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摘  要

本文旨在梳理我國化學(xué)藥品注冊分類制度的變遷并分析我國化學(xué)藥品改良型新藥發(fā)展概況，以期為相關(guān)企業(yè)和監(jiān)管部門提供參考。通過運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析法，梳理并分析2016~2024 年我國改良型新藥臨床試驗(yàn)申請、臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)、上市許可申請和上市許可批準(zhǔn)四方面工作特點(diǎn)，以了解我國改良型新藥發(fā)展概況。結(jié)果顯示，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)用藥等是當(dāng)前研發(fā)熱點(diǎn)；藥品劑型分布主要集中在片劑、膠囊劑、膜劑等。建議相關(guān)企業(yè)制定科學(xué)合理的改良型新藥戰(zhàn)略布局；合理選擇對照藥品，提供充分的臨床證據(jù)；申報(bào)全程保持與監(jiān)管部門的緊密溝通，及時(shí)提交申報(bào)資料。監(jiān)管部門可持續(xù)加強(qiáng)對藥品臨床優(yōu)勢的評估，促進(jìn)國際交流；提供研發(fā)指導(dǎo)，促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研合作。

 

關(guān)鍵詞

化學(xué)藥品；改良型新藥；藥品注冊分類；藥品管理；臨床優(yōu)勢

 

《中華人民共和國藥品管理法》（ 以下簡稱《藥品管理法》） 于1984 年發(fā)布后歷經(jīng)多次修訂，2019 年修訂版全面強(qiáng)化了藥品全生命周期管理?！端幤饭芾矸ā窞椤端幤纷怨芾磙k法》提供了法律框架。我國化學(xué)藥品注冊分類管理體系經(jīng)歷了從無到有、不斷深化的過程。早期法規(guī)如1979年發(fā)布的《新藥管理辦法（ 試行）》、1985 年發(fā)布的《新藥審批辦法》等初步確立了藥品注冊分類雛形。2002 年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法（試行）》明確了藥品注冊概念，將化學(xué)藥品分為6 個(gè)注冊分類， 并將新藥定義為“ 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”[1]。2015 年發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》將新藥定義調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”（即“全球新”），標(biāo)志著我國新藥研發(fā)邁向新階段[2]。2016 年發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》將化學(xué)藥品注冊分類調(diào)整為5 個(gè)類別，并明確提出了“改良型新藥”（化學(xué)藥品2 類）的概念，強(qiáng)調(diào)需要在已知活性成分的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，并具有明顯臨床優(yōu)勢[3]。2020 年發(fā)布實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》及《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》正式確立了按創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥等分類的體系（其中，改良型新藥定義為：在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化， 且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品）[4-5]。這一演變反映了我國藥品注冊管理從粗放走向精細(xì)[6]，旨在遏制低水平創(chuàng)新、解決未滿足的臨床需求、推動產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型。在此背景下，本研究聚焦2016 年化學(xué)藥品注冊分類改革后化學(xué)藥品2類，即改良型新藥的發(fā)展概況，利用數(shù)據(jù)庫分析2016~2024年的申報(bào)與審批數(shù)據(jù)， 研究其趨勢與特征， 旨在為相關(guān)企業(yè)研發(fā)決策與監(jiān)管部門政策完善提供參考。

 

1 改良型新藥發(fā)展概況及分析

 

1979~2016 年， 我國化學(xué)藥品改良型新藥相關(guān)政策經(jīng)歷了多次變革，其中對明顯臨床優(yōu)勢的要求變化體現(xiàn)了我國藥品注冊管理體系不斷探索完善（圖1）。自2016 年改良型新藥的概念被提出后，在健康中國戰(zhàn)略的推動下，國家加大了對創(chuàng)新藥物研發(fā)的支持，發(fā)布了多項(xiàng)化學(xué)藥品改良型新藥相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，促進(jìn)改良型新藥的研發(fā)和注冊。然而，面對產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化、轉(zhuǎn)型和競爭，藥品研發(fā)難度和成本不斷增加，中小型藥品研發(fā)企業(yè)面臨較大壓力。同時(shí)，全球藥物研發(fā)逐漸從“群體治療”轉(zhuǎn)向“精準(zhǔn)治療”[7]。受藥品集采政策等因素的影響，部分企業(yè)為了發(fā)展而升級創(chuàng)新；也有企業(yè)開始轉(zhuǎn)變賽道，選擇進(jìn)行“微創(chuàng)新”，轉(zhuǎn)向研發(fā)成本低、周期短、風(fēng)險(xiǎn)小、回報(bào)高的改良型新藥?？傮w而言，在政策、市場、資本等諸多因素的加持下，改良型新藥逐漸成為藥物研發(fā)的“風(fēng)口”，同時(shí)也成為部分傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型的契機(jī)。

