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美國FDA發(fā)布了《ISO 10993-1醫(yī)療器械生物學評價-第1部分：風險管理過程中的評價與試驗標準的使用指南》。該指南旨在明確ISO 10993-1標準的使用要求，支持向FDA的申請。主要內(nèi)容包括醫(yī)療器械生物相容性評價的風險管理、使用ISO 10993-1和FDA修改評價終點表確定器械的生物相容性評價終點、生物相容性試驗需考慮的一般因素、生物相容性試驗需考慮的因素、化學評估建議以及器械標簽中標記“無”的要求。學習 | 美國發(fā)布ISO 10993-1醫(yī)療器械生物學評價-第1部分：風險管理過程中的評價與試驗標準的使用指南

背景 

美國FDA于2023年9月8日發(fā)布了該指南，我國在2022年等同轉化了ISO 10993-1-2018標準為GB/T 16886.1-2022，并于2023年5月1日正式實施。本指南草案于2020年10月對外征求公眾意見，歷經(jīng)近三年時間正式發(fā)布，取代了2020年9月4日發(fā)布的相關指南。我們的GB/T 16886.1-2022，相對于ISO 10993-1-2023的思考， 我想雖然我們沒有執(zhí)行ISO 10993-1-2023的轉化，但是我們應該用前沿科學發(fā)展意識思考這個事：

1. 醫(yī)療器械生物相容性評價的風險管理 

依據(jù)ISO10993-1，醫(yī)療器械的生物學相容性評價應在風險管理過程的框架中進行。進行風險評價的是最終成品器械，評價內(nèi)容包括器械使用的材料、材料的加工、生產(chǎn)工藝以及加工過程中使用的助劑的殘留物等。同時，進行風險評估時還要考慮器械的臨床用途，如使用部位、使用時間和適用人群等。對潛在生物相容性風險的評估不僅包括化學毒性還包括可能會導致發(fā)生有害反應的物理特性。為了減少不必要的試驗，可以考慮用已知的相關信息以識別和減輕風險。

2.使用ISO 10993-1和FDA修改評價終點表確定器械的生物相容性評價終點
生物相容性評價是針對醫(yī)療器械最終成品形式的評估，包括滅菌（如適用）。同時申請人應充分了解器械的每個組件的生物相容性以及組件之間可能發(fā)生的相互作用，生物相容性評價包括局部和整體的評價。選擇醫(yī)療器械生物評價的適當終點時，應考慮設備材料的化學特性和應用于身體的性質(zhì)、程度、頻率和持續(xù)時間（即預期用途）。
 

3.生物相容性試驗需考慮的一般因素 
供試品制備是進行生物相容性試驗的關鍵因素。因此，了解供試品與最終成品醫(yī)療器械（如無菌，如適用）的異同非常重要。供試品制備一般需考慮以下因素：①供試品的選擇、②原位聚合和/或可吸收材料制成的器械、③器械的機械故障引起的生物危害、④亞微米（< 1微米）或納米技術的器械進行生物相容性試驗時可能需要專門的技術、⑤使用提取物進行生物相容性試驗的供試品制備、⑥對單個試驗樣品中含有多種成分或材料的器械。
 

4.生物相容性試驗需考慮的因素 
對需要進行生物相容性試驗的器械，在進行試驗時需注意以下事項：①細胞毒性、②致敏反應、③血液相容性、④致熱原性、⑤植入試驗、⑥遺傳毒性、⑦致癌性、⑧生殖/發(fā)育毒性、⑨降解試驗。
 

5.化學評估建議 
對與患者接觸的部分可能含有潛在有毒化學物質(zhì)的器械，安全性評價應包括化學風險（及毒理學關注水平）、暴露的類型和時間。闡述了需額外提供化學信息用于確定暴露類型和時間，和/或全面了解毒理學風險情形，以及提交的化學信息的資料要求。
 

