本文旨在系統(tǒng)性地闡述創(chuàng)新藥固體制劑原料藥（API）粒度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立流程。原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution,PSD）是影響口服固體制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes,CQA）的核心物理參數(shù)之一，直接關(guān)系到藥品的溶解度、生物利用度、穩(wěn)定性和生產(chǎn)工藝性能。盡管中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）尚未發(fā)布專門針對此項(xiàng)工作的詳盡、步驟化的單一技術(shù)指南，但通過整合現(xiàn)有的《中國藥典》通用原則、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）的指導(dǎo)方針（尤其是ICH Q6A）以及行業(yè)最佳實(shí)踐，可以構(gòu)建一套科學(xué)、合規(guī)且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕⒘鞒獭?/span>
該流程是一個基于風(fēng)險評估的系統(tǒng)性過程，主要包括：風(fēng)險評估與決策，判斷是否有必要設(shè)立粒度標(biāo)準(zhǔn)；分析方法的選擇、開發(fā)與驗(yàn)證，確保測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠；質(zhì)量可接受標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，基于研發(fā)和臨床批次數(shù)據(jù)建立科學(xué)的限度；以及注冊申報資料的準(zhǔn)備。此外，隨著制藥技術(shù)的進(jìn)步，過程分析技術(shù)（PAT）與連續(xù)制造（CM）在實(shí)時粒度監(jiān)測與控制方面的應(yīng)用正成為前沿趨勢，預(yù)示著未來質(zhì)量控制的發(fā)展方向。
01原料粒度作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的重要性
對于口服固體制劑，原料藥的粒度及其分布是藥物開發(fā)早期就需要關(guān)注的關(guān)鍵物理特性。它并非一個孤立的參數(shù)，而是深刻影響藥品全生命周期質(zhì)量的樞紐。
對生物利用度的影響：對于難溶性藥物（如BCS分類中的II類和IV類藥物），減小粒徑可以顯著增加比表面積，從而提高藥物的溶出速率，進(jìn)而可能提升其口服生物利用度。因此，控制粒度對于確保藥品療效的穩(wěn)定性和一致性至關(guān)重要。
對生產(chǎn)工藝的影響：原料藥的粒度特性直接影響其粉體學(xué)性質(zhì)，如流動性、可壓性、混合均勻性等。例如，過細(xì)的粉末可能導(dǎo)致流動性差、引濕性增加，給制劑過程中的混合、制粒、壓片等單元操作帶來挑戰(zhàn)。不合適的粒度分布還可能導(dǎo)致含量均勻度問題，是藥品生產(chǎn)失敗的常見原因之一。
對穩(wěn)定性的影響：粒度大小有時也會影響產(chǎn)品的化學(xué)或物理穩(wěn)定性。例如，更小的顆粒由于比表面積更大，可能更容易氧化或吸潮。
基于以上原因，監(jiān)管機(jī)構(gòu)普遍認(rèn)為，如果原料藥的粒度被證實(shí)對藥品的安全性、有效性或質(zhì)量有顯著影響，就必須將其作為一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行控制，并建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
02監(jiān)管框架與指導(dǎo)原則
在中國進(jìn)行創(chuàng)新藥研發(fā)，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立必須符合國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的總體監(jiān)管要求，包括遵循《中華人民共和國藥品管理法》、《中國藥典》（ChP）以及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等。由于未發(fā)現(xiàn)NMPA發(fā)布過關(guān)于“創(chuàng)新藥固體制劑原料粒度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立”的步驟化官方指南。但是在實(shí)踐中，制藥企業(yè)不是無跡可尋，通常可以遵循以下層級的原則體系：
①《中國藥典》的通用原則：《中國藥典》四部通則中包含了關(guān)于分析方法驗(yàn)證（如通則9101）和粒度測定法（如通則0982）的基本要求，為方法學(xué)研究提供了基礎(chǔ)框架。雖然藥典本身通常不為特定原料藥設(shè)定具體的粒度限度（這些限度是產(chǎn)品特異性的），但其方法學(xué)原則是必須遵守的。
② 國際指導(dǎo)原則的借鑒與應(yīng)用：ICH系列指南在全球藥品研發(fā)領(lǐng)域具有廣泛的指導(dǎo)意義，也被NMPA所接受和采納。其中，ICH Q6A《新原料藥和新制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》是建立粒度標(biāo)準(zhǔn)最為核心的指導(dǎo)文件。該指南中的決策樹#3明確指引了何時需要對原料藥粒度進(jìn)行常規(guī)檢測和設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)。同時，ICH Q2(R2)《分析方法驗(yàn)證》為粒度分析方法的驗(yàn)證提供了通用框架。
03粒度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的一般流程
