為提升產(chǎn)品安全性、環(huán)保性及患者用藥便利性，對蛇膽川貝液的內(nèi)包裝材料進行變更，即將原有的鈉鈣玻璃管制口服液體瓶變更為聚酯/鋁/流延聚丙烯（PET/AL/CPP）口服液體藥用復(fù)合膜包裝，并開展相應(yīng)的藥學(xué)研究以評估變更的合理性與可行性。對聚酯/鋁/流延聚丙烯（PET/AL/CPP）口服液體藥用復(fù)合膜進行相容性研究；進行工藝驗證，確保變更后生產(chǎn)工藝的可靠性；并通過質(zhì)量對比研究，對變更前后各連續(xù)3批產(chǎn)品進行全項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗；開展加速試驗（40℃±2℃, RH75%±5%，6個月）與長期穩(wěn)定性試驗（25℃±2℃, RH60%±5%，24個月），考察變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示包裝材料相容性良好；變更后的3批產(chǎn)品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未出現(xiàn)不良趨勢。得出的結(jié)論為研究方案設(shè)計科學(xué)、全面，符合《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對中等變更的要求。此次包裝材料變更是必要且合理的，變更后產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性上與變更前保持一致，且在生產(chǎn)效率、運輸成本和患者體驗方面具有顯著優(yōu)勢。
蛇膽川貝液作為一種常用的止咳化痰中成藥，在臨床應(yīng)用中具有廣泛的市場基礎(chǔ)。其傳統(tǒng)的直接接觸藥品的包裝材料為鈉鈣玻璃管制口服液體瓶。盡管玻璃材質(zhì)具有化學(xué)惰性的優(yōu)點，但在長期的市場流通與使用過程中，也逐漸暴露出其固有的局限性：如易碎導(dǎo)致的運輸破損與安全風(fēng)險、重量較大帶來的物流成本與碳排放增加，以及瓶口較小導(dǎo)致的取藥不便與藥品浪費等問題。
為應(yīng)對上述挑戰(zhàn)，順應(yīng)現(xiàn)代化制藥工業(yè)對安全性、環(huán)保性及人性化設(shè)計的追求，經(jīng)過前期調(diào)研與評估，本研究擬將內(nèi)包裝材料變更為聚酯 / 鋁 / 流延聚丙烯（PET/AL/CPP）口服液體藥用復(fù)合膜。該復(fù)合膜材質(zhì)具有優(yōu)異的阻隔性能（防潮、隔氧）、質(zhì)輕、抗沖擊、耐熱耐寒、易于開啟和攜帶等特點 [1-3]。擬采用的 PET/AL/CPP 口服液體藥用復(fù)合膜已獲得藥品包裝用材料注冊證，且關(guān)聯(lián)審評狀態(tài)為“A”（批準(zhǔn)在上市藥品中使用）。經(jīng)初步評估，該材質(zhì)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易與蛇膽川貝液中的成分發(fā)生反應(yīng)、遷移或吸附，也不會改變藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，本次變更不會對藥物的吸收、利用產(chǎn)生不良影響，不會引起藥品安全性、有效性的改變。對蛇膽川貝液的內(nèi)包材進行變更，不僅是解決現(xiàn)有問題的必然要求，也是推動中藥制劑包裝現(xiàn)代化、提升產(chǎn)品市場競爭力的重要舉措。
在國內(nèi)藥品監(jiān)管領(lǐng)域，國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等關(guān)鍵技術(shù)文件，為藥品上市后變更提供了明確的分類和研究路徑。其中，直接接觸藥品包裝材料的材質(zhì)變更被明確為中等變更范疇，要求進行全面的質(zhì)量對比和穩(wěn)定性研究 [4-5]。近年來，隨著關(guān)聯(lián)審評審批制度的深入推進，對藥包材的質(zhì)量及與藥品的相容性研究提出了更高要求。國內(nèi)外眾多制藥企業(yè)已開始在口服液、合劑等劑型中探索應(yīng)用 PET/AL/CPP 等復(fù)合膜替代傳統(tǒng)材料。相關(guān)研究報道和應(yīng)用實例均表明，此類變更在提升產(chǎn)品物理穩(wěn)定性、降低成本和改善用戶體驗方面成效顯著 [6-9]。然而，針對具體品種，尤其是像蛇膽川貝液這樣的經(jīng)典中藥制劑，仍需開展個體化的深入研究，以證明其變更的專屬適用性。
Part1研究內(nèi)容與方法
本次變更中，藥品的處方、制法、生產(chǎn)工藝及所用原料供應(yīng)商均保持不變。本次變更屬于《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定的“中等變更”范疇。為確保變更的科學(xué)性與合規(guī)性，特制定本藥學(xué)研究方案，通過系統(tǒng)的包裝材料相容性研究、質(zhì)量對比、穩(wěn)定性考察及工藝驗證，全面評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
