出介質(zhì)和仿生程度較低的靜態(tài)溶出裝置，不能準確模擬體內(nèi)胃腸道蠕動和流體動力學(xué)等生理條件，也無法反映藥物制劑通過胃腸道時的崩解、溶解、沉淀、過飽和等動態(tài)過程。因此，傳統(tǒng)方法的體外溶出曲線，尤其是難溶性藥物的溶出曲線，與體內(nèi)的溶出行為相關(guān)性差，亟需開發(fā)一種能夠良好模擬胃腸道及其生理環(huán)境并更具生物相關(guān)性的體外動態(tài)溶出模型。在已有文獻報道的單腔室或多腔室體外動態(tài)胃腸道模型[26]中，用于藥物研發(fā)的代表性動態(tài)仿生胃腸道模型見表2，TIM?2模型在TIM?1模型基礎(chǔ)之上增加大腸模型，ASD、TIM、DHSI?Ⅳ系統(tǒng)均有商品化的設(shè)備。

在動態(tài)胃腸道模型中，ASD和GIS因結(jié)構(gòu)簡單、易于標準化，已廣泛應(yīng)用于體內(nèi)外相關(guān)性研究，但它們對胃腸蠕動、流體力學(xué)及胃排空行為的模擬較為簡化，與實際生理情況仍存在一定差距。而DGM和TIM系統(tǒng)則更全面地再現(xiàn)了胃及小腸的運動、pH變化、胃排空和消化液動態(tài)分泌等生理特征，適合用于研究食物對藥物溶解與吸收的影響。

Chen等[31]采用DHSI?IV系統(tǒng)，比較了鹽酸二甲雙胍緩釋片與速釋片在模擬健康成人空腹和進食狀態(tài)下的釋放與生物可及性。其釋放與吸收動力學(xué)變化與體內(nèi)研究結(jié)果高度一致，基于體外生物可及性數(shù)據(jù)預(yù)測的血藥濃度?時間曲線亦與臨床數(shù)據(jù)良好吻合。DHSI?Ⅳ相關(guān)較為完整地模擬了胃腸道的生理功能，包括食管、胃、小腸和大腸的硅膠模型及其機電驅(qū)動裝置。該系統(tǒng)不依賴外部動力裝置（如蠕動泵），通過控制幽門開口排空顆粒，并且排出的顆粒粒徑小于2mm，顯示出良好的篩分和破碎能力。DHSI?Ⅳ有效模擬了胃排空曲線、半排空時間、pH變化及消化顆粒粒徑分布，接近體內(nèi)的消化過程。此外，該系統(tǒng)復(fù)刻了胃內(nèi)褶皺結(jié)構(gòu)和胃腸幾何形態(tài)，能夠通過多腔室采樣和監(jiān)控裝置實時監(jiān)測消化和溶出過程[32]，并提供接近體內(nèi)試驗的溶出曲線和生物可及性數(shù)據(jù)。

近期開發(fā)的DHS?Infant是一款專為嬰兒設(shè)計的創(chuàng)新型消化模型，其胃部結(jié)構(gòu)以柔軟彈性的硅膠材料制成，形態(tài)上貼合人類嬰兒胃的解剖特征，同時配備了符合嬰兒生理特點的消化液組分和動態(tài)操作參數(shù)[33]。DHS?Infant從物理運動、生化環(huán)境、解剖結(jié)構(gòu)及形態(tài)學(xué)多個層面，較為全面地模擬了嬰兒體內(nèi)的消化過程。然而，該模型仍面臨體外消化模型的共性局限，即由于缺乏足夠的人體嬰兒消化生理數(shù)據(jù)，難以準確設(shè)定關(guān)鍵消化參數(shù)，影響其體內(nèi)外相關(guān)性的進一步提升。

新型動態(tài)溶出模型在預(yù)測口服藥物制劑的體內(nèi)溶出行為方面發(fā)揮了重要作用。Polster等[34]利用ASD模型研究了弱酸性難溶化合物L(fēng)Y2300559固體分散體的吸收機制。DGM模型最初被用來確定不同膠囊殼中藥物釋放的起始延遲時間，Mann等[35]使用DGM模型評估了兩種速釋單層和雙層片的溶出行為，結(jié)果表明，DGM測得的溶出數(shù)據(jù)與體內(nèi)藥動學(xué)行為一致，而槳法實驗無論是在漏槽條件下還是非漏槽條件下得到的數(shù)據(jù)與體內(nèi)行為不相關(guān)。

