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摘要

流變學(xué)對(duì)于半固體制劑具有重要指導(dǎo)意義, 也是質(zhì)量評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性研究的核心指標(biāo)。本文系統(tǒng)綜述了流變學(xué)評(píng)價(jià)方法的最新進(jìn)展。重點(diǎn)對(duì)比了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)對(duì)半固體仿制制劑流變學(xué)研究的監(jiān)管要求, 揭示了EMA統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格要求及其最新調(diào)整。本文探討了當(dāng)前流變學(xué)的等效性評(píng)價(jià)方法, 旨在為相關(guān)研究者及申報(bào)單位提供借鑒和參考。

關(guān)鍵詞

半固體制劑; 仿制制劑; 流變學(xué); 監(jiān)管要求; 等效性評(píng)價(jià); 置信區(qū)間法

半固體制劑(如軟膏、乳膏、凝膠等)作為傳統(tǒng)劑型之一, 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域, 尤其是在皮膚病的治療, 仍然發(fā)揮著重要作用, 也用于鼻腔或眼部、創(chuàng)面的局部給藥, 以及口腔、陰道或直腸等黏膜的局部應(yīng)用。局部給藥的優(yōu)勢(shì)在于實(shí)現(xiàn)活性成分在目標(biāo)部位的直接遞送, 避免了全身性分布, 進(jìn)而降低系統(tǒng)性毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。此外, 與口服給藥相比, 局部給藥可以避免胃腸道降解或首過(guò)效應(yīng)[1]。半固體制劑(如軟膏、乳膏、凝膠等)作為局部給藥的重要?jiǎng)┬? 近年來(lái)在研發(fā)領(lǐng)域呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì), 創(chuàng)新藥與仿制制劑呈現(xiàn)差異化發(fā)展格局, 前者受制于技術(shù)壁壘高、市場(chǎng)投入大及政策激勵(lì)不足等因素, 仍面臨探索困境; 后者則憑借開發(fā)路徑明確、成本可控等天然優(yōu)勢(shì), 成為研發(fā)熱點(diǎn), 增加了藥物的可及性。相較于參比制劑, 仿制制劑無(wú)需投入巨額的新藥研發(fā)研究和臨床試驗(yàn)成本(生物等效性研究除外), 故價(jià)格更低廉。推廣仿制制劑的應(yīng)用是實(shí)現(xiàn)降低國(guó)家醫(yī)保支出與緩解患者經(jīng)濟(jì)壓力的重要途徑[2]。我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)的“4+7”帶量采購(gòu)等政策[3-4], 亦是鼓勵(lì)從通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制制劑對(duì)應(yīng)的通用名藥品中遴選藥品,通過(guò)以量換價(jià)降低藥價(jià), 這既是醫(yī)保控費(fèi)的關(guān)鍵舉措, 也是藥品集中采購(gòu)制度的重大改革。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中, 對(duì)半固體仿制制劑的流變學(xué)評(píng)價(jià)方法尚未建立明確的技術(shù)要求。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀對(duì)仿制制劑的流變學(xué)相關(guān)研究進(jìn)行比較, 并就評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)展開探討。本文圍繞半固體仿制制劑流變學(xué)評(píng)價(jià)展開的探討, 是基于作者調(diào)研與思考形成的個(gè)人見解, 本文結(jié)論為學(xué)術(shù)探討, 不構(gòu)成監(jiān)管決策依據(jù)。期待同行能基于自身科研視角, 開展差異化研究, 為構(gòu)建評(píng)價(jià)體系添磚加瓦。

1流變學(xué)定義及監(jiān)管要求對(duì)比

流變學(xué)是研究材料力與形變之間關(guān)系的科學(xué), 主要研究材料流動(dòng)、形變或由力(時(shí)間)所導(dǎo)致的效應(yīng)之間的關(guān)系[5], 影響藥物的生物利用度、涂抹性以及穩(wěn)定性[6]。適宜的流變學(xué)可確保藥物均勻鋪展于皮膚表面, 避免黏膩、干燥等不良膚感, 同時(shí)維持正常的藥物釋放的速率及吸收效率[7]。

