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一、驗(yàn)證方案主體

1. 方案基本信息

項(xiàng)目	內(nèi)容
方案名稱	______（產(chǎn)品名稱）除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證方案
驗(yàn)證編號(hào)	VD-______（部門(mén)代碼）-______（年份）-______（序號(hào)）
版本號(hào)	V01（修訂后遞增）
適用范圍	適用于______（產(chǎn)品名稱）生產(chǎn)過(guò)程中______（工序名稱）的除菌過(guò)濾工藝，涉及過(guò)濾器型號(hào)為_(kāi)_____、過(guò)濾設(shè)備編號(hào)為_(kāi)_____
驗(yàn)證類型	首次驗(yàn)證□ 再驗(yàn)證 □ 變更后驗(yàn)證 □（可多選）
起草部門(mén)/人	______/______
審核部門(mén)/人	驗(yàn)證部______、質(zhì)量部______
批準(zhǔn)人	______（質(zhì)量負(fù)責(zé)人/授權(quán)人）
執(zhí)行日期	______年______月______日—______年______月______日

2. 驗(yàn)證目的

通過(guò)文件化的試驗(yàn)證據(jù)，證明在預(yù)設(shè)的最差工藝條件下，所選用的除菌過(guò)濾系統(tǒng)能夠有效截留微生物（截留率≥99.9999%，LRV≥7），確保過(guò)濾后產(chǎn)品符合無(wú)菌要求；同時(shí)確認(rèn)過(guò)濾工藝對(duì)產(chǎn)品有效成分無(wú)顯著吸附，過(guò)濾器與產(chǎn)品具有良好化學(xué)兼容性，保障產(chǎn)品質(zhì)量與安全性。

3. 職責(zé)分工

部門(mén)/崗位	具體職責(zé)
	負(fù)責(zé)方案起草、修訂，組織驗(yàn)證實(shí)施，匯總分析數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)驗(yàn)證報(bào)告
	提供生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)支持，按方案執(zhí)行過(guò)濾操作，記錄工藝參數(shù)
	負(fù)責(zé)方案審核、驗(yàn)證過(guò)程監(jiān)督，偏差處理審核，最終批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告
	負(fù)責(zé)微生物檢測(cè)、有效成分含量檢測(cè)、完整性測(cè)試等試驗(yàn)項(xiàng)目的執(zhí)行與數(shù)據(jù)記錄
	提供過(guò)濾設(shè)備技術(shù)參數(shù)，保障設(shè)備正常運(yùn)行，配合設(shè)備相關(guān)檢查

4. 驗(yàn)證依據(jù)

•《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及無(wú)菌附錄（2025征求意見(jiàn)稿）

•國(guó)家藥監(jiān)局《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》（2018年）

•YY/T 0567.2-2021（等同ISO 13408-2）

•PDA TR26（2025版）《液體除菌過(guò)濾》

•ASTM F838《除菌級(jí)過(guò)濾器細(xì)菌截留測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)》

•公司《驗(yàn)證管理SOP》（SOP-______）

•______（產(chǎn)品名稱）工藝規(guī)程（SOP-______）

•過(guò)濾器供應(yīng)商提供的性能確認(rèn)報(bào)告（編號(hào)：______）

5. 驗(yàn)證對(duì)象及關(guān)鍵參數(shù)

5.1 驗(yàn)證對(duì)象

項(xiàng)目	詳細(xì)信息
產(chǎn)品名稱/規(guī)格	______/______
過(guò)濾器型號(hào)/膜材	______/______（如PTFE、PVDF、PES等）
過(guò)濾器生產(chǎn)廠家	______
過(guò)濾設(shè)備型號(hào)/編號(hào)	______/______
挑戰(zhàn)菌	缺陷假單胞菌（Brevundimonas diminuta）ATCC 19146