 

 

1.1 發(fā)展概況

 

為確保數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性和全面性，本研究以國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站和國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）網(wǎng)站為主要數(shù)據(jù)來源，以藥智和藥渡數(shù)據(jù)庫為補(bǔ)充，對2016 年1月1 日至2024 年12 月31 日化學(xué)藥品改良型新藥申報(bào)及獲批的數(shù)據(jù)按照受理號進(jìn)行梳理。其中，臨床試驗(yàn)申請1374 個(gè)，上市許可申請268 個(gè)；臨床試驗(yàn)獲批1129 個(gè)，上市許可獲批149 個(gè)。

 

近年來，化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)申請數(shù)量整體保持增長趨勢（圖2）。筆者分析原因可能是2019 年修訂的《藥品管理法》及2020 年發(fā)布實(shí)施的《藥品注冊管理辦法》，有效激勵了企業(yè)創(chuàng)新。同時(shí)，藥品監(jiān)管部門對于改良后產(chǎn)品的臨床價(jià)值仍然進(jìn)行嚴(yán)格考量，審核標(biāo)準(zhǔn)并未降低，因此相較于臨床試驗(yàn)申請數(shù)量的增長趨勢，上市許可獲批數(shù)量趨勢仍保持平穩(wěn)。

 

 

1.2 不同注冊分類特征分析

 

筆者按照注冊分類對2016~2024 年我國改良型新藥受理號進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在提交臨床試驗(yàn)申請和上市許可申請的改良型新藥中，2.2 類和2.4 類數(shù)量較多（圖3、圖4）。筆者分析這主要是由于改良型新藥2.2 類只需要改變劑型、處方工藝或給藥途徑，而不需要改變活性成分，且改良型新藥2.2 類多開展生物等效性（bioequivalency，BE）試驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)開展比例較小，相較而言，其研發(fā)周期短、費(fèi)用低、成功率高[8]。改良型新藥2.4 類是指含有已知活性成分的新適應(yīng)癥的藥品。新適應(yīng)癥主要有兩類：一類是原研藥本身新增適應(yīng)癥，這是原研藥企業(yè)開發(fā)新藥的一個(gè)基本路徑策略；另一類是非原研藥企業(yè)新增適應(yīng)癥。其中，原研藥企業(yè)新增適應(yīng)癥的申請較多，其通常具備既往相關(guān)臨床或非臨床研究資料的支持，立題依據(jù)更加充分，從而可以加快上市[9]。在美國，2013~2018年505(b)(2) 路徑的藥品上市許可申請中，5 類（新處方或新生產(chǎn)廠家）的占比為46%，其次是3 類（ 新劑型）， 占比為26% ；未能獲批上市的申請中，占比較多的為2 類（新活性成分）和4類（新復(fù)方），分別提交7 次和6次[10]，整體申報(bào)趨勢與我國相似。

 

 

近年來，我國改良型新藥2.1 類和2.3 類上市許可獲批較少。對此，筆者通過相關(guān)文獻(xiàn)研究及訪談總結(jié)分析如下。改良型新藥2.1 類要求改變已知活性成分的組成或結(jié)構(gòu)，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光學(xué)異構(gòu)體等。在去除光學(xué)異構(gòu)體以改善依從性的同時(shí)，申請人還需要考慮是否會降低藥物有效性[11]。因此，申請人可能需要開展大規(guī)模臨床研究以證明藥物的安全性和有效性，研發(fā)時(shí)間較長、風(fēng)險(xiǎn)較大、成本也較高，且可能難以證明其具有明顯的臨床優(yōu)勢。