1.1包裝材料的相容性測試
PET/AL/CPP 藥用復(fù)合膜由聚酯（PET）層、鋁箔（AL）層和流延聚丙烯（CPP）層組成，具有優(yōu)異的阻隔性、耐穿刺性和熱封性。根據(jù) ICH Q3D 及藥用玻璃指導(dǎo)原則，對 PET/AL/CPP 藥用復(fù)合膜進行相容性試驗的安全性評價，確保它與蛇膽川貝液的相容性和安全性。
1.1.1可提取物研究
首先采用提取溶劑對包裝材料進行提取試驗，采用多種儀器方法對提取出的元素和有機物進行分析，并篩選出潛在的浸出物進行毒理學(xué)評估。
1.1.2毒理學(xué)評估研究
結(jié)合產(chǎn)品的用法用量，采用 PDE法對包裝材料中潛在的浸出物進行毒理學(xué)評估，以確定最終是否需要在產(chǎn)品中進行方法學(xué)開發(fā)和驗證。需要進行浸出物研究的元素有 Li、B、A1、Si、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Zr、Mo、Cd、Sb、Ba、W、Pt、Hg、Pb。需要進行浸出物研究的有機物有鄰苯二甲酸二丁酯、2- 甲基戊烷。
1.1.3方法學(xué)研究
采用 ICP-MS 法對蛇膽川貝液中23 種 元 素（Li、B、A1、Si、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、As、Zr、Mo、Cd、Sb、Ba、W、Pt、Hg 和Pb）的分析方法進行驗證，包括專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性和中間精密度）和溶液穩(wěn)定性。采用超高效液相色譜儀（UPLCPDA）對蛇膽川貝液中鄰苯二甲酸二丁酯的分析方法進行驗證，包括專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性和中間精密度）、溶液穩(wěn)定性和耐用性。采用頂空 - 氣相色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用儀（HS-GC-MS）對蛇膽川貝液中 2- 甲基戊烷分析方法進行驗證，包括專屬性、線性、定量限、準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性和中間精密度）、溶液穩(wěn)定性和耐用性。
1.1.4浸出物研究
采用驗證后的方法對穩(wěn)定性樣品中的元素和有機物進行測試，以判斷該包裝材料的浸出風(fēng)險。
1.2質(zhì)量對比研究
1.2.1試驗批次樣品
選取變更前（玻璃瓶包裝）連續(xù)生產(chǎn)的 3 個批次產(chǎn)品，與變更后（PET/AL/CPP 復(fù)合膜包裝）連續(xù)生產(chǎn)的 3 個批次產(chǎn)品進行對比。為控制變量，變更前后研究批次所用藥材應(yīng)為同一批號，以排除原料差異帶來的干擾。
1.2.2試驗規(guī)模與設(shè)備
變更前批次采用常規(guī) 100 萬毫升生產(chǎn)規(guī)模及相應(yīng)設(shè)備。變更后批次采用新制定的 50 萬毫升批量規(guī)程，配制設(shè)備與變更前一致，灌封使用經(jīng)過驗證的多列背封液體包裝機。
1.2.3考察指標(biāo)
嚴格按照蛇膽川貝液現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行全項檢驗，包括性狀、相對密度、pH 值、含量測定、微生物限度等 [10]，全面比對產(chǎn)品質(zhì)量屬性。
1.3工藝驗證
利用質(zhì)量對比研究中連續(xù)生產(chǎn)的3 批變更后產(chǎn)品，進行同步工藝驗證。驗證內(nèi)容涵蓋從配液到灌封、包裝的全過程，旨在證明在新的包裝材料和設(shè)備條件下，生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
1.3.1驗證產(chǎn)品質(zhì)量
將 3 批工藝驗證產(chǎn)品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行全項檢驗。
1.3.2產(chǎn)品得率對比
將變更前后各 3 批樣品生產(chǎn)過程中的成品得率進行對比，以驗證灌封工序變更的穩(wěn)定性和合理性。
1.4穩(wěn)定性研究
1.4.1樣品來源
直接采用質(zhì)量對比研究中的變更前后各 3 批樣品。
1.4.2樣品包裝
采用市售包裝，即變更前為“玻璃 瓶 + 紙 盒 ”， 變 更 后 為“PET/AL/CPP 復(fù)合膜袋 + 紙盒”。
1.4.3研究方案
1.4.3.1 加速穩(wěn)定性試驗
考察條件為 40℃ ±2℃、相對濕度為 75%±5%?？疾鞎r間點分別為 0、1、2、3、6 個月。
1.4.3.2 長期穩(wěn)定性試驗
考察條件為 25℃ ±2℃、相對濕度為 60%±5%。考察時間點分別為 0、3、6、9、12、18、24 個月。
1.4.3.3 考察項目
每個時間點均按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行全檢。
Part2研究結(jié)果
2.1包裝材料的相容性