本文將從流變學(xué)研究的內(nèi)容維度, 對(duì)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U. S. Food and Drug Administration, FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)已發(fā)布的指導(dǎo)原則、個(gè)藥指南以及藥典通則中收載的流變學(xué)研究?jī)?nèi)容展開系統(tǒng)性的對(duì)比, 并梳理其共性與差異。本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn), 如與后續(xù)政策沖突請(qǐng)以官方政策為準(zhǔn)。

1.1 FDA要求

FDA要求, 對(duì)于非牛頓流體, 應(yīng)采用適用的流變儀對(duì)流變行為進(jìn)行表征[8], 研究包括: ①完整的流動(dòng)曲線: 需要提供完整的流動(dòng)曲線(需繪制剪切應(yīng)力-剪切速率關(guān)系圖和黏度-剪切速率關(guān)系圖), 包括測(cè)試剪切速率范圍內(nèi)的多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn), 一般需要達(dá)到低剪切或高剪切平臺(tái), 至少表征低、中、高剪切速率下的表觀黏度; ②屈服應(yīng)力: 若受試藥物表現(xiàn)出塑性流體行為, 需要報(bào)告其屈服應(yīng)力值; ③線性黏彈性響應(yīng): 應(yīng)測(cè)試并報(bào)告藥物的線性黏彈性響應(yīng), 即儲(chǔ)能模量(G′)與損耗模量(G″)隨頻率變化的關(guān)系。此外, 多項(xiàng)個(gè)藥指南[9-11]要求研究、考察并報(bào)告非線性黏度隨剪切速率變化的規(guī)律。

USP-NF2024<3>[12]規(guī)定, 為深入理解制劑及其結(jié)構(gòu)機(jī)理, 除特定剪切速率下黏度測(cè)試外, 還可采用更先進(jìn)的流變學(xué)技術(shù)(如流動(dòng)曲線測(cè)試、振蕩測(cè)試、蠕變測(cè)試、應(yīng)力松弛測(cè)試), 用于表征和比較的常用參數(shù)包括: 儲(chǔ)能模量、損耗模量; 松弛模量、柔量; 觸變指數(shù)以及屈服應(yīng)力。

1.2 EMA要求

EMA[6]要求, 對(duì)于非牛頓流體, 應(yīng)采用適用的絕對(duì)流變儀對(duì)流變學(xué)進(jìn)行表征, 研究包括: ①剪切速率(多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)組成的上行和下行曲線)與剪切應(yīng)力(或黏度)的完整流動(dòng)曲線及曲線圖, 如適用, 建議使用擬合的冪律方程描述流動(dòng)曲線; ②屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn); ③線性黏彈性響應(yīng)(G′、G″與頻率的關(guān)系)。基于上述研究, 根據(jù)剪切速率和時(shí)間效應(yīng)對(duì)流體行為進(jìn)行分類(如假塑性、脹塑性、觸變性), 并采用適宜的指標(biāo)進(jìn)行表征, 如流動(dòng)曲線圖中特定剪切速率下的黏度(如η100), 脹塑性流體的屈服應(yīng)力值, 觸變相對(duì)面積(SR), 線性黏彈區(qū)的G′和G″、表觀黏度、損耗因子(Loss Tan gent, tanδ)等。

1.3 NMPA要求

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)要求[13], 應(yīng)對(duì)仿制制劑與參比制劑的流變特性, 包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線, 屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn)、線性黏彈性響應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究。該指導(dǎo)原則同時(shí)對(duì)研究批次提出要求, 原則上應(yīng)提供與多批次參比制劑的質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)。盡管«中國(guó)藥典»2020年版收載的特定品種項(xiàng)下(如液體石蠟[14]、聚維酮碘凝膠[15])規(guī)定了黏度范圍, 但尚未建立流變學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