 

改良型新藥2.3 類，即含有已知活性成分的新復(fù)方制劑，并不是由簡單的幾種藥物混合為一種藥物，其臨床研發(fā)具有特殊性，與其他類別的改良型新藥的臨床開發(fā)考慮有所不同。藥審中心于2023 年發(fā)布了《化藥復(fù)方藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，以科學(xué)引導(dǎo)企業(yè)合理開發(fā)復(fù)方藥物。改良型新藥2.3 類的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要特別考慮加載治療、初始治療等不同情況，且需要考慮兩個(gè)或多個(gè)藥物之間的理化性質(zhì)、配伍穩(wěn)定性以及雜質(zhì)成分分析難等問題[12-13]。有研究者認(rèn)為，控制血壓、血脂、血糖等固定劑量的復(fù)方制劑是目前研發(fā)熱點(diǎn)，如二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）/（Ⅱ）、依折麥布瑞舒伐他汀鈣片等。目前，針對固定劑量的復(fù)方制劑類別的改良型新藥技術(shù)指導(dǎo)原則仍有待發(fā)布。

 

1.3 治療領(lǐng)域特點(diǎn)分析

 

為了更深入地分析2016~2024 年改良型新藥臨床試驗(yàn)申請和上市許可獲批的分布情況， 本研究進(jìn)一步依據(jù)不同解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（anatomical therapeutic chemical，ATC）進(jìn)行分類分析（圖5、圖6）。其中，“類型待定”分類是指尚未確定具體ATC 類別的藥物，通常用于未被徹底研究和理解的新藥物；“其他”分類通常用于難以被歸類至現(xiàn)有ATC 主要組別中的藥物，可能包括一些特殊用途的藥物、新開發(fā)的藥物或者具有多重作用機(jī)制的藥物。

 

 

通過分析圖5 和圖6 可以發(fā)現(xiàn)，在申請臨床試驗(yàn)和上市許可的改良型新藥中，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物及神經(jīng)系統(tǒng)用藥占據(jù)了主導(dǎo)地位，這些藥物是當(dāng)前研發(fā)熱點(diǎn)；其次是消化道及代謝用藥等，而心血管系統(tǒng)用藥、皮膚病用藥以及抗寄生蟲藥、殺蟲藥和驅(qū)蟲藥等領(lǐng)域占比相對較低。

 

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物主要集中在改良型新藥2.4 類（圖7），這與全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的熱點(diǎn)趨勢高度一致。2023 年，美國、日本、歐盟、中國批準(zhǔn)的新藥中，抗腫瘤藥物數(shù)量均占據(jù)首位[14]，這進(jìn)一步印證了該領(lǐng)域的研發(fā)活躍度和市場需求較高。需要注意的是，在抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)中，如何提升藥物靶向性依然是難點(diǎn)，對于改良型新藥的開發(fā)也是一大挑戰(zhàn)。

 

 

神經(jīng)系統(tǒng)用藥多為2.2 類（圖7），適應(yīng)癥主要包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、帕金森病等。這可能是由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者對于用藥的依從性和安全性要求較高，更易接受改良型新藥。獲批上市的19個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)用藥（因注射劑改良較為常見，故未將其納入統(tǒng)計(jì)分析）中，阿立哌唑口溶膜和奧氮平口溶膜的受理號數(shù)量最多，均有4 個(gè)；普瑞巴林緩釋片和鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑的受理號均為3 個(gè)（圖8）。這些藥物多為劑型改變，較少進(jìn)行給藥途徑改良。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送面臨諸多挑戰(zhàn)，其中血腦屏障的存在尤為關(guān)鍵，其極大限制了藥物分子抵達(dá)腦部靶點(diǎn)的能力。針對難以穿透血腦屏障的藥物，改良給藥途徑的首要步驟涉及采用特定的技術(shù)手段，促進(jìn)藥物分子跨越這一生理屏障，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用[15]。這一過程要求對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理特性以及遞送系統(tǒng)等進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，以確保其能夠有效穿透血腦屏障，達(dá)到治療濃度，并發(fā)揮預(yù)期的藥理作用， 這對于制劑技術(shù)要求較高。