結(jié)合上述監(jiān)管原則與行業(yè)實(shí)踐，建立創(chuàng)新藥原料粒度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的流程可系統(tǒng)地分為以下五個步驟。
3.1 步驟一：風(fēng)險評估與決策——是否需要建立標(biāo)準(zhǔn)？
這是流程的起點(diǎn)。決策的核心依據(jù)是原料藥粒度是否為影響最終制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的關(guān)鍵物料屬性（CMA）。根據(jù)ICH Q6A的原則，企業(yè)需要回答以下問題：
粒度是否影響藥物的溶出度或溶解性？這對于難溶性藥物尤為關(guān)鍵。
粒度是否影響藥物的生物利用度？需要結(jié)合臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。
粒度是否影響藥物的穩(wěn)定性？
如果以上任一問題的答案是肯定的，那么通常需要對原料藥的粒度分布進(jìn)行測定，并考慮建立可接受標(biāo)準(zhǔn)。此外，即使粒度對藥理活性無直接影響，但如果它嚴(yán)重影響制劑的生產(chǎn)工藝（如流動性差導(dǎo)致含量不均），從而間接影響產(chǎn)品質(zhì)量，也應(yīng)考慮進(jìn)行控制。
3.2 步驟二：分析方法的選擇與開發(fā)
一旦確定需要控制粒度，下一步便是選擇并開發(fā)一個穩(wěn)定、可靠的分析方法。
常用方法選擇：
激光衍射法(Laser Diffraction)：這是目前應(yīng)用最廣泛、最受推薦的方法，具有測量范圍寬、速度快、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于研發(fā)和質(zhì)量控制。相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)有GB/T1907762133。
篩分法(Sieve Analysis)：作為一種傳統(tǒng)方法，操作簡單，適用于較粗顆粒的測量，但對于細(xì)粉的精確分析能力有限。
圖像分析法(Image Analysis)：可以提供顆粒形態(tài)（如圓形度、長寬比）和尺寸的信息，對于理解粉體行為有獨(dú)特優(yōu)勢，但代表性取樣和分析速度可能是挑戰(zhàn)。
顯微鏡法(Microscopy)：主要用于顆粒形貌的觀察和對其他方法的確認(rèn)，通常不作為常規(guī)的定量質(zhì)量控制方法。
方法開發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)：方法開發(fā)的重點(diǎn)在于確保樣品的分散狀態(tài)能夠真實(shí)反映其原始粒度。關(guān)鍵參數(shù)包括：樣品制備與取樣方法、分散介質(zhì)選擇（干法或濕法）、分散劑濃度、超聲處理的時間和能量、攪拌速率、遮光率范圍等。這些參數(shù)的確定需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化和固定，并在方法規(guī)程中詳細(xì)描述。
3.3 步驟三：分析方法的驗(yàn)證
分析方法的驗(yàn)證是確保檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量的基石。根據(jù)《中國藥典》通則和ICH Q2(R2)指南，粒度分析方法的驗(yàn)證通常需要考察以下參數(shù)：
精密度(Precision)：
重復(fù)性(Repeatability)：在相同條件下，由同一分析人員在短時間內(nèi)多次測量的精密度。
中間精密度(Intermediate Precision)：在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，由不同分析人員、在不同日期、使用不同設(shè)備（如適用）進(jìn)行測量的精密度。
耐用性/穩(wěn)健性(Robustness)：評估在方法參數(shù)（如分散劑用量、超聲時間）發(fā)生微小、刻意變動時，分析結(jié)果的穩(wěn)定性。這是確保方法在日常使用中可靠性的重要指標(biāo)。
準(zhǔn)確度(Accuracy)：對于粒度分析，絕對準(zhǔn)確度的驗(yàn)證較為困難，通常采用有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（Certified Reference Material,CRM）進(jìn)行相對準(zhǔn)確度的評估，或通過與其他原理不同的方法（如顯微鏡法）進(jìn)行交叉比對。
關(guān)于可接受標(biāo)準(zhǔn)：搜索結(jié)果顯示，《中國藥典》或國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T）并未針對粒度分析方法驗(yàn)證提供統(tǒng)一、具體的數(shù)值化接受標(biāo)準(zhǔn)（如RSD%的具體限值）。行業(yè)內(nèi)通常根據(jù)產(chǎn)品特性、粒徑范圍和分析方法的固有變異來設(shè)定。例如，有文獻(xiàn)建議對于D50值，重復(fù)性和中間精密度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）應(yīng)不大于5%，而對于分布兩端的D10和D90，RSD可放寬至不大于10%。這些標(biāo)準(zhǔn)需在驗(yàn)證方案中預(yù)先設(shè)定并提供合理性說明。
3.4 步驟四：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（可接受標(biāo)準(zhǔn)）的設(shè)定
設(shè)定科學(xué)合理的粒度規(guī)格是整個流程的核心產(chǎn)出。該標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)是單一數(shù)值，而應(yīng)是一個能夠有效控制整個粒度分布的范圍。
標(biāo)準(zhǔn)的表達(dá)方式：通常采用分布的特征點(diǎn)來定義，如：
D10：代表小于該粒徑的顆粒占10%，通常用于控制細(xì)粉含量。
D50：即中位徑，代表顆粒群的中心趨勢。