除了溶出和釋放行為外，滲透性也是影響藥物吸收的關(guān)鍵因素之一。藥物的滲透性是指其通過生物膜的速度，而腸道滲透性則衡量藥物跨過腸壁細胞進入血液循環(huán)的能力，通常以單位時間或單位面積的通透量來表示。藥物的跨膜滲透主要依賴被動擴散和主動轉(zhuǎn)運[36]。對于難溶性藥物，由于其在腸道中的溶解度較低，研究者常采用高能多晶型、共晶體、無定形固體分散體等過飽和固體形式，以促進其跨膜吸收。然而，過飽和狀態(tài)的形成增加了藥物在腸道中的吸收復(fù)雜性，因此需要建立可靠的預(yù)測模型，以更全面地解析其吸收機制[37]。

現(xiàn)有的藥物體外滲透性測試模型，根據(jù)隔室間屏障的不同，主要分為細胞類和非細胞類兩種類型。細胞類滲透性模型包括結(jié)直腸腺癌（Caco?2）細胞系和Madin?Darby犬腎（MDCK）細胞系，這些模型為腸道藥物滲透性的預(yù)測提供了重要支持。其中，Caco?2單層模型是研究人類腸道黏膜吸收最常用的體外模型，但因其組成單一，缺乏對人體腸道組織復(fù)雜性的模擬，為改善其仿生特性，研究者嘗試通過新培養(yǎng)方式來改進，例如在Caco?2單層上加入HT29?MTX細胞的層壓模型[38]等。非細胞類滲透性模型則可分為仿生體外滲透模型和非仿生體外滲透模型。仿生體外滲透模型是指隔室間屏障含有脂質(zhì)的模型，例如平行人工膜通透性測定模型（PAMPA）、基于囊泡的滲透性模型（PVPA）和人工纖維素?磷脂仿生膜測定模型（permeaPad）。非仿生模型則采用無脂質(zhì)膜作為隔室屏障，典型例子包括人工膜插入系統(tǒng)、人工腸道模擬器以及溶解?中空纖維膜系統(tǒng)[39?41]。非仿生滲透性模型在難溶性藥物體外預(yù)測中展現(xiàn)了良好的體內(nèi)外相關(guān)性，但這些模型在國外的研究多用于已開發(fā)藥物的測定，而在新藥開發(fā)中的應(yīng)用尚未普及，國內(nèi)亦未開展相關(guān)研究[42]。

雖然體外仿生胃腸道系統(tǒng)仍不能完全代替動物或人體臨床試驗，但可以作為“前篩選”工具開展相關(guān)的科學(xué)研究，預(yù)測體內(nèi)試驗結(jié)果，幫助理解藥物在消化道內(nèi)的混合、崩解、溶出、胃排空、吸收、代謝等動態(tài)過程，進而減少BE試驗的數(shù)量，提高藥物篩選的效率，在一定程度上減少動物的犧牲數(shù)量，避免動物試驗倫理方面的限制，而且節(jié)約成本、提高效率、保證較好的實驗重復(fù)性[43]。

2 溶出方法的建立

2.1 溶出儀器及其參數(shù)選擇選擇

溶出儀器的選擇需基于藥物制劑的特性及其體外溶出行為，優(yōu)先考慮藥典規(guī)定的溶出裝置?；@法與槳法因裝置簡單、標準化程度高，廣泛適用于口服制劑。小杯法作為槳法的變體，適用于低劑量固體制劑。往復(fù)筒法除常規(guī)制劑外，還適用于咀嚼片及某些不易崩解的制劑，近年來逐漸用于緩控釋制劑的溶出度?體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究[44]。流通池法也逐漸應(yīng)用于緩控釋制劑和活性成分溶出度有限的速釋制劑等[48]。

在進行溶出度測試時，需要綜合考慮多種因素，以確保測試結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。大多數(shù)藥物制劑的溶出實驗應(yīng)在溫和條件下進行，以確保方法的區(qū)分性?；@法和槳法的攪拌速度過慢或過快（超出25~150r·min-1）均會影響混合作用的一致性[49]。Rohrs等[50]研究發(fā)現(xiàn)，槳法50r·min-1或籃法100r·min-1的流體動力學(xué)特性與往復(fù)筒法5dip·min-1相當(dāng)。往復(fù)架法的標準裝置往復(fù)運動距離為2cm，往復(fù)頻率范圍為5~40dip·min-1，推薦30dip·min-1以提高重復(fù)性和穩(wěn)定性。在流通池法中，常用的流速為4、8、16和32mL·min-1，但不同流動模式對流速的選擇產(chǎn)生影響，湍流模式下藥物所受作用力要強于層流模式。同時攪拌作用不僅與介質(zhì)流速有關(guān)，而且受流通池規(guī)格大小的影響。為滿足漏槽條件，即溶出介質(zhì)體積需為制劑中原料藥飽和溶解所需體積的三倍以上，如在傳統(tǒng)的籃法與槳法溶出度測定中，通常選用500、900或1000mL介質(zhì)[51]。