 

 

近年來，我國心血管系統(tǒng)藥物市場規(guī)模較大，且保持穩(wěn)定增長。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，2024 年， 我國心腦血管化學(xué)藥品銷售額高達(dá)1247.4 億元[16]。然而，該領(lǐng)域改良型新藥的上市許可獲批數(shù)量相對較少， 僅占2%（圖6）。2010~2020 年， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)的心血管系統(tǒng)用藥領(lǐng)域的新藥上市許可申請中，改良型新藥505(b)(2)產(chǎn)品占多數(shù)，其中主要包括復(fù)方制劑、新劑型和新制劑等[10]。我國心血管系統(tǒng)用藥領(lǐng)域的改良型新藥上市許可申請主要集中在2.2 類，雖然改變劑型、處方工藝或給藥途徑相對其他幾類較為簡單，但由于心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病高發(fā)人群多為老年人，在進(jìn)行藥物改良時(shí)，需要特別關(guān)注特殊人群的用藥需求，如部分患者吞咽困難等，這也相應(yīng)地增加了改良的難度。

 

1.4 劑型特點(diǎn)分析

 

筆者對2016~2024 年我國不同劑型改良型新藥臨床試驗(yàn)申請概況進(jìn)行了分析（ 圖9）。其中， 口服劑型以536 個(gè)（ 占比39.01%）位居首位。這可能與口服劑型的便利性較好、患者的接受度較高以及相關(guān)企業(yè)的研發(fā)偏好有關(guān)。外用劑型共有307個(gè)（ 占比22.34%）， 雖然數(shù)量不及口服劑型，但其在局部治療和靶向治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，可直接作用于病變部位，有助于減少系統(tǒng)性不良反應(yīng)，對于部分疾病是更優(yōu)的治療選擇。此外，其他劑型共有531 個(gè)（占比38.65%），這顯示出劑型研發(fā)的多樣性。這些劑型主要包括注射劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑等，在特定情況下具有不可替代的臨床價(jià)值。

 

 

在口服劑型改良型新藥中，片劑和膠囊劑的臨床試驗(yàn)申請占比較高，且多集中于2.4 類；2.2類多為緩釋片、控釋片等劑型，具有明顯臨床優(yōu)勢（圖10）。在本研究中，部分受訪者認(rèn)為，上述現(xiàn)象可能是由于片劑和膠囊劑的研發(fā)成本相對較低，研發(fā)周期較短，這些劑型的藥物可以更快地進(jìn)入市場，從而加快投資回報(bào)速度。但需要注意的是，如果市場上大多是片劑和膠囊劑等傳統(tǒng)劑型藥物，可能會導(dǎo)致整體創(chuàng)新動力不足，缺乏對新技術(shù)和新劑型的探索和應(yīng)用；且片劑和膠囊劑的研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)相對成熟，技術(shù)門檻較低，可能會導(dǎo)致市場上產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，難以形成競爭優(yōu)勢。部分企業(yè)可能會過分關(guān)注短期回報(bào)，而忽視長期的研發(fā)投入和創(chuàng)新， 影響企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展和行業(yè)的長期健康發(fā)展。

 

 

在外用劑型改良型新藥中，膜劑和滴眼劑的臨床試驗(yàn)申請數(shù)量較多，主要集中在2.2 類；其次為凝膠劑和軟膏劑，其他劑型的數(shù)量相對較少（圖11）。膜劑和滴眼劑通常具有快速緩解癥狀的特點(diǎn)，適合需要即時(shí)治療效果的患者。這兩類劑型使用方便，患者依從性較高，因而更受市場歡迎。但需要注意的是，目前膜劑出現(xiàn)了同質(zhì)化趨勢，部分企業(yè)集中于對奧氮平、他達(dá)拉非、阿立哌唑等品種開展劑型改良。

 

 