綜合國(guó)內(nèi)外主要監(jiān)管要求(NMPA/FDA/EMA)可見, 對(duì)于流變學(xué)考察, 均要求至少3批仿制制劑與多批參比制劑的對(duì)比研究, 包括完整的流動(dòng)曲線(含曲線圖)、線性黏彈性響應(yīng)、屈服應(yīng)力。相比下, EMA要求更為嚴(yán)格, 要求提供觸變性和蠕變?cè)囼?yàn), 根據(jù)流動(dòng)曲線對(duì)流體行為進(jìn)行分類, 并用特定剪切速率下的黏度、tanδ等指標(biāo)量化, 同時(shí)對(duì)測(cè)試次數(shù)(產(chǎn)品表征及常規(guī)放行每批至少6個(gè)單位; 等效性研究每批至少12個(gè)單位; 對(duì)于變異性高的參數(shù), 需要更多的數(shù)量)提出要求; FDA重點(diǎn)關(guān)注低、中、高剪切速率下的表觀黏度, 對(duì)觸變性和蠕變?cè)囼?yàn)無(wú)明確要求; NMPA未要求觸變性, 未明確測(cè)試方法及統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

2流變學(xué)研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究系統(tǒng)整合國(guó)外指南及文獻(xiàn)報(bào)道, 綜述現(xiàn)有流變學(xué)評(píng)價(jià)方法, 主要包括置信區(qū)間法(confidence interval approach)與t檢驗(yàn)法(t-test)。其中, 置信區(qū)間法適用于評(píng)價(jià)仿制制劑與參比制劑的流變學(xué)一致性(rheological equivalence); 而t檢驗(yàn)僅能判定兩組數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(statistical significance), 不適用于一致性推論(consistency inference)。具體介紹如下。

2.1 置信區(qū)間法

此前, EMA[16]指出, 對(duì)于符合正態(tài)分布的定量質(zhì)量屬性, 仿制制劑與參比制劑均值之差的90%置信區(qū)間應(yīng)落在參比制劑均值的±10%范圍內(nèi)(90.00%~111.11%)。該指南草案發(fā)布后引發(fā)學(xué)術(shù)界爭(zhēng)議, 業(yè)界普遍認(rèn)為該控制限度過(guò)于嚴(yán)苛, 并對(duì)其科學(xué)合理性提出疑問(wèn), 進(jìn)而通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)論證其適用性局限。Pleguezuelos-Villa等[17]對(duì)比研究了雙氯芬酸二乙胺乳膠劑的仿制制劑(Kern Pharma, Terrassa, Barcelona)和參比制劑(商品名Voltadol Forte®, GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, S. A. )的流變學(xué)性質(zhì)、體外釋放特性及體內(nèi)生物等效性(32名健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù))，流變學(xué)指標(biāo)涵蓋觸變面積、流動(dòng)曲線、振蕩剪切測(cè)試, 結(jié)果表明: ①仿制制劑與參比制劑的流變參數(shù)超出±10%等效標(biāo)準(zhǔn)(90%~111%), 但在±25%范圍內(nèi)(75%~133%); ②仿制制劑和參比制劑的體外釋放與體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)(幾何均值比的90%置信區(qū)間為90%~111%)均符合等效要求。該項(xiàng)研究同時(shí)提出以下監(jiān)管科學(xué)建議, 若提供體內(nèi)生物等效性數(shù)據(jù), 流變學(xué)參數(shù)的等效范圍可合理放寬(如±25%); 若申請(qǐng)生物等效性豁免, 則需嚴(yán)格控制流變學(xué)參數(shù)在該窄區(qū)間(如±10%), 以確保其能可靠預(yù)測(cè)體內(nèi)生物利用度一致性。更早前, Kryscio等[18]對(duì)比了3種硝酸益康唑乳膏(1%)仿制制劑與參比制劑的皮膚鋪展性, 流變學(xué)研究包括黏度與屈服應(yīng)力, 盡管所有制劑均通過(guò)臨床生物等效性驗(yàn)證, 但僅1種仿制制劑的流變參數(shù)滿足參比制劑均值±20%的等效標(biāo)準(zhǔn)(與體內(nèi)生物等效性研究的20%標(biāo)準(zhǔn)一致)。此后, Mangas-Sanjuán等[19]評(píng)估了來(lái)自西班牙、葡萄牙和德國(guó)市場(chǎng)的10批卡泊三醇倍他米松軟膏(Daivobet®, LeoPharma, Dublin, Ireland)的流變學(xué)批間差異, 流變學(xué)考察指標(biāo)包括觸變面積、流動(dòng)曲線、黏彈性, 研究結(jié)果表明: 參比制劑批間變異系數(shù)超過(guò)±10%(90%置信區(qū)間), 同時(shí)該研究建議放寬標(biāo)準(zhǔn)至±(15%~20%)(匹配藥代動(dòng)力學(xué)AUC/Cmax等效性區(qū)間), 或通過(guò)增加批次數(shù)量滿足統(tǒng)計(jì)要求。

