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內(nèi)容提要：該文介紹了第二類體外診斷試劑自測(cè)產(chǎn)品的現(xiàn)狀，著重對(duì)技術(shù)審評(píng)中常見問(wèn)題進(jìn)行匯總分析。結(jié)合自測(cè)產(chǎn)品特點(diǎn)和國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)文件要求，從生物安全、分析性能研究（非專業(yè)受控環(huán)境與非專業(yè)人員操作的影響）、臨床試驗(yàn)及說(shuō)明書等方面，提出技術(shù)審評(píng)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注點(diǎn)。以期為企業(yè)申報(bào)和注冊(cè)自測(cè)產(chǎn)品提供技術(shù)參考。

關(guān) 鍵 詞：第二類體外診斷試劑 自測(cè) 技術(shù)審評(píng) 常見問(wèn)題 風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注點(diǎn)

近年來(lái)，體外診斷試劑行業(yè)飛速發(fā)展，已成為增長(zhǎng)最快的生物醫(yī)藥領(lǐng)域之一。《中國(guó)體外診斷試劑年度報(bào)告》（2024版）預(yù)測(cè)，未來(lái)5年，中國(guó)體外診斷試劑市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率為5%~8%，到2029 年市場(chǎng)規(guī)模將近1650 億元[1]。報(bào)告建議積極鼓勵(lì)家用自測(cè)產(chǎn)品的開發(fā)和使用。新冠疫情后，消費(fèi)者自測(cè)類體外診斷試劑進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段。目前國(guó)內(nèi)獲批的自測(cè)產(chǎn)品仍較少，但眾多企業(yè)已計(jì)劃申報(bào)。然而，企業(yè)對(duì)自測(cè)產(chǎn)品涉及的分析性能研究、臨床試驗(yàn)等要求仍存在理解不足。本文通過(guò)分析近期申報(bào)第二類體外診斷試劑自測(cè)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)中存在問(wèn)題，結(jié)合自測(cè)產(chǎn)品特點(diǎn)和國(guó)內(nèi)外技術(shù)指南的相關(guān)要求，提出技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)。此外，還為研發(fā)人員提供自測(cè)產(chǎn)品研究及技術(shù)評(píng)價(jià)的具體思路。

 

1.我國(guó)第二類自測(cè)體外診斷試劑現(xiàn)狀

1.1 自測(cè)體外診斷試劑概念

自測(cè)體外診斷試劑，也稱家用體外診斷試劑，是指可在非醫(yī)療環(huán)境中由非專業(yè)人士使用的體外診斷醫(yī)療器械[2]。非醫(yī)療環(huán)境：指醫(yī)療機(jī)構(gòu)之外非受控的一般使用環(huán)境，如家庭、學(xué)校、辦公室、戶外（非極端野外環(huán)境，環(huán)境應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定）、公共場(chǎng)所等；非專業(yè)人士：指未經(jīng)過(guò)培訓(xùn)或認(rèn)證的普通用戶，如直接使用器械的消費(fèi)者、患者、患者家屬、非持證護(hù)理人員等；使用：是一個(gè)籠統(tǒng)概念，既包括主動(dòng)交互行為（如安裝、設(shè)置、操作、儲(chǔ)存、攜帶、清洗、消毒、更換配件、故障處理、丟棄等），也包括被動(dòng)交互行為（如理解顯示信息、接收提醒等。

1.2 自測(cè)體外診斷試劑和專業(yè)體外診斷試劑的區(qū)別

自測(cè)體外診斷試劑與專業(yè)版體外診斷試劑在使用環(huán)境、操作者和樣本采集檢驗(yàn)等方面存在差異，見表1。

1.3 第二類自測(cè)體外診斷試劑上市情況

我國(guó)目前批準(zhǔn)第二類自測(cè)體外診斷試劑包括血糖試紙、人絨毛膜促性腺激素檢測(cè)試劑、便隱血檢測(cè)試劑等10 余種（見表2），產(chǎn)品同時(shí)涵蓋定性、定量檢測(cè)，樣本類型為血液、糞便、陰道分泌物、尿液等。方法學(xué)主要涉及膠體金法、干化學(xué)法、葡萄糖脫氫酶法等，其中以膠體金法為主。

2.第二類自測(cè)體外診斷試劑申報(bào)資料存在的主要問(wèn)題

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48 號(hào)）《國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號(hào)）的要求，收集福建省近3年申報(bào)第二類自測(cè)體外診斷試劑技術(shù)審評(píng)中存在的問(wèn)題進(jìn)行匯總分析，其中主要問(wèn)題集中在分析性能研究（31.0%）、臨床評(píng)價(jià)（22.4%）、說(shuō)明書（27.6%），占81.0%，具體詳見如下。