2.1.1可提取物研究
在可提取物研究中未發(fā)現(xiàn)包裝材料中有元素超出 30% 限值，未發(fā)現(xiàn)包裝材料中有特殊有機物（2MBT、亞硝胺類物質(zhì)、多環(huán)芳香烴類物質(zhì) ) 超過限值，無需進行毒理評估。
2.1.2浸出物結(jié)果
采用驗證后的方法對 0 月的 3 批樣品、長期 3 月平置的 3 批樣品、加速 3 月平置的 3 批樣品中的元素和有機物進行分析，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)有元素超過限值或有機物超過限值。
2.1.3方法學(xué)研究
所有驗證指標(biāo)的結(jié)果均滿足接受標(biāo)準(zhǔn)的要求。
2.2質(zhì)量對比
變 更 前（ 玻 璃 瓶 包 裝 ） 連 續(xù) 生產(chǎn) 的 3 個 批 次 產(chǎn) 品（ 批 號：231004、231005、231006） 與 變 更 后（PET/AL/CPP 復(fù)合膜包裝）連續(xù)生產(chǎn)的 3個批次產(chǎn)品（批號：231001、231002、231004）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項檢驗。對比結(jié)果見表 1。
表 1 變更前后 3 批樣品的檢驗結(jié)果
2.3工藝驗證
工藝驗證的 3 批產(chǎn)品質(zhì)量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，具體見表 1。而變更前后的成品得率接近，均在規(guī)定范圍內(nèi)，詳見表 2。
表 2 變更前后 3 批樣品的平均得率
2.4穩(wěn)定性研究
變 更 前（ 玻 璃 瓶 包 裝 ） 連 續(xù) 生產(chǎn) 的 3 個 批 次 產(chǎn) 品（ 批 號：231004、231005、231006） 與 變 更 后（PET/AL/CPP 復(fù)合膜包裝）連續(xù)生產(chǎn)的 3個批次產(chǎn)品（批號：231001、231002、231004）按《中國藥典》2020 年版進行加速和長期穩(wěn)定性考察試驗。檢驗結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且數(shù)據(jù)接近，未出現(xiàn)不良趨勢。加速試驗和長期試驗結(jié)果分別見表 3 和表 4。
表 3 變更前后 3 批樣品的加速試驗結(jié)果
表 4 變更前后 3 批樣品的長期試驗結(jié)果
Part3討論與結(jié)論
本研究所制定的方案全面覆蓋了藥品包裝材料變更所需的核心研究內(nèi)容。通過質(zhì)量對比研究，可以直接判斷變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致性；通過系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究，可以為變更后包裝產(chǎn)品的有效期制定提供科學(xué)依據(jù)；通過嚴格的工藝驗證，可以確保新生產(chǎn)工藝的可靠性與重現(xiàn)性。基于 PET/AL/CPP 復(fù)合膜的優(yōu)異特性，本次變更預(yù)期將帶來以下積極效果：
安全性提升：復(fù)合膜抗沖擊性能卓越，將極大降低因包裝破損導(dǎo)致的藥品損失和安全風(fēng)險；
質(zhì)量保障增強：復(fù)合膜的高阻隔性優(yōu)于鈉鈣玻璃，能更有效地阻隔氧氣和水分，有利于保持蛇膽川貝液中易氧化、易水解成分的穩(wěn)定性，從而更好地保障藥品在整個有效期內(nèi)的質(zhì)量；
經(jīng)濟效益與社會效益：包裝重量的大幅減輕，將直接降低物流成本和碳排放。同時，獨立袋裝和易于撕開的設(shè)計，極大改善了患者的用藥便利性，顯著提升了用藥依從性。
隨著智能包裝技術(shù)的不斷發(fā)展，還可在此次變更的基礎(chǔ)上，進一步探索集成二維碼追溯、防偽開封等功能的智能化包裝，持續(xù)推動中藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新與發(fā)展。本次變更基于充分的風(fēng)險評估和科學(xué)的研究，目標(biāo)明確，方案嚴謹。PET/AL/CPP 復(fù)合膜作為一種成熟、可靠的藥品包裝材料，其應(yīng)用有望顯著提升蛇膽川貝液的產(chǎn)品形象和市場適應(yīng)性。通過執(zhí)行本研究方案所獲得的數(shù)據(jù)，充分證明此次變更是科學(xué)合理的。變更后的蛇膽川貝液在保持原有療效和安全性的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了安全性、便攜性和環(huán)保性的多重提升，更好地服務(wù)于臨床與患者，同時增強了企業(yè)的市場競爭力。本研究方案的成功實施，不僅為蛇膽川貝液的產(chǎn)品升級奠定了堅實基礎(chǔ)，也為整個中藥制劑行業(yè)的包裝現(xiàn)代化提供了可復(fù)制的范例。
參考文獻
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