5.2 最差工藝條件（已通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)）

關(guān)鍵參數(shù)	驗(yàn)證設(shè)定值	依據(jù)
過(guò)濾溫度	______℃（最高工藝溫度）	基于產(chǎn)品工藝規(guī)程及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
過(guò)濾流速	______L/min（最大工藝流速）	基于設(shè)備性能及工藝極限
過(guò)濾壓差	______bar（最大允許壓差）	參考過(guò)濾器供應(yīng)商建議值
過(guò)濾時(shí)間	______h（最長(zhǎng)工藝時(shí)間）	基于批量及流速計(jì)算
過(guò)濾體積	______L（最大工藝批量）	基于產(chǎn)品生產(chǎn)批量
挑戰(zhàn)菌濃度	≥10? CFU/cm² 過(guò)濾面積	ASTM F838標(biāo)準(zhǔn)要求

6. 驗(yàn)證內(nèi)容及執(zhí)行步驟

6.1 前期準(zhǔn)備

1.確認(rèn)過(guò)濾設(shè)備、完整性測(cè)試儀、微生物培養(yǎng)箱等儀器已完成校準(zhǔn)，校準(zhǔn)證書(shū)編號(hào)：______，在有效期內(nèi)。

2.確認(rèn)過(guò)濾器已按規(guī)定滅菌方式（濕熱/干熱/輻射）處理，滅菌參數(shù)：______，滅菌批號(hào)：______。

3.準(zhǔn)備試驗(yàn)用耗材：缺陷假單胞菌菌液、營(yíng)養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基、無(wú)菌生理鹽水、替代溶液（若產(chǎn)品有抑菌性）、無(wú)菌取樣容器等，確保符合無(wú)菌要求。

4.對(duì)參與驗(yàn)證人員進(jìn)行方案培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄編號(hào)：______。

6.2 細(xì)菌存活試驗(yàn)（評(píng)估產(chǎn)品抑菌性）

1.試驗(yàn)分組：取3份無(wú)菌產(chǎn)品溶液（每份______mL），分別加入缺陷假單胞菌菌液，使初始菌濃度為10?-10? CFU/mL，作為試驗(yàn)組；另取1份無(wú)菌生理鹽水加入同等濃度菌液，作為對(duì)照組。

2.培養(yǎng)條件：將試驗(yàn)組和對(duì)照組置于______℃（最差工藝溫度）下孵育，孵育時(shí)間≥______h（最長(zhǎng)工藝時(shí)間）。

3.取樣檢測(cè)：分別在孵育0h、______h（最長(zhǎng)工藝時(shí)間）取樣，采用平板計(jì)數(shù)法測(cè)定菌落數(shù)，記錄菌數(shù)變化。

4.結(jié)果判定：若試驗(yàn)組菌落數(shù)下降≤1Log，判定產(chǎn)品無(wú)抑菌性，可直接用于后續(xù)細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)；若菌落數(shù)下降>1Log，判定產(chǎn)品有抑菌性，需采用替代溶液進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

6.3 細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)（核心驗(yàn)證項(xiàng)目）

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：采用“3+1”模式，即3張測(cè)試濾膜（其中1張濾膜起泡點(diǎn)接近臨界值）+1張陽(yáng)性對(duì)照濾膜（故意破損，用于驗(yàn)證挑戰(zhàn)菌活性）。

2.系統(tǒng)準(zhǔn)備：按工藝要求組裝過(guò)濾系統(tǒng)，確認(rèn)密封性良好，排除系統(tǒng)內(nèi)空氣。

3.挑戰(zhàn)操作：將制備好的挑戰(zhàn)菌懸液（濃度≥10? CFU/cm²）加入待過(guò)濾液中，在最差工藝條件下（溫度______℃、流速______L/min）進(jìn)行過(guò)濾。

4.取樣檢測(cè)：分別收集過(guò)濾前的挑戰(zhàn)菌懸液（ inlet 樣品）、過(guò)濾后的濾液（outlet 樣品，分初期5L和后期全程濾液混合樣），以及陽(yáng)性對(duì)照濾液。將樣品接種于營(yíng)養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基，30-35℃孵育48h，觀察是否有菌生長(zhǎng)。