D90：代表小于該粒徑的顆粒占90%，通常用于控制粗顆粒含量。
標(biāo)準(zhǔn)通常以“D10≥Xμm”、“Yμm≤D50≤Zμm”、“D90≤Wμm”等上限或下限，或區(qū)間的形式給出。
標(biāo)準(zhǔn)的確定依據(jù)：可接受標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定必須基于充分的數(shù)據(jù)和科學(xué)依據(jù)，絕不能憑空制定。主要數(shù)據(jù)來源包括：
研發(fā)批次：探索不同粒度范圍對制劑性能影響的研究數(shù)據(jù)。
關(guān)鍵臨床批次：用于證明安全性和有效性的臨床試驗(yàn)批次的原料粒度數(shù)據(jù)。這些批次的粒度范圍通常被認(rèn)為是“已被驗(yàn)證”的安全有效范圍。
中試和放大生產(chǎn)批次：驗(yàn)證生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和一致性的批次數(shù)據(jù)。
生物等效性研究：如果進(jìn)行過不同粒度批次的生物等效性研究，其結(jié)果是設(shè)定規(guī)格的關(guān)鍵依據(jù)。
三級規(guī)格（Three-Tier Specification）：作為一種行業(yè)最佳實(shí)踐，有時會采用三級規(guī)格體系，即為研發(fā)、放行和穩(wěn)定性設(shè)定不同的、逐漸收緊的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以確保商業(yè)化生產(chǎn)的穩(wěn)健性。
3.5 步驟五：注冊申報資料（CMC部分）的準(zhǔn)備
在向NMPA提交新藥上市申請（NDA）時，化學(xué)、制造和控制（CMC）部分需要包含關(guān)于粒度標(biāo)準(zhǔn)建立的完整信息。雖然沒有專門的NMPA模板，但根據(jù)通用要求，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
① 粒度標(biāo)準(zhǔn)建立的合理性闡述：說明為何需要（或不需要）建立粒度標(biāo)準(zhǔn)，提供基于風(fēng)險評估的決策依據(jù)。
② 詳細(xì)的分析方法：完整的SOP，包括儀器型號、參數(shù)設(shè)置、樣品制備、數(shù)據(jù)分析和報告方式。
③ 完整的方法驗(yàn)證報告：包含驗(yàn)證方案、所有原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析結(jié)果以及驗(yàn)證結(jié)論。
④ 明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：以D10、D50、D90等形式給出的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
⑤ 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的依據(jù)：提供支持標(biāo)準(zhǔn)合理性的所有批次分析數(shù)據(jù)，并將其與相應(yīng)的制劑性能、溶出數(shù)據(jù)或體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。
04前沿趨勢：過程分析技術(shù)（PAT）與連續(xù)制造的應(yīng)用
傳統(tǒng)的質(zhì)量控制依賴于對原輔料和最終產(chǎn)品的離線檢測，是一種“通過檢測保證質(zhì)量”（Quality by Testing）的模式。而以過程分析技術(shù)（PAT）為核心的現(xiàn)代制藥理念，則致力于實(shí)現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”（Quality by Design,QbD）和“實(shí)時放行”（Real-Time Release）。
PAT在粒度實(shí)時監(jiān)控中的應(yīng)用：PAT利用在線/原位（in-line/on-line）的分析工具，在生產(chǎn)過程中實(shí)時監(jiān)測物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在粒度控制領(lǐng)域，已涌現(xiàn)出多種先進(jìn)技術(shù)：
在線激光衍射儀或空間濾波測速儀（SFV）：可直接集成到制粒、干燥或粉碎設(shè)備的物料流中，實(shí)時反饋粒度分布數(shù)據(jù)。
近紅外光譜（NIR）或拉曼光譜（Raman）：可通過建立化學(xué)計量學(xué)校正模型，間接、快速地預(yù)測粒度分布。
與連續(xù)制造（CM）的結(jié)合：連續(xù)制造通過將多個生產(chǎn)單元操作集成為一個不間斷的流程，提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。PAT是實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造的關(guān)鍵賦能技術(shù)。在連續(xù)制粒生產(chǎn)線中，通過PAT工具實(shí)時監(jiān)測粒徑，可以即時調(diào)整工藝參數(shù)（如粘合劑流速、剪切速率），確保顆粒始終在目標(biāo)規(guī)格范圍內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的前饋或反饋控制。
05結(jié)論
綜上所述，為創(chuàng)新藥固體制劑原料建立粒度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個貫穿藥物研發(fā)全周期的多學(xué)科、系統(tǒng)性工程。盡管缺乏單一的、詳盡的中國官方指南，但遵循以ICH Q6A為核心的風(fēng)險評估路徑，結(jié)合《中國藥典》對方法學(xué)的通用要求，是當(dāng)前合規(guī)、科學(xué)的實(shí)踐方式。
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