基于行業(yè)反饋, EMA在2024年正式發(fā)布的指南[6]中已修訂流變學(xué)等效性標(biāo)準(zhǔn), 假設(shè)數(shù)據(jù)符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布, ①基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn): 幾何均值比的90%置信區(qū)間需落入90.00%~111.11%(±10%); ②放寬條件: 若參比制劑變異系數(shù)(CV)>10%(見表1注釋), 則采用參比制劑標(biāo)度平均等效性(RSABE), 可接受范圍可以放寬到80.00%~125.00%, 具體取決于參比制劑的變異系數(shù)。參比制劑的變異系數(shù)與可接受范圍如下表1所示。

半固體參比制劑的流變學(xué)特性存在顯著的批間差異, 其主要來(lái)源包括: ①輔料來(lái)源多樣性(如天然來(lái)源、半合成來(lái)源等), 導(dǎo)致輔料的分子量分布差異; ②生產(chǎn)工藝波動(dòng)性, 如投料的溫度偏差、均質(zhì)轉(zhuǎn)速變化等關(guān)鍵工藝參數(shù)的波動(dòng)[17, 19]。因此, 在建立流變學(xué)等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí), 必須科學(xué)納入半固體制劑固有批間變異性的評(píng)估, 以制定符合實(shí)際生產(chǎn)波動(dòng)范圍的合理接受標(biāo)準(zhǔn)[17]。

2.2 t檢驗(yàn)