由上可知，近年來我國改良型新藥臨床試驗(yàn)申請受理號中，口服劑型較多，且片劑數(shù)量居于首位；外用劑型中的膜劑、凝膠劑呈現(xiàn)快速增長趨勢。從患者用藥角度來看，口服比注射更加方便、安全，適合長期服藥者；膜劑引起的胃腸道不良反應(yīng)較于口服劑型更少。從立項(xiàng)角度來看，通過改變劑型來提高用藥安全性，既有助于保障明顯臨床優(yōu)勢，又能減少部分研發(fā)成本。例如，口溶膜類藥物一般只需要完成BE試驗(yàn)，研發(fā)周期較短，通常能夠快速獲得效益，從而投入新的研發(fā)管線，促進(jìn)企業(yè)“研發(fā)- 轉(zhuǎn)化-收益- 再研發(fā)”軌道的良性循環(huán)，提高研發(fā)積極性。

 

1.5 臨床試驗(yàn)和上市許可申請通過率分析

 

筆者對2016~2024 年我國改良型新藥申請臨床試驗(yàn)和上市許可的通過率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，二者呈現(xiàn)差異化演變趨勢（圖12、圖13）。改良型新藥申請臨床試驗(yàn)通過率在2016~2019 年間整體呈上升趨勢，2020 年后維持相對平穩(wěn)，反映出企業(yè)對改良型新藥研發(fā)要求的逐步適應(yīng)與申報(bào)質(zhì)量的提升。相比之下，上市許可申請通過率呈現(xiàn)更為波動的走勢：2016~2019 年間快速攀升，2020 年后則有所下降，與同期臨床試驗(yàn)申請數(shù)量的趨勢有所不同。

 

 

筆者結(jié)合相關(guān)政策的出臺情況分析如下。2016 年以后，改良型新藥的注冊定義發(fā)生變化，藥品申報(bào)注冊受理號數(shù)量呈現(xiàn)較快速度增長。同時(shí)，隨著藥品集采政策的逐漸完善，部分企業(yè)開始探尋新的賽道，在一定程度上導(dǎo)致上市許可申請通過率較高。而2020 年之后的變化趨勢，主要是受修訂后的《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則實(shí)施的影響。新政反映出審評重心從“形式改良”轉(zhuǎn)向“臨床價(jià)值驗(yàn)證”，對“明顯臨床優(yōu)勢”提出了更嚴(yán)格、更系統(tǒng)化的證據(jù)要求。早期立項(xiàng)但臨床價(jià)值論證不足的項(xiàng)目，在上市申報(bào)階段面臨更嚴(yán)格的獲益- 風(fēng)險(xiǎn)評估，導(dǎo)致整體獲批率下降。因此，上市許可申請通過率的持續(xù)走低，不僅是企業(yè)策略調(diào)整的體現(xiàn)，更折射出監(jiān)管部門在政策演進(jìn)過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)強(qiáng)化，旨在系統(tǒng)性保障改良后藥品的安全性、有效性及臨床優(yōu)勢。

 

2 對我國改良型新藥注冊申報(bào)的思考

 

綜合前文分析可見，我國化學(xué)藥品改良型新藥研發(fā)呈現(xiàn)出以下特征：抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)用藥等領(lǐng)域集中度較高；以2.2 類和2.4 類注冊申報(bào)為主；片劑、膠囊劑、膜劑等傳統(tǒng)劑型占比較大；企業(yè)注冊申報(bào)熱情不減但上市許可獲批率有所回落，體現(xiàn)出監(jiān)管對藥品臨床價(jià)值與質(zhì)量要求的提升等。這些特征既體現(xiàn)了該領(lǐng)域的活力，也反映出在研發(fā)策略、技術(shù)創(chuàng)新及政策明晰度方面的優(yōu)化空間?；诖?，為促進(jìn)改良型新藥高質(zhì)量發(fā)展及更好地滿足臨床需求，筆者分別從企業(yè)研發(fā)策略優(yōu)化和監(jiān)管政策完善等角度提出以下思考。

 

2.1 以政策為導(dǎo)向，合理布局調(diào)整研發(fā)管線

 