溶出曲線時間設(shè)定應(yīng)科學(xué)合理，以準確描述溶出行為。速釋制劑的溶出實驗時間通常為30~60min，方法建立時應(yīng)以10min或更短的間隔取樣，并設(shè)置足夠時間點，以完整描述溶出曲線的上升和平臺階段[52]。緩控釋制劑的取樣時間需適當(dāng)延長，并結(jié)合體外?體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC）優(yōu)化取樣方案。溶出介質(zhì)的處理對實驗結(jié)果的準確性至關(guān)重要。必要時應(yīng)進行脫氣處理，以減少氣泡干擾，提高實驗重復(fù)性。常見脫氣方法包括加熱攪拌、超聲處理、真空抽濾等。此外，溶出介質(zhì)的溫度和pH值應(yīng)穩(wěn)定控制，以模擬體內(nèi)環(huán)境，確保數(shù)據(jù)可靠性。采樣位置的選擇需嚴格控制，避免靠近轉(zhuǎn)軸或容器壁，以防局部濃度梯度影響數(shù)據(jù)準確性。同時，應(yīng)確保采樣位置一致，提高實驗可比性和重現(xiàn)性。

2.2 溶出介質(zhì)的選擇和優(yōu)化

溶出介質(zhì)在藥物溶出行為中起著關(guān)鍵作用，選擇時需考慮藥物的理化特性、生理環(huán)境及實驗需求。由于人體胃腸道的pH值并非一成不變，應(yīng)關(guān)注溶出介質(zhì)pH設(shè)計的合理性。常用溶出介質(zhì)包括pH1.2鹽酸溶液、pH4.5乙酸緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液及表面活性劑溶液對于腸溶制劑，通常需先在pH1.2的介質(zhì)中耐酸試驗2h，然后轉(zhuǎn)移至pH6.8介質(zhì)中進行測試，以評估其在腸道環(huán)境下的釋放情況[52]。對于緩控釋制劑或腸溶制劑，通常需要評估藥物在長時間內(nèi)的釋放情況，為模擬胃腸道不同部位，應(yīng)當(dāng)使用梯度pH溶出介質(zhì)。胃腸道各部位的pH值情況見表3[53?55]。張馨月等[56]采用往復(fù)筒法研究阿司匹林腸溶片在不同pH介質(zhì)中的溶出行為，發(fā)現(xiàn)除使用pH1.2的介質(zhì)進行耐酸試驗外，使用pH5.7乙酸鹽緩沖液可模擬十二指腸的pH環(huán)境，有效減少酸液殘留對溶出的影響，提高實驗準確性。

除模擬胃腸道pH的變化外，溶出介質(zhì)還應(yīng)考慮緩沖能力、表面張力、滲透壓和黏度等胃腸道環(huán)境因素[57]。為了考察食物對藥物在胃腸道中溶出的影響，需要采用生物溶出介質(zhì)模擬空腹和進食狀下的胃腸道生理環(huán)境。模擬空腹狀態(tài)下胃液（fasted state simulated gastric fluid，F(xiàn)aSSGF）、模擬進食狀態(tài)下胃液（fed state simulated gastric fluid，F(xiàn)eSSGF）、模擬空腹狀態(tài)下腸液（fasted state simulated intestinal fluid，F(xiàn)aSSIF）和模擬進食狀態(tài)下腸液（fed state simulated intestinal fluid，F(xiàn)eSSIF）等溶出介質(zhì)的配置均有現(xiàn)成模版[58?62]。

2.3 體外溶出數(shù)據(jù)的擬合

生理藥代動力學(xué)（physiologically?based pharmacokinetic，PBPK）模型是一種用于定量研究人體或動物體內(nèi)藥代動力學(xué)特征的工具。計算機模擬技術(shù)可通過建立體內(nèi)外相關(guān)性模型，探討疾病狀態(tài)、年齡等因素對藥代動力學(xué)的影響，并模擬藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程，以預(yù)測藥物及其代謝物在各組織器官中的濃度變化。常用的PBPK模型軟件包括Gastro Plus、PK?SIM、Simcyp等[65]，該類軟件通?；谒幬锏睦砘再|(zhì)和人體生理特性，模擬口服藥物的吸收行為。

在PBPK模型中，所需的關(guān)鍵參數(shù)通過體外實驗和生理學(xué)實驗獲得。這些數(shù)據(jù)包括：血流量、器官體積、組織?血液分配系數(shù)等解剖生理學(xué)參數(shù)，描述了人體器官和組織的生理特性；分子量、pKa、水溶性、親脂性等藥物理化性質(zhì)，決定了藥物的分布和代謝；肝微粒體代謝數(shù)據(jù)、CYP450酶動力學(xué)數(shù)據(jù)等體外實驗數(shù)據(jù)用于估算體內(nèi)代謝參數(shù)；以及藥物濃度?時間曲線和藥動學(xué)參數(shù)等臨床數(shù)據(jù)，用于模型的驗證[66]。上述模型構(gòu)建成功的關(guān)鍵在于輸入數(shù)據(jù)的質(zhì)量，但現(xiàn)有的PBPK模型在構(gòu)建時常面臨數(shù)據(jù)不足或數(shù)據(jù)質(zhì)量不高的問題，這可能影響模型的可靠性。