6.器械標簽中標記“無”的要求 

對于申請人在器械標簽中標注無潛在過敏或有毒化合物時，如“不含乳膠”、“不含BPA”，本指南建議基于使用材料，可聲明“非天然橡膠乳膠制造”或“非BPA制造”。若申請人在產(chǎn)品標簽中要標注“無-”的聲明，則建議提交數(shù)據(jù)證明該器械中不含該物質(zhì)。

以下是ISO 10993-1:2023相對2018版的一些主要區(qū)別：

1.風險管理

2023版：對生物學評價流程進行了優(yōu)化，更加符合ISO 14971的風險管理要求，強調(diào)了風險管理在整個評價過程中的重要性，更加強調(diào)了生物學評價與風險管理的整合以及器械全生命周期管理。

2.輸出文件要求

2023版：新增了第5章節(jié)，強制要求制造商制定生物學評價計劃，內(nèi)容包括最終器械的描述、預期用途及合理可預見的誤用、接觸類型及接觸時間、現(xiàn)有數(shù)據(jù)的收集及差異性分析、實施生物學評價的人員資質(zhì)等。

3.醫(yī)療器械分類

2018版：醫(yī)療器械按與人體接觸性質(zhì)分為表面接觸器械（皮膚、黏膜、破損表面）、外部接入器械（血路間接、組織、循環(huán)血液）、植入器械（組織/骨、循環(huán)血液）。2023版：按接觸風險逐級遞增，分為僅接觸完整皮膚、僅接觸完整黏膜、接觸受損或破損表面（皮膚或黏膜）或非循環(huán)血液內(nèi)部組織、接觸循環(huán)血液。

4. 接觸時間

2023版：引入總暴露量的概念，強調(diào)累計暴露的風險。新增“每日接觸”概念，指醫(yī)療器械每天在任何時間與人體接觸，無論單次接觸時長（1min或幾小時）均按1天計，其總暴露期為首次接觸至最后一次使用之間的日歷天數(shù)。新增“間歇接觸”概念，指連續(xù)兩次組織接觸間隔超過24h的情況，通常表現(xiàn)為器械重復使用或更換，其總暴露期按首次使用至最后一次使用之間的日歷天數(shù)計。

5.生物學評價終點

2023版：原生物學評價終點選擇更新為生物效應的識別，刪除了2018版的生物學評價終點矩陣（表A.1）。按接觸性質(zhì)新增4個專項表格，新4表中刪除了材料介導的致熱性（熱原），強調(diào)通過風險評定進行論證，當器械含曾致熱成分或未知致熱潛力的新材料時需進行更加深入的評估。同時新表中對于具有以下幾種接觸方式的器械評估還增加了新的要求：完整黏膜接觸B類中增加了有關遺傳毒性的評價；完整黏膜接觸C類中增加了有關致癌性的評價；受損或破損表面（皮膚或黏膜）B類增加了有關遺傳毒性的評價；循環(huán)血液A類刪除了局部效應（植入）的評估要求。新增了2個按需評估的“其他生物效應”：免疫毒性，當材料免疫原性未知或已有數(shù)據(jù)提示可能引發(fā)異常免疫應答時需評估；神經(jīng)毒性，當器械或其組分直接或間接接觸中樞/外周神經(jīng)組織或腦脊液時需評估。

6.測試要求

2023版：更加強調(diào)根據(jù)產(chǎn)品特點和風險評估結果來合理確定是否需要進行某些生物測試，避免不必要的測試，確保檢測的必要性和有效性。例如，對于一些使用已知低風險材料且僅與完整皮膚接觸的醫(yī)療器械，可能不需要進行常規(guī)的刺激性和致敏性測試。

7. 上市后監(jiān)督

2023版：新增了上市后監(jiān)督的內(nèi)容，要求制造商對上市后的醫(yī)療器械進行持續(xù)的生物學監(jiān)測和評估，以確保其在實際使用過程中的安全性。綜上您看到了什么，我理解到的是從家長制向實用主義的過度，監(jiān)管要的不是證明我們干過什么，而是來證明我們干的價值。