近年來， 我國相繼出臺的《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》《增強(qiáng)制造業(yè)核心競爭力三年行動計(jì)劃（2018―2020 年）》《“ 十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》等政策文件，強(qiáng)調(diào)要重點(diǎn)研發(fā)針對腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、感染性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等重大臨床需求的化學(xué)藥品新藥[17–19]。目前，改良型新藥研發(fā)以相關(guān)政策為導(dǎo)向，多集中在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)用藥等領(lǐng)域。但與此同時(shí)，相關(guān)企業(yè)也應(yīng)根據(jù)自身發(fā)展實(shí)際，合理調(diào)整布局研發(fā)管線，并借鑒其他相關(guān)企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略和經(jīng)驗(yàn)。例如，強(qiáng)生公司通過不斷升級制劑技術(shù)，深耕利培酮這一品種多年，通過有效的研發(fā)戰(zhàn)略及合理的專利布局，大大延長了藥物的生命周期，并成功將理論性的技術(shù)轉(zhuǎn)移至實(shí)際應(yīng)用中，且將臨床優(yōu)勢不斷擴(kuò)大[20]。又如，石藥集團(tuán)通過多方發(fā)展，階梯式布局增加改良品種。為延長藥物的生命周期，石藥集團(tuán)針對相關(guān)產(chǎn)品設(shè)置了改變劑型、新增適應(yīng)癥等多道改良型防線，進(jìn)行自有產(chǎn)品的升級。因此，企業(yè)在進(jìn)行相關(guān)研發(fā)的同時(shí)，應(yīng)持有長遠(yuǎn)眼光，合理分配資源，可通過搭建自身平臺進(jìn)行深耕，也可與相關(guān)企業(yè)等進(jìn)行合作，取長補(bǔ)短，實(shí)現(xiàn)效益最大化。

 

2.2 基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，促進(jìn)劑型和制劑多樣化

 

由前文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，改良型新藥注冊申報(bào)的劑型主要集中在片劑、膠囊劑、膜劑等。建議鼓勵企業(yè)應(yīng)用高端和先進(jìn)技術(shù)，開發(fā)多樣化的劑型，以滿足不同患者的用藥需求。相較于1 類創(chuàng)新藥，盡管改良型新藥的技術(shù)門檻較低，但相關(guān)企業(yè)仍需不斷吸收和應(yīng)用新技術(shù)，以維持競爭優(yōu)勢。21 世紀(jì)初， 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD） 理念由美國FDA 引入制藥行業(yè)[21]。作為一種系統(tǒng)的藥物開發(fā)方法，QbD 理念是以預(yù)定義的產(chǎn)品目標(biāo)為起點(diǎn)，以科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品和過程的理解及控制。既往已有一些企業(yè)通過合理使用QbD 方法和工具，開發(fā)出固定劑量復(fù)方制劑及納米制劑[22-23]。針對2.2 類以改良劑型等為主要方向的高端制劑和2.3類新復(fù)方制劑等，可以基于QbD理念進(jìn)行探索，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量和明顯臨床優(yōu)勢。

 

2.3 企業(yè)與監(jiān)管部門溝通前置，密切關(guān)注政策動態(tài)

 

在改良型新藥的研發(fā)初期，相關(guān)企業(yè)便應(yīng)與藥品審評機(jī)構(gòu)建立聯(lián)系，將溝通前置，了解相關(guān)的申報(bào)要求和流程。尤其是針對復(fù)雜制劑（如微球/ 微乳/ 脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等），建議申請人在開展關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前就藥學(xué)研究中的關(guān)鍵技術(shù)問題與審評團(tuán)隊(duì)進(jìn)行充分討論[24]，減少因資料不全或不符合要求而被退回的風(fēng)險(xiǎn)，從而加快審評審批進(jìn)程，提升研發(fā)效率。

 