5.結(jié)果判定：所有測(cè)試濾膜的濾液樣品均無(wú)菌生長(zhǎng)，陽(yáng)性對(duì)照樣品有大量菌生長(zhǎng)， inlet 樣品菌濃度符合預(yù)設(shè)要求（≥10? CFU/cm²），則細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)合格。

6.4 吸附性評(píng)估

1.取樣：分別取過(guò)濾前的產(chǎn)品溶液和過(guò)濾后的濾液各______mL，作為供試品和對(duì)照品。

2.檢測(cè)：采用______方法（如HPLC、UV）測(cè)定兩組樣品中有效成分的含量。

3.結(jié)果判定：過(guò)濾后濾液中有效成分含量與過(guò)濾前相比，偏差≤±2%，則判定無(wú)顯著吸附。

6.5 化學(xué)兼容性評(píng)估

1.外觀檢查：觀察過(guò)濾前后過(guò)濾器的外觀，是否有溶脹、開(kāi)裂、變形等異常。

2.參數(shù)對(duì)比：記錄過(guò)濾前后過(guò)濾器的起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流等完整性測(cè)試數(shù)值，與初始標(biāo)準(zhǔn)值對(duì)比，偏差≤______%。

3.浸出物檢測(cè)：采用TOC、GC-MS等方法檢測(cè)濾液中浸出物含量，結(jié)果需符合公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（______）。

4.結(jié)果判定：上述各項(xiàng)檢查均無(wú)異常，浸出物含量合格，則判定過(guò)濾器與產(chǎn)品具有良好化學(xué)兼容性。

6.6 完整性測(cè)試（PUPSIT+使用后）

1.滅菌后使用前（PUPSIT）：采用______方法（起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流/保壓）進(jìn)行完整性測(cè)試，潤(rùn)濕介質(zhì)為_(kāi)_____，測(cè)試結(jié)果需符合預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)（起泡點(diǎn)≥______bar，擴(kuò)散流≤______mL/min）。

2.使用后立即測(cè)試：過(guò)濾結(jié)束后，排出濾殼內(nèi)氣體（避免假陽(yáng)性），采用與PUPSIT相同的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果需合格。

3.結(jié)果判定：兩次完整性測(cè)試結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)，判定過(guò)濾器在滅菌和過(guò)濾過(guò)程中無(wú)破損。

7. 可接受標(biāo)準(zhǔn)匯總

驗(yàn)證項(xiàng)目	可接受標(biāo)準(zhǔn)
細(xì)菌存活試驗(yàn)	產(chǎn)品無(wú)抑菌性（菌落數(shù)下降≤1Log）；有抑菌性時(shí)替代溶液需滿足無(wú)抑菌效果
細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)	3張測(cè)試濾膜濾液均無(wú)菌，陽(yáng)性對(duì)照有菌生長(zhǎng)，inlet菌濃度≥10? CFU/cm²
吸附性評(píng)估	過(guò)濾后有效成分含量偏差≤±2%
化學(xué)兼容性	過(guò)濾器無(wú)異常，完整性參數(shù)偏差≤______%，浸出物符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)
完整性測(cè)試	PUPSIT及使用后測(cè)試結(jié)果均符合預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)（起泡點(diǎn)≥______bar，擴(kuò)散流≤______mL/min）

8. 偏差處理

驗(yàn)證過(guò)程中若出現(xiàn)不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的偏差，需立即暫停測(cè)試，由QA組織相關(guān)部門(mén)分析偏差原因（偏差編號(hào)：______），制定并執(zhí)行糾正措施后，重新進(jìn)行驗(yàn)證測(cè)試，確保偏差不影響驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。偏差處理記錄需納入驗(yàn)證報(bào)告。

