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美國(guó)FDA發(fā)布了《ISO 10993-1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的使用指南》。該指南旨在明確ISO 10993-1標(biāo)準(zhǔn)的使用要求，支持向FDA的申請(qǐng)。主要內(nèi)容包括醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)管理、使用ISO 10993-1和FDA修改評(píng)價(jià)終點(diǎn)表確定器械的生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)、生物相容性試驗(yàn)需考慮的一般因素、生物相容性試驗(yàn)需考慮的因素、化學(xué)評(píng)估建議以及器械標(biāo)簽中標(biāo)記“無(wú)”的要求。學(xué)習(xí) | 美國(guó)發(fā)布ISO 10993-1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)-第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的使用指南

背景 

美國(guó)FDA于2023年9月8日發(fā)布了該指南，我國(guó)在2022年等同轉(zhuǎn)化了ISO 10993-1-2018標(biāo)準(zhǔn)為GB/T 16886.1-2022，并于2023年5月1日正式實(shí)施。本指南草案于2020年10月對(duì)外征求公眾意見(jiàn)，歷經(jīng)近三年時(shí)間正式發(fā)布，取代了2020年9月4日發(fā)布的相關(guān)指南。我們的GB/T 16886.1-2022，相對(duì)于ISO 10993-1-2023的思考， 我想雖然我們沒(méi)有執(zhí)行ISO 10993-1-2023的轉(zhuǎn)化，但是我們應(yīng)該用前沿科學(xué)發(fā)展意識(shí)思考這個(gè)事：

1. 醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)管理 

依據(jù)ISO10993-1，醫(yī)療器械的生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的框架中進(jìn)行。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的是最終成品器械，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括器械使用的材料、材料的加工、生產(chǎn)工藝以及加工過(guò)程中使用的助劑的殘留物等。同時(shí)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)還要考慮器械的臨床用途，如使用部位、使用時(shí)間和適用人群等。對(duì)潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估不僅包括化學(xué)毒性還包括可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)生有害反應(yīng)的物理特性。為了減少不必要的試驗(yàn)，可以考慮用已知的相關(guān)信息以識(shí)別和減輕風(fēng)險(xiǎn)。

2.使用ISO 10993-1和FDA修改評(píng)價(jià)終點(diǎn)表確定器械的生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)
生物相容性評(píng)價(jià)是針對(duì)醫(yī)療器械最終成品形式的評(píng)估，包括滅菌（如適用）。同時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)充分了解器械的每個(gè)組件的生物相容性以及組件之間可能發(fā)生的相互作用，生物相容性評(píng)價(jià)包括局部和整體的評(píng)價(jià)。選擇醫(yī)療器械生物評(píng)價(jià)的適當(dāng)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮設(shè)備材料的化學(xué)特性和應(yīng)用于身體的性質(zhì)、程度、頻率和持續(xù)時(shí)間（即預(yù)期用途）。
 

3.生物相容性試驗(yàn)需考慮的一般因素 
供試品制備是進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的關(guān)鍵因素。因此，了解供試品與最終成品醫(yī)療器械（如無(wú)菌，如適用）的異同非常重要。供試品制備一般需考慮以下因素：①供試品的選擇、②原位聚合和/或可吸收材料制成的器械、③器械的機(jī)械故障引起的生物危害、④亞微米（< 1微米）或納米技術(shù)的器械進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)時(shí)可能需要專(zhuān)門(mén)的技術(shù)、⑤使用提取物進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的供試品制備、⑥對(duì)單個(gè)試驗(yàn)樣品中含有多種成分或材料的器械。
 

4.生物相容性試驗(yàn)需考慮的因素 
對(duì)需要進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)的器械，在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)需注意以下事項(xiàng)：①細(xì)胞毒性、②致敏反應(yīng)、③血液相容性、④致熱原性、⑤植入試驗(yàn)、⑥遺傳毒性、⑦致癌性、⑧生殖/發(fā)育毒性、⑨降解試驗(yàn)。
 

5.化學(xué)評(píng)估建議 
對(duì)與患者接觸的部分可能含有潛在有毒化學(xué)物質(zhì)的器械，安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（及毒理學(xué)關(guān)注水平）、暴露的類(lèi)型和時(shí)間。闡述了需額外提供化學(xué)信息用于確定暴露類(lèi)型和時(shí)間，和/或全面了解毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)情形，以及提交的化學(xué)信息的資料要求。
 

6.器械標(biāo)簽中標(biāo)記“無(wú)”的要求 

對(duì)于申請(qǐng)人在器械標(biāo)簽中標(biāo)注無(wú)潛在過(guò)敏或有毒化合物時(shí)，如“不含乳膠”、“不含BPA”，本指南建議基于使用材料，可聲明“非天然橡膠乳膠制造”或“非BPA制造”。若申請(qǐng)人在產(chǎn)品標(biāo)簽中要標(biāo)注“無(wú)-”的聲明，則建議提交數(shù)據(jù)證明該器械中不含該物質(zhì)。

