20多年前，美國出臺相關立法推動兒科藥物研發(fā)，同時也引發(fā)了對藥物對兒科發(fā)育系統(tǒng)毒性的關注。這些立法包括2002年的《兒童最佳藥物法案》（BPCA）和2003年的《兒科研究公平法案》（PREA）。當時的臨床前動物試驗主要針對成年動物，在發(fā)育中的動物身上進行安全性評價尚屬新興領域。人們期望通過幼齡動物研究（JAS），解答藥物在發(fā)育中動物體內潛在毒性的相關問題。
2006年，FDA發(fā)布《兒科藥物產品非臨床安全性評價》行業(yè)指南，試圖使JAS標準化，并以特定毒理學問題為導向。該指南強調，開展JAS應基于對動物和成人毒性數據審查后發(fā)現(xiàn)的不足，圍繞具體問題展開。
早期對藥物研發(fā)中JAS的評估發(fā)現(xiàn)，在400種產品中，僅有不到10%的處方信息（PIs）包含JAS相關內容。2007年，《FDA修正案法案》對BPCA和PREA進行修訂，要求若開展了JAS，需將研究數據納入處方信息。
JAS對兒科藥物研發(fā)成果的適用性存在不確定性。2013年，Baldrick指出，JAS中發(fā)現(xiàn)的、有別于常規(guī)成年動物試驗的獨特結果十分罕見，且“減少動物試驗”是未來藥物研發(fā)測試的趨勢。僅用于證實成年動物中已發(fā)現(xiàn)毒性的JAS并無實際價值。
2021年，ICH與FDA聯(lián)合發(fā)布了支持兒科藥物非臨床測試的新指南，該指南更側重于提供一種“證據權重法”（WoE），用于指導藥物研發(fā)過程中是否開展JAS的決策。
3Rs原則（替代、優(yōu)化、減少）指在監(jiān)管安全性評估中，將重點從動物毒性研究轉向非動物測試，即“新方法學”（NAMs，亦稱為“新型替代方法學”）。該原則已被美國FDA、美國國立衛(wèi)生研究院及其他聯(lián)邦機構廣泛采納。
盡管JAS被推薦作為兒科臨床前安全性評估的一部分，但目前尚無關于這些研究對兒科藥物研發(fā)成果影響的最新評估。FDA做了一項研究，旨在實現(xiàn)兩大目標：1）從兒科產品的處方信息（PIs）中識別、提取并分析JAS研究；2）結合最新指導原則，評估這些JAS研究得出的結果。
FDA通過標簽檢索初步獲得269項結果，經交叉核查藥物是否受BPCA、PREA法案或兩者共同推動，并剔除重復項、505(B)(2)類申請藥物及未獲批用于兒科人群的藥物后，最終確定74種獨特的兒科獲批產品。此外，另有48種無獲批兒科適應癥的產品被單獨分析。
時間分布
74種產品中，含JAS的PIs數量隨年份呈增長趨勢：1955-1978年：僅6份；1979-2002年（BPCA通過前后）：17份；兒科相關立法通過后，含JAS的PIs數量在近20年保持穩(wěn)定：2003-2012年為23份，2013-2023年為28份。
治療領域分布
74種產品涉及多個治療領域（如下圖），其中JAS研究占比最高的領域為：神經系統(tǒng)藥物：44.6%（33/74）>抗腫瘤與免疫調節(jié)劑：14.9%（11/74）>消化道與代謝藥物：12.2%（9/74）>肌肉骨骼系統(tǒng)藥物：9.5%（7/74）；還有些其它類別，占比 10.7%（8/74），涵蓋全身用抗感染藥、心血管系統(tǒng)藥物、血液及造血器官藥物、皮膚病藥物、全身用激素類制劑等。
JAS試驗種屬選擇
依據已發(fā)布指導原則，JAS應盡可能采用單一物種開展。74種產品的JAS物種選擇情況為：
83.8%（62/74）的產品采用單一物種進行JAS；
16.2%（12/74）的產品采用2個物種；
89.2%（66/74）的JAS以大鼠為實驗模型，為最常用物種；其次為小鼠（3項）、犬（2項）、小型豬與猴（各3項）。
基于“證據權重法”（WoE）標準的特征分析
結合指導原則中“目標患者最小年齡”和“臨床治療持續(xù)時間”兩項WoE客觀標準，74種產品的特征如下：
目標患者最小年齡（如下圖）：1）針對低齡兒科患者（新生兒、嬰兒）：35.1%（26/74）；2）針對兒童與青少年：
64.9%（48/74）?？梢钥闯龃蟛糠諮AS研究是為了支持兒童這個階段的用藥。
臨床治療持續(xù)時間（如下圖）：1）慢性用藥（≥3個月）：41.9%（31/74）；2）急性或單次用藥：51.4%（38/74）。短期用藥稍微偏多一些。