IVIVC用于建立體外實驗與體內(nèi)藥動學(xué)行為之間的定量關(guān)系，PBPK模型可進一步預(yù)測藥物在不同器官中的濃度變化，其具體結(jié)果包括藥物濃度?時間曲線、最大血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）及體內(nèi)總暴露量（AUC）。此外，可應(yīng)用于特殊人群（如肝功能不全者、老年人）的藥代動力學(xué)預(yù)測，并用于評估藥物?藥物相互作用（drug?drug interactions，DDI）。有研究利用PBPK模型準確預(yù)測出利培酮及格列齊特的主要吸收部位均為十二指腸和空腸，吸收程度分別為82.2%及69.9%[65，66]。通過結(jié)合PBPK模型與IVIVC，并利用計算機建模技術(shù)，可構(gòu)建更精確的體內(nèi)外相關(guān)性模型，提高體外實驗對體內(nèi)藥物行為預(yù)測的準確性。

3 總結(jié)與展望

槳法和籃法等傳統(tǒng)溶出技術(shù)作為口服固體制劑質(zhì)量控制的重要手段，憑借其簡單、易操作、成本低的優(yōu)勢，為藥物溶出行為研究提供了基礎(chǔ)測試工具。但因其靜態(tài)系統(tǒng)的局限性難以全面反映胃腸道的動態(tài)環(huán)境，限制了其在預(yù)測體內(nèi)溶出行為方面的準確性。往復(fù)筒法、往復(fù)架法和流池法等新型溶出方法通過模擬胃腸道動態(tài)環(huán)境，提高了溶出實驗的生理相關(guān)性，尤其在緩控釋制劑及微球等特殊制劑的研究中展現(xiàn)出更高的區(qū)分力和預(yù)測能力。然而，藥物的體內(nèi)吸收不僅受溶出速率的影響，還受到腸道滲透性的限制。因此，將溶出技術(shù)與滲透性測試相結(jié)合，才能更全面地模擬藥物從溶解到跨膜吸收的過程，為難溶性藥物及創(chuàng)新制劑開發(fā)提供更精準的體外評價工具。

體外動態(tài)胃腸道模型作為口服藥物制劑質(zhì)量控制重要工具，能夠提升體內(nèi)外相關(guān)性的預(yù)測效果，但現(xiàn)有的胃腸道溶出模型仍存在諸多不足，有待進一步改進。例如，胃腸道各部位的形態(tài)與解剖結(jié)構(gòu)及復(fù)雜生理機制對藥物及其代謝產(chǎn)物的影響仍有待進一步深入研究。針對特定人群（如嬰幼兒、兒童、老年人和孕婦等）的體外仿生胃腸道系統(tǒng)的開發(fā)進展較為緩慢。系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，操作難度大且成本高，也限制了其在藥品質(zhì)量控制中的大規(guī)模應(yīng)用。為了應(yīng)對未來更復(fù)雜、多樣的藥物制劑研發(fā)需求，需要現(xiàn)有溶出設(shè)備在技術(shù)上持續(xù)優(yōu)化，使溶出儀器向著更加標準化、自動化和智能化的發(fā)展方向，以進一步提高實驗效率和結(jié)果的可靠性。

溶出檢測方法需要具備良好的準確性和重現(xiàn)性，同時也需具有區(qū)分不同處方藥物制劑的能力；針對難溶性藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)，開發(fā)具備高體內(nèi)預(yù)測力和區(qū)分效能的溶出方法尤為關(guān)鍵。依據(jù)藥物制劑本身的因素和體外溶出特性可以選擇合適的溶出儀器，仿生動態(tài)溶出系統(tǒng)等新興研究工具有望實現(xiàn)更好的生物相關(guān)性；優(yōu)化生物相關(guān)性介質(zhì)，使其更準確地模擬空腹和進食狀態(tài)下的胃腸道環(huán)境，是提升預(yù)測能力的重要方向。實驗操作需標準化，減少溫度、取樣位置和體積變化等對溶出結(jié)果的影響。結(jié)合高效能檢測方法與新型溶出裝置，加強溶出數(shù)據(jù)與體內(nèi)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)，構(gòu)建更加精準的預(yù)測模型，為制劑設(shè)計和優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)，為難溶性藥物的開發(fā)提供重要支持。