2.1 分析性能研究

分析性能研究是評(píng)價(jià)產(chǎn)品自測(cè)性能指標(biāo)關(guān)鍵，包括一般性能指標(biāo)和自測(cè)特殊性能指標(biāo)。為產(chǎn)品技術(shù)要求和說(shuō)明書提供支持依據(jù)。常見問(wèn)題如下：①未明確分析性能研究試驗(yàn)地點(diǎn)、樣本來(lái)源、企業(yè)參考品等基本信息。②未對(duì)不同樣本類型進(jìn)行一致性的同源比對(duì)研究。③樣本穩(wěn)定性研究的儲(chǔ)存條件應(yīng)符合非受控環(huán)境要求，并根據(jù)研究資料相應(yīng)修改說(shuō)明書的內(nèi)容。④應(yīng)解釋自測(cè)系統(tǒng)如何補(bǔ)償試紙批次之間的差異，對(duì)于每個(gè)試紙批次，配套儀器如何校準(zhǔn)或編碼的。⑤未對(duì)紅細(xì)胞壓積檢測(cè)間隔的要求進(jìn)行評(píng)估實(shí)驗(yàn)，并明確實(shí)驗(yàn)室參考方法等信息。⑥應(yīng)提供準(zhǔn)確度偏差要求可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定依據(jù)。⑦自測(cè)產(chǎn)品可用于多個(gè)采血部位，準(zhǔn)確度研究中應(yīng)覆蓋所有聲稱的部位。⑧精密度研究應(yīng)綜合考慮操作者、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度等）、設(shè)備、批次的影響。⑨未提供溫濕度對(duì)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)影響的研究資料。⑩應(yīng)提供海拔對(duì)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)影響試驗(yàn)中氧分壓與海拔高度對(duì)應(yīng)關(guān)系的依據(jù)。

2.2 臨床評(píng)價(jià)

自測(cè)體外診斷試劑都需開展臨床試驗(yàn)，包括非專業(yè)人員與專業(yè)人員檢測(cè)結(jié)果評(píng)價(jià)，非專業(yè)人員對(duì)說(shuō)明書可讀性評(píng)價(jià)等，是自測(cè)體外診斷試劑上市前重要評(píng)價(jià)內(nèi)容，常見問(wèn)題[3]如下：①補(bǔ)充臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況，包括：臨床試驗(yàn)過(guò)程質(zhì)控、偏倚的控制措施、記錄管理、數(shù)據(jù)管理、樣本、試劑和儀器管理情況等。②進(jìn)一步分析專業(yè)人員觀察質(zhì)控點(diǎn)記錄的錯(cuò)誤情況及采取的優(yōu)化改進(jìn)措施。③未對(duì)臨床試驗(yàn)入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、性別、受教育程度等。④明確受試者的醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)專業(yè)背景及之前是否參與涉及申報(bào)產(chǎn)品的任何研究或活動(dòng)。⑤明確臨床差異性分析的可接受標(biāo)準(zhǔn)。⑥補(bǔ)充可用性問(wèn)卷調(diào)查表樣表。⑦可用性問(wèn)卷不應(yīng)僅采取判斷題的形式，建議增加選擇題等，以對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書易讀性做合理評(píng)價(jià)。

2.3 說(shuō)明書

說(shuō)明書作為非專業(yè)人員使用自測(cè)體外診斷試劑的重要媒介，編寫應(yīng)簡(jiǎn)單易懂，避免使用過(guò)多專業(yè)詞匯，既要符合說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則要求，又要讓消費(fèi)者容易正確理解采樣、檢測(cè)等操作關(guān)鍵點(diǎn)，常見問(wèn)題如下[4]：①“預(yù)期用途”應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的適用樣本類型和人群進(jìn)行描述；明確自測(cè)的適用人群；適用于消費(fèi)者自測(cè)時(shí)，建議補(bǔ)充產(chǎn)品不得單獨(dú)作為疾病診斷和治療決定的依據(jù)，有相應(yīng)臨床癥狀的使用者均應(yīng)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)的相關(guān)描述。②應(yīng)明確不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。③補(bǔ)充開封穩(wěn)定性內(nèi)容，并提供支持資料。④細(xì)化非專業(yè)人群樣本采集方法的描述；補(bǔ)充測(cè)試所需樣本量的支持性材料。明確樣本保存的環(huán)境條件及效期；明確說(shuō)明靜脈全血和指尖血檢測(cè)是否具有等效性。⑤明確批特異性代碼卡如何安裝及更換；應(yīng)清楚地標(biāo)注如何檢測(cè)時(shí)樣本量過(guò)少或過(guò)多時(shí)正確的處理方法，以及此時(shí)的檢測(cè)結(jié)果是否準(zhǔn)確等信息；明確標(biāo)注檢測(cè)過(guò)程中每個(gè)步驟所需的時(shí)間，如系統(tǒng)準(zhǔn)備就緒后多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)需將樣本滴入檢測(cè)試紙內(nèi)等；明確數(shù)據(jù)讀取的成果或失敗如何確定，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的單位及不同單位值的意義。⑥補(bǔ)充陰性結(jié)果的解釋及可能存在假陰性的提示，詳細(xì)說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行復(fù)測(cè)或確認(rèn)試驗(yàn)。⑦應(yīng)根據(jù)臨床資料明確自測(cè)時(shí)操作者的年齡要求；重申結(jié)果讀取及結(jié)果解釋的相關(guān)注意事項(xiàng)。