同時(shí)，關(guān)注藥品監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)政策文件也是企業(yè)加快藥品上市進(jìn)程的關(guān)鍵。例如，《優(yōu)化創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)審評審批試點(diǎn)工作方案》的發(fā)布為相關(guān)企業(yè)提供了新的機(jī)遇。該方案旨在優(yōu)化創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)審評審批機(jī)制，提高質(zhì)量和效率[25]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2024 年7 月31 日該方案發(fā)布后，截至2025 年7 月15 日，已有21 個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目臨床試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)。其中，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的注射用MK-6204（SKB535）臨床試驗(yàn)申請為首個(gè)按試點(diǎn)方案批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)申請，審評審批僅用時(shí)21 日[26]。這充分體現(xiàn)了政策支持下審評審批的加速，企業(yè)應(yīng)積極利用政策優(yōu)勢，加快藥品上市進(jìn)程。

 

2.4 加強(qiáng)對藥品臨床優(yōu)勢評估，完善相關(guān)政策

 

目前，我國獲批上市的改良型新藥主要集中在2.4 類，從化學(xué)藥品2 類的分類定義可知，與其他改良型新藥不同的是，2.4類的定義并未強(qiáng)調(diào)明顯臨床優(yōu)勢，默認(rèn)新增適應(yīng)癥即有明顯臨床優(yōu)勢的改良，可能導(dǎo)致眾多企業(yè)在該改良路徑上形成趨同傾向。在2020 年《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》發(fā)布之前，我國未出臺明確的技術(shù)指導(dǎo)原則闡述化學(xué)藥品改良型新藥應(yīng)具備的臨床優(yōu)勢，以及如何通過臨床試驗(yàn)證明其臨床優(yōu)勢。2022年，藥審中心發(fā)布了關(guān)于公開征求《〈化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〉問與答（征求意見稿）》意見的通知，其中解答了一些關(guān)于臨床優(yōu)勢的問題，但具體內(nèi)容有待進(jìn)一步細(xì)化。同時(shí)，筆者結(jié)合相關(guān)訪談發(fā)現(xiàn)，企業(yè)對于“明顯臨床優(yōu)勢”的界定仍不清晰，在一定程度上造成改良型新藥立項(xiàng)困難。

 

事實(shí)上， 美國FDA 批準(zhǔn)的部分505(b)(2) 產(chǎn)品并不具備傳統(tǒng)意義上的“明顯臨床優(yōu)勢”。505(b)(2) 申報(bào)路徑未降低注冊審評門檻，而是通過市場來淘汰“無明顯臨床優(yōu)勢”的產(chǎn)品，以避免資源的浪費(fèi)。因此，監(jiān)管部門可及時(shí)更新反饋溝通文件，完善相關(guān)政策，加強(qiáng)對臨床優(yōu)勢評估要求；可以考慮建立改良型新藥案例庫，收集并公開成功獲批或者申報(bào)失敗的案例，特別是立項(xiàng)之初在明顯臨床優(yōu)勢方面模棱兩可的案例，為相關(guān)企業(yè)提供實(shí)際的參考和借鑒。

 

3 結(jié)語

 

當(dāng)前，我國創(chuàng)新藥物研發(fā)正處于蓬勃發(fā)展的關(guān)鍵階段，這是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的時(shí)期。一方面，改良型新藥成為眾多藥企轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵方向，為企業(yè)提供了新的發(fā)展空間和創(chuàng)新路徑；另一方面，相關(guān)企業(yè)也面臨著研發(fā)難度增大、市場競爭加劇等挑戰(zhàn)。改良型新藥的出現(xiàn)并非對已有藥物的簡單模仿或微調(diào)，而是在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進(jìn)行深度創(chuàng)新與優(yōu)化。其意義不僅在于提升藥物的性能和療效，還在于滿足患者對治療效果和用藥體驗(yàn)日益增長的需求。改良不能為了做而做，而要把握核心問題，在滿足臨床需求的基礎(chǔ)上，急患者之所急，解患者之所需。這種創(chuàng)新是對患者健康的關(guān)懷，也是對藥物研發(fā)本質(zhì)的回歸。此外，企業(yè)需要根據(jù)自身優(yōu)勢和市場需求，合理規(guī)劃研發(fā)項(xiàng)目；監(jiān)管部門應(yīng)持續(xù)優(yōu)化政策法規(guī)，為企業(yè)發(fā)展?fàn)I造良好環(huán)境。