JAS結果對藥品標簽的影響
兒科獲批產品：74種產品中，僅8.1%（6/74）的JAS數據直接影響標簽內容，促成了針對兒科人群的特定建議。例如：Aliskiren因幼年動物中轉運體和代謝酶未成熟導致藥物暴露量過高，標簽注明“2歲以下患者禁用”；Linaclotide黑框警告提示“2歲以下患者禁用”，因幼年小鼠給藥后出現(xiàn)脫水死亡。如前文所言，JAS中發(fā)現(xiàn)的、有別于常規(guī)成年動物試驗的獨特結果十分罕見。
無兒科獲批適應癥的產品：48種產品中，僅8.3%（4/48）的JAS結果直接影響標簽。例如plecanatide的黑框警告注明“6歲以下患者禁用”，因幼年小鼠給藥后出現(xiàn)脫水死亡。
討論
JAS的現(xiàn)狀與特征
核心地位與數據概況：JAS是當前兒科臨床前發(fā)育安全性評估的核心。本研究發(fā)現(xiàn)，美國FDA批準的藥品中，有74種在PI中提及JAS且
適用于兒科人群。
數量變化趨勢：2002年兒科相關立法出臺后，含JAS的藥品說明書數量發(fā)生大幅變化，此后20年間保持穩(wěn)定。
研究設計特點
物種選擇：多數研究僅采用單一物種，以大鼠為主。
適用人群：超半數藥品針對兒童和青少年。
用藥場景：約半數藥品用于急性治療或單次使用。
對藥品標簽的影響：74種獲批兒科藥品中，僅6種（8.1%）的JAS結果直接影響了藥品標簽（如兒科用藥部分或警告項），這與對未獲批兒科藥品的分析結果（48種中有4種，占8.3%）相近。
主要治療領域：神經作用類藥品的JAS開展數量最多。
兒科臨床前發(fā)育安全性評估的新方法探索
探索必要性：既響應FDA開發(fā)NAMs以減少動物實驗的目標，更旨在提升兒科臨床前檢測結果對藥品標簽的直接影響。
潛在新方法如下：
拓展次要藥理學研究：制藥企業(yè)在IND申請階段對藥物次要靶點的檢測可用于篩查不良效應傾向，已有研究發(fā)現(xiàn)480家申辦方提交的1120項IND中，對747種不同受體進行了結合試驗，此類分析已趨常規(guī)化。
發(fā)育生物學受體研究：目前尚不清楚哪些發(fā)育生物學受體可預測兒科發(fā)育風險及747種已知受體中哪些對兒科患者有風險；美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動的“發(fā)育基因型-組織表達（dGTEx）”項目，旨在建立資源數據庫和組織庫，研究人和非人靈長類發(fā)育階段多參考組織的基因表達模式，有望為篩選兒科發(fā)育相關受體提供支持。
微生理系統(tǒng)與器官芯片：已應用于多種疾病研究，可識別神經退行性疾病等的治療策略。
定量構效關系（QSAR）：已用于預測藥物誘導的肝損傷，在兒科發(fā)育安全性評估中潛力廣闊。
機器學習與人工智能（AI）：2017年Boland等人開發(fā)的算法預測fetal loss和congenital abnormalities的準確率分別達91%和87%；Evangelista等人開發(fā)的Reprotox-KG平臺可識別與出生缺陷相關的生物通路，未來AI應用將進一步拓展。
建模與模擬：基于生理的藥代動力學（PBPK）模型可分析藥物暴露濃度；定量系統(tǒng)藥理學（QSP）可增加模型的生物復雜性，如某酸鞘磷脂酶缺乏癥（ASMD）的QSP模型結合臨床數據，支持了奧利普酶α在兒科患者中的獲批。
當前挑戰(zhàn)
2025年兒科安全性研究面臨困境，兒科罕見病藥物研發(fā)處于高峰，但可參與長期安全性研究的兒科患者數量極少；ICH E11增補文件將成人患者藥物安全性外推至兒科患者納入監(jiān)管指導，這可能削弱20多年前推動JAS發(fā)展的核心考量，因此需將JAS與高效NAMs結合，實現(xiàn)全面的兒科臨床前發(fā)育安全性評估。
引自：Pediatric Developmental Drug Toxicity:Description of Juvenile Animal Studies in US FDA Prescribing Information and Assessing the Need for New Approach Methodologies
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