 

3.自測(cè)體外診斷試劑特殊風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注點(diǎn)

根據(jù)收集的問(wèn)題，結(jié)合國(guó)內(nèi)外技術(shù)文件的要求，針對(duì)自測(cè)體外診斷試劑存在特殊的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，從技術(shù)審評(píng)角度在生物安全性、分析性能研究（非受控環(huán)境、非專業(yè)人員操作）及臨床評(píng)價(jià)、說(shuō)明書等方面提出建議。

3.1 生物安全性

非專業(yè)人員由于缺乏醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)背景知識(shí)，生物安全性應(yīng)作為自測(cè)產(chǎn)品關(guān)注重點(diǎn)，需明確產(chǎn)品原材料的生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）及純度，并說(shuō)明產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的；此外，由于血糖儀和采血器具未經(jīng)有效清潔消毒，如在不同用戶之間共用時(shí)，被血液標(biāo)本污染可能存在傳播獲得性免疫缺陷綜合征等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)要求對(duì)血糖儀采取清潔消毒措施以避免發(fā)生傳染[5]；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局還規(guī)定預(yù)期用途明確說(shuō)明自我血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)旨在供非專業(yè)人員在家中使用，且僅限單個(gè)患者使用[6]。

3.2 分析性能研究（非受控環(huán)境）

自測(cè)體外診斷試劑使用場(chǎng)所在非受控環(huán)境，需要考慮非受控環(huán)境對(duì)自測(cè)體外診斷試劑的檢測(cè)性能、開封穩(wěn)定性、樣本穩(wěn)定性的影響。非受控環(huán)境涉及不同溫濕度、海拔、光照等。其中，溫濕度對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)影響的研究，溫濕度至少包括四個(gè)極端溫度和濕度組合（高溫度/ 低濕度；低溫度/ 高濕度；高溫度/高濕度；低溫度/低濕度）[5]；考察極端條件下檢測(cè)性能的影響，確定檢測(cè)系統(tǒng)工作的允許溫度、濕度范圍[7]。試劑開封穩(wěn)定性應(yīng)考察最差條件下試劑開封后的穩(wěn)定性，明確開封方式、次數(shù)、溫濕度最差條件等。此外，由于海拔對(duì)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（葡萄糖氧化酶）檢測(cè)會(huì)產(chǎn)生影響，需在不同海拔高度條件下，進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)結(jié)果與參考值的對(duì)比研究。其他環(huán)境如電磁輻射、陽(yáng)光等影響因素也應(yīng)開展相關(guān)研究。

3.3 分析性能研究（非專業(yè)人員操作）

非專業(yè)人員由于缺乏傳統(tǒng)意義上技術(shù)培訓(xùn)，在樣本采集和檢測(cè)操作過(guò)程中可能存在誤差，因此在設(shè)計(jì)采樣裝置建議操作簡(jiǎn)單、便捷，其中糞便采樣容易采樣過(guò)多而導(dǎo)致濃稠無(wú)法層析，建議采樣裝置能夠控制固定的采樣量。此外，非專業(yè)人員檢驗(yàn)操作容易加樣過(guò)多、過(guò)少或不連續(xù)加樣等情況，建議研究不同樣本體積對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，并給出檢測(cè)系統(tǒng)工作的允許樣本體積范圍，研究不連續(xù)加樣的影響，明確間隔加樣的時(shí)間要求，以保證檢測(cè)結(jié)果的正確[6]。對(duì)于說(shuō)明書中推薦固定的樣本加樣量、反應(yīng)判讀時(shí)間、樣品稀釋液等反應(yīng)參數(shù)，建議參照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求研究推薦條件上下范圍的反應(yīng)判讀時(shí)間、樣本量、樣本稀釋液、樣本洗脫方式、照明條件下對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，考察試劑檢測(cè)方法的耐用性，如反應(yīng)判讀時(shí)間過(guò)長(zhǎng)觀察到不正確的結(jié)果，應(yīng)在說(shuō)明書中規(guī)定最長(zhǎng)反應(yīng)判讀時(shí)間[8]。

3.4 自測(cè)體外診斷試劑的臨床評(píng)價(jià)