在處方篩選與工藝優(yōu)化研究中, 部分文獻(xiàn)采用t檢驗(yàn)作為流變學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的常規(guī)方法, 被廣泛應(yīng)用于檢驗(yàn)兩組樣本是否存在顯著性差異。該方法通過(guò)比較不同處方或工藝條件下的流變參數(shù)的均數(shù)差值, 其統(tǒng)計(jì)顯著性(通常設(shè)定α=0.05)可有效識(shí)別關(guān)鍵物料屬性(critical material attributes, CMA)與關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical process parameters, CPP)的靈敏度影響。Miranda等[20]采用單因素方差分析(one-way analysis of variance, ANO VA)與Tukey多重比較檢驗(yàn), 評(píng)估歐盟市場(chǎng)8種半固體仿制制劑的流變特性(黏度/涂抹性), 研究設(shè)計(jì)涵蓋: 6種制劑均來(lái)自同一生產(chǎn)廠, 每種制劑各3批樣品; 2種制劑來(lái)自多個(gè)生產(chǎn)廠(2~3), 每種制劑各3批樣品, 研究發(fā)現(xiàn): ①批間存在固有變異性: 同一制劑不同批次間流變參數(shù)均存在顯著差異; ②產(chǎn)地效應(yīng): 多產(chǎn)地來(lái)源制劑的變異系數(shù)顯著高于同一產(chǎn)地, 提示產(chǎn)地?cái)?shù)量與流變學(xué)變異性正相關(guān)。I?kin等[21]通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較酮洛芬凝膠參比制劑(Sanofi Pharmaceuticals, Istanbul, Türkiye)與3種仿制制劑(處方組成均不同)的流變行為, 研究結(jié)果表明: 在低剪切速率下(0.01s-1), 黏度具有顯著性差異, 暴露微觀結(jié)構(gòu)差異; 而在高剪切速率下(100s-1), 黏度性質(zhì)相似, 剪切速率掩蓋了處方差異, 同時(shí)也證明流變學(xué)差異依賴剪切條件的選擇。Chiarentin等[22]設(shè)計(jì)了3種丙酸氯倍他索乳膏(0.525mg·g-1)處方工藝變量(乳化劑用量/均質(zhì)速率), 以市售品為參比制劑, 通過(guò)旋轉(zhuǎn)測(cè)試(黏度曲線/觸變環(huán)/蠕變恢復(fù))、振蕩流變測(cè)試(振幅掃描/頻率掃描), 采用單因素ANOVA與Tukey檢驗(yàn)(α=0.05)的統(tǒng)計(jì)方法, 試驗(yàn)結(jié)果得出矛盾性的發(fā)現(xiàn): ①零剪切黏度與屈服點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05); ②黏度曲線、觸變環(huán)、振幅掃描等形態(tài)學(xué)特征存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05), 揭示了定量參數(shù)與流變圖譜的不一致性現(xiàn)象。該現(xiàn)象源于流變學(xué)響應(yīng)的維度差異: 定量參數(shù)(如黏度)反映單點(diǎn)靜態(tài)屬性, 而流變圖譜(如觸變環(huán))捕捉動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)恢復(fù)過(guò)程, 二者分別對(duì)應(yīng)流體的狀態(tài)與行為, 故可能出現(xiàn)數(shù)值等效而行為非等效的不一致性現(xiàn)象。

3總結(jié)與展望

流變學(xué)在半固體制劑中的核心價(jià)值日益凸顯, 流變學(xué)已成為半固體制劑研發(fā)與質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵考察項(xiàng)目。其核心價(jià)值體現(xiàn)在: ①處方設(shè)計(jì)優(yōu)化: 通過(guò)黏彈性參數(shù)(G′、G″、tanδ)量化微觀結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性; ②過(guò)程分析技術(shù)(process analytical technology, PAT)工具集成: 在線監(jiān)測(cè)線性黏彈區(qū)(linear viscoelastic region, LVR)動(dòng)態(tài)響應(yīng), 實(shí)時(shí)預(yù)警CMA與CPP偏移[23]; ③全生命周期管理: 生產(chǎn)階段至有效期內(nèi)的流變特性追蹤, 以確保產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性[24]。

隨著ICH各項(xiàng)協(xié)調(diào)指南的逐步推進(jìn), 各國(guó)藥典[«美國(guó)藥典»(USP)/«歐洲藥典»(EP)/«中國(guó)藥典»]機(jī)構(gòu)協(xié)作, 聯(lián)合推進(jìn)流變測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)化。此外, 新興技術(shù), 如3D打印技術(shù)、流變學(xué)、直接墨水書寫(direct ink writing, DIW)可印刷性之間的聯(lián)系在文獻(xiàn)中得到了廣泛認(rèn)可和記錄[25], 將為流變學(xué)研究帶來(lái)新的機(jī)遇與挑戰(zhàn), 通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控流變參數(shù)(如屈服應(yīng)力等)可優(yōu)化DIW的打印適用性, 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)釋藥速率程序化調(diào)控的半固體制劑。