9. 驗(yàn)證報(bào)告撰寫(xiě)要求

驗(yàn)證完成后，由驗(yàn)證部根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)撰寫(xiě)驗(yàn)證報(bào)告，內(nèi)容需包括：驗(yàn)證概述、職責(zé)履行情況、各測(cè)試項(xiàng)目詳細(xì)數(shù)據(jù)及結(jié)果分析、偏差說(shuō)明（如有）、驗(yàn)證結(jié)論、再驗(yàn)證計(jì)劃等，所有數(shù)據(jù)需與原始記錄一致，附件齊全（含測(cè)試記錄表、儀器校準(zhǔn)證書(shū)、培訓(xùn)記錄等）。

 

二、關(guān)鍵記錄表模板

表1：細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)記錄表

試驗(yàn)日期

過(guò)濾器編號(hào)

過(guò)濾面積（cm²）

挑戰(zhàn)菌懸液體積（L）

inlet菌濃度（CFU/mL）

實(shí)際挑戰(zhàn)濃度（CFU/cm²）

過(guò)濾溫度（℃）

過(guò)濾流速（L/min）

過(guò)濾時(shí)間（h）

濾液取樣點(diǎn)

培養(yǎng)結(jié)果（有無(wú)菌生長(zhǎng)）

測(cè)試人員

復(fù)核人員

測(cè)試1#

初期5L

全程混合樣

測(cè)試2#

初期5L

全程混合樣

測(cè)試3#

初期5L

全程混合樣

陽(yáng)性對(duì)照

濾液

需有菌生長(zhǎng)

表2：完整性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)值設(shè)定表

過(guò)濾器型號(hào)/膜材	潤(rùn)濕介質(zhì)	測(cè)試方法	供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)值（起泡點(diǎn)/bar）	驗(yàn)證設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)值（起泡點(diǎn)/bar）	供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)值（擴(kuò)散流/mL/min）	驗(yàn)證設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)值（擴(kuò)散流/mL/min）	設(shè)定依據(jù)	批準(zhǔn)人
		起泡點(diǎn)□ 擴(kuò)散流□ 保壓□		≥______		≤______	供應(yīng)商數(shù)據(jù)+驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

表3：完整性測(cè)試記錄表

測(cè)試日期	過(guò)濾器編號(hào)	測(cè)試階段（PUPSIT/使用后）	潤(rùn)濕介質(zhì)	測(cè)試方法	測(cè)試壓力（bar）	實(shí)測(cè)值（起泡點(diǎn)/bar 或 擴(kuò)散流/mL/min）	設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)值	結(jié)果判定（合格/不合格）	測(cè)試人員	復(fù)核人員

 

三、再驗(yàn)證觸發(fā)清單

觸發(fā)條件	是否發(fā)生	備注（變更詳情/事件說(shuō)明）	是否需要再驗(yàn)證
過(guò)濾流速超過(guò)已驗(yàn)證范圍	是□ 否□		是□ 否□
過(guò)濾壓差超過(guò)已驗(yàn)證范圍	是□ 否□		是□ 否□
過(guò)濾時(shí)間/體積超過(guò)已驗(yàn)證范圍	是□ 否□		是□ 否□
過(guò)濾溫度發(fā)生變更	是□ 否□		是□ 否□
產(chǎn)品處方（如pH、溶劑、輔料）變更	是□ 否□		是□ 否□
過(guò)濾器供應(yīng)商/膜材/結(jié)構(gòu)變更	是□ 否□		是□ 否□
過(guò)濾器滅菌條件/方式變更	是□ 否□		是□ 否□
距上次驗(yàn)證滿1年	是□ 否□	上次驗(yàn)證日期：______	是□ 否□
出現(xiàn)無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)事件（如產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)不合格）	是□ 否□		是□ 否□
其他可能影響過(guò)濾效果的變更	是□ 否□		是□ 否□

審核人：______ 審核日期：______