自測(cè)體外診斷試劑均需要開展臨床試驗(yàn)，除產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)外，還包括說(shuō)明書可用性評(píng)價(jià)[9,10] 及結(jié)果判讀能力評(píng)價(jià)。其中臨床性能評(píng)價(jià)選擇非專業(yè)人員受試者應(yīng)無(wú)醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)專業(yè)背景，符合產(chǎn)品預(yù)期適用范圍，并能代表不同年齡段、不同教育水平和不同專業(yè)背景，且未參與涉及申報(bào)產(chǎn)品的任何研究或活動(dòng)。可采用非專業(yè)人員使用自測(cè)產(chǎn)品與專業(yè)人員使用境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法。對(duì)比方法也可以是臨床實(shí)驗(yàn)室參考方法或臨床實(shí)驗(yàn)室方法。此外，自測(cè)樣本類型不同，對(duì)于其采集要求也不同，如全血樣本可分開采樣，尿液和糞便由于樣本不均一，為了避免樣本差異對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成的影響，建議一般由非專業(yè)人員采樣后分為兩份供非專業(yè)人員和專業(yè)人員檢測(cè)?？捎眯栽u(píng)價(jià)中說(shuō)明書問(wèn)卷不建議僅采取判斷題的形式，建議可增加選擇題等其他形式，更加客觀反映非專業(yè)人員對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書易讀性的評(píng)價(jià)。此外，如自測(cè)產(chǎn)品適用于兒童，可參照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求，由監(jiān)護(hù)人進(jìn)行采樣檢測(cè)，并與專業(yè)人員檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較[8]。

3.5 說(shuō)明書

非專業(yè)人員缺乏專業(yè)培訓(xùn)和相關(guān)醫(yī)學(xué)背景知識(shí)，說(shuō)明書作為消費(fèi)者使用自測(cè)產(chǎn)品重要媒介和載體，說(shuō)明書編寫應(yīng)采用通俗易懂語(yǔ)言描述，盡量避免過(guò)度使用專業(yè)術(shù)語(yǔ)，同時(shí)結(jié)合清晰圖示流程詳細(xì)描述檢驗(yàn)的步驟采樣和檢測(cè)的過(guò)程，以便為用戶提供直觀且明確的操作指導(dǎo)，并著重強(qiáng)調(diào)檢驗(yàn)結(jié)果的解讀、檢測(cè)的局限性以及使用過(guò)程中需特別注意的事項(xiàng)，避免用戶錯(cuò)誤使用和錯(cuò)誤解讀產(chǎn)生不準(zhǔn)確結(jié)果，導(dǎo)致治療不當(dāng)或病情延誤。其中檢驗(yàn)結(jié)果的解讀建議采用圖示和文字形式進(jìn)行說(shuō)明；檢驗(yàn)的局限性盡量明確所有可能出現(xiàn)假陰和假陽(yáng)的特殊情況以及方法學(xué)局限性等[11]；注意事項(xiàng)應(yīng)明確自測(cè)結(jié)果的解釋及后續(xù)處理方法，以幫助消費(fèi)者得到檢測(cè)結(jié)果可以合理采取有效措施。同時(shí)，建議在自測(cè)體外診斷試劑包裝或說(shuō)明書上設(shè)置二維碼，掃描二維碼可視頻演示檢測(cè)操作過(guò)程、結(jié)果解讀及注意事項(xiàng)等，讓消費(fèi)者更易理解操作自測(cè)產(chǎn)品。

 

4.小結(jié)

隨著全球老齡化趨勢(shì)的加劇和公眾健康意識(shí)的普遍提升，自測(cè)體外診斷試劑市場(chǎng)將迎來(lái)蓬勃發(fā)展，其申報(bào)量也將日益增加。本文分析自測(cè)產(chǎn)品特點(diǎn)，列舉技術(shù)審評(píng)中常見的問(wèn)題，并在生物安全性、分析性能研究（非受控環(huán)境、非專業(yè)人員操作）及臨床評(píng)價(jià)、說(shuō)明書等方面提出技術(shù)審評(píng)特殊關(guān)注點(diǎn)，為企業(yè)設(shè)計(jì)開發(fā)和注冊(cè)申報(bào)自測(cè)產(chǎn)品提供借鑒。同時(shí)，企業(yè)也應(yīng)根據(jù)自測(cè)產(chǎn)品特點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則等要求，充分認(rèn)識(shí)到自測(cè)產(chǎn)品所涉及特殊風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)源頭管控風(fēng)險(xiǎn)，開展科學(xué)合理評(píng)估工作，重點(diǎn)分析非專業(yè)人員與專業(yè)人員檢測(cè)結(jié)果的差異、非受控環(huán)境的影響以及說(shuō)明書可讀性評(píng)價(jià)等，確保自測(cè)產(chǎn)品上市前的安全性、有效性及質(zhì)量可控。