以下是ISO 10993-1:2023相對(duì)2018版的一些主要區(qū)別：

1.風(fēng)險(xiǎn)管理

2023版：對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)流程進(jìn)行了優(yōu)化，更加符合ISO 14971的風(fēng)險(xiǎn)管理要求，強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)管理在整個(gè)評(píng)價(jià)過(guò)程中的重要性，更加強(qiáng)調(diào)了生物學(xué)評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理的整合以及器械全生命周期管理。

2.輸出文件要求

2023版：新增了第5章節(jié)，強(qiáng)制要求制造商制定生物學(xué)評(píng)價(jià)計(jì)劃，內(nèi)容包括最終器械的描述、預(yù)期用途及合理可預(yù)見(jiàn)的誤用、接觸類(lèi)型及接觸時(shí)間、現(xiàn)有數(shù)據(jù)的收集及差異性分析、實(shí)施生物學(xué)評(píng)價(jià)的人員資質(zhì)等。

3.醫(yī)療器械分類(lèi)

2018版：醫(yī)療器械按與人體接觸性質(zhì)分為表面接觸器械（皮膚、黏膜、破損表面）、外部接入器械（血路間接、組織、循環(huán)血液）、植入器械（組織/骨、循環(huán)血液）。2023版：按接觸風(fēng)險(xiǎn)逐級(jí)遞增，分為僅接觸完整皮膚、僅接觸完整黏膜、接觸受損或破損表面（皮膚或黏膜）或非循環(huán)血液內(nèi)部組織、接觸循環(huán)血液。

4. 接觸時(shí)間

2023版：引入總暴露量的概念，強(qiáng)調(diào)累計(jì)暴露的風(fēng)險(xiǎn)。新增“每日接觸”概念，指醫(yī)療器械每天在任何時(shí)間與人體接觸，無(wú)論單次接觸時(shí)長(zhǎng)（1min或幾小時(shí)）均按1天計(jì)，其總暴露期為首次接觸至最后一次使用之間的日歷天數(shù)。新增“間歇接觸”概念，指連續(xù)兩次組織接觸間隔超過(guò)24h的情況，通常表現(xiàn)為器械重復(fù)使用或更換，其總暴露期按首次使用至最后一次使用之間的日歷天數(shù)計(jì)。

5.生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)

2023版：原生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)選擇更新為生物效應(yīng)的識(shí)別，刪除了2018版的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣（表A.1）。按接觸性質(zhì)新增4個(gè)專(zhuān)項(xiàng)表格，新4表中刪除了材料介導(dǎo)的致熱性（熱原），強(qiáng)調(diào)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行論證，當(dāng)器械含曾致熱成分或未知致熱潛力的新材料時(shí)需進(jìn)行更加深入的評(píng)估。同時(shí)新表中對(duì)于具有以下幾種接觸方式的器械評(píng)估還增加了新的要求：完整黏膜接觸B類(lèi)中增加了有關(guān)遺傳毒性的評(píng)價(jià)；完整黏膜接觸C類(lèi)中增加了有關(guān)致癌性的評(píng)價(jià)；受損或破損表面（皮膚或黏膜）B類(lèi)增加了有關(guān)遺傳毒性的評(píng)價(jià)；循環(huán)血液A類(lèi)刪除了局部效應(yīng)（植入）的評(píng)估要求。新增了2個(gè)按需評(píng)估的“其他生物效應(yīng)”：免疫毒性，當(dāng)材料免疫原性未知或已有數(shù)據(jù)提示可能引發(fā)異常免疫應(yīng)答時(shí)需評(píng)估；神經(jīng)毒性，當(dāng)器械或其組分直接或間接接觸中樞/外周神經(jīng)組織或腦脊液時(shí)需評(píng)估。

6.測(cè)試要求

2023版：更加強(qiáng)調(diào)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果來(lái)合理確定是否需要進(jìn)行某些生物測(cè)試，避免不必要的測(cè)試，確保檢測(cè)的必要性和有效性。例如，對(duì)于一些使用已知低風(fēng)險(xiǎn)材料且僅與完整皮膚接觸的醫(yī)療器械，可能不需要進(jìn)行常規(guī)的刺激性和致敏性測(cè)試。

7. 上市后監(jiān)督

2023版：新增了上市后監(jiān)督的內(nèi)容，要求制造商對(duì)上市后的醫(yī)療器械進(jìn)行持續(xù)的生物學(xué)監(jiān)測(cè)和評(píng)估，以確保其在實(shí)際使用過(guò)程中的安全性。綜上您看到了什么，我理解到的是從家長(zhǎng)制向?qū)嵱弥髁x的過(guò)度，監(jiān)管要的不是證明我們干過(guò)什么，而是來(lái)證明我們干的價(jià)值。