相對(duì)固體制劑，液體制劑、半固體制劑與包裝材料、生產(chǎn)組件接觸反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)更高，如包材對(duì)原輔料產(chǎn)生的吸附作用、包材中化合物的浸出。包材的選擇直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定，主要分為相容性、密封性、功能性三大類。隨著藥品審評(píng)尺度的收嚴(yán)，液體制劑的包材選擇也日漸嚴(yán)格。本文主要結(jié)合本人液體制劑的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，匯總分析一些液體項(xiàng)目審評(píng)中常見(jiàn)的包材、組件相關(guān)的發(fā)補(bǔ)問(wèn)題，給大家在包材選擇等方面提供一些參考。
液體制劑的包材選擇需要綜合多種因素。藥液的基本性質(zhì)如pH值、成分（是否含絡(luò)合劑等）、對(duì)氧/光的敏感性，這是選擇包材類型的首要依據(jù)。其次，包材的選擇需要遵循法律的要求。滿足上述兩點(diǎn)要求后，還需要考察包材的功能性、密封性以及與藥液的相容性是否滿足法規(guī)要求。
液體制劑的包材選擇范圍較廣，注射劑常用的包材有玻璃安瓿、西林瓶、塑料安瓿（聚丙烯、聚乙烯材質(zhì)）、多層共擠膜袋、膠塞等，口服液體制劑常用玻璃瓶、塑料瓶（聚酯瓶、高密度聚乙烯瓶）、復(fù)合膜袋等，滴眼液常用低密度聚乙烯、玻璃瓶等，外用制劑常用高密度聚乙烯、聚丙烯、玻璃瓶等。
此外，液體制劑在生產(chǎn)過(guò)程中，隨著與生產(chǎn)組件接觸時(shí)間延長(zhǎng)、溫度升高等條件的不同，與組件的產(chǎn)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)也增大。因此，需要格外關(guān)注產(chǎn)品與生產(chǎn)組件的相容性。
在多個(gè)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)中，因劑型不同、包材不同、審評(píng)時(shí)間不同，遇到的審評(píng)問(wèn)題也多種多樣。通過(guò)剖析這些發(fā)補(bǔ)問(wèn)題，我們也可以感知到CDE目前的關(guān)注點(diǎn)以及產(chǎn)品實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
一、包材的選擇不恰當(dāng)
在仿制藥的開(kāi)發(fā)中，原輔包的選擇一般會(huì)參考參比制劑，各類劑型的指導(dǎo)原則也都有提及相應(yīng)包裝材料應(yīng)滿足的要求。但我們?cè)趯?shí)際開(kāi)發(fā)中，也要關(guān)注相關(guān)法律法規(guī)對(duì)于包材的最低要求。如國(guó)家藥監(jiān)局辦公室《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)辦注[2012]132 號(hào)）、中國(guó)藥典2025年版四部指導(dǎo)原則9622（藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則）等法規(guī)要求。
以下是因包材選擇不恰當(dāng)被發(fā)補(bǔ)的經(jīng)典案例：
（1）本品為注射劑，不應(yīng)選擇鈉鈣玻璃輸液瓶作為內(nèi)包材，不符合國(guó)家藥監(jiān)局辦公室《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)辦注[2012]132 號(hào)）和中國(guó)藥典2025年版四部指導(dǎo)原則9622（藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則）的要求。請(qǐng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，更換本品的內(nèi)包材，并提供相容性研究數(shù)據(jù)。
分析：對(duì)于注射劑，雖然沒(méi)有明文規(guī)定不能使用鈉鈣玻璃瓶，但國(guó)家監(jiān)管部門對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)注射劑品種，有明確的特定玻璃材質(zhì)的要求。核心法規(guī)依據(jù)是原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)國(guó)家藥監(jiān)局）于2012年發(fā)布的一份通知（可以視為一項(xiàng)強(qiáng)制性的技術(shù)規(guī)范）。
該通知中，明確對(duì)于生物制品、偏酸偏堿及對(duì)pH值敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級(jí)且內(nèi)表面耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。這一技術(shù)指標(biāo)，基本上對(duì)應(yīng)著硼硅玻璃（尤其是中硼硅玻璃）的性能。相比之下，鈉鈣玻璃難以達(dá)到這一要求。因此，本品需要選擇中硼硅玻璃重新制備樣品，并重新考察產(chǎn)品穩(wěn)定性及包材相容性。
鈉鈣、低硼、中硼、高硼四類注射劑藥用玻璃的性能差異主要體現(xiàn)在化學(xué)成分、耐水性、熱穩(wěn)定性等方面，它們分別適用于不同要求和成本的藥品包裝。本文把主要的技術(shù)等級(jí)列在下表。
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類別
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鈉鈣玻璃
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低硼硅玻璃
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中硼硅玻璃
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高硼硅玻璃
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熱膨脹系數(shù)
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（7.6~9.0）x10-6K-1
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（6.2~7.5）x10-6K-1
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（3.5~6.1）x10-6K-1
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（3.2~3.4）x10-6K-1
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三氧化二硼含量
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≥5%
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≥8%
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≥12%
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121℃顆粒耐水性
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應(yīng)符合2級(jí)
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應(yīng)符合1級(jí)
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應(yīng)符合1級(jí)
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應(yīng)符合1級(jí)
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內(nèi)表面耐水性
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應(yīng)不低于HC2級(jí)
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應(yīng)符合HC1或HCB級(jí)
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應(yīng)符合HC1
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應(yīng)符合HC1
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耐酸性
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應(yīng)符合1級(jí)
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應(yīng)符合1級(jí)
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耐堿性
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/
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應(yīng)不低于2級(jí)
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應(yīng)不低于2級(jí)
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內(nèi)應(yīng)力
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光程差不得過(guò)40nm/mm
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光程差不得過(guò)40nm/mm
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光程差不得過(guò)40nm/mm
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光程差不得過(guò)40nm/mm
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（2）某一注射劑的發(fā)補(bǔ)：原研說(shuō)明書(shū)顯示本品使用了高硼硅玻璃瓶，自制制劑使用了中硼硅玻璃瓶，請(qǐng)按照《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，將本品包材更換為高硼硅玻璃瓶，并提供新的穩(wěn)定性和相容性數(shù)據(jù)。
分析：《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》明確要求，注射劑直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)滿足以下幾點(diǎn)要求：①符合國(guó)家藥監(jiān)局頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP的要求。②根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。③按照相關(guān)指導(dǎo)原則和法規(guī)，考察包材的相容性和穩(wěn)定性。④使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。
從該發(fā)補(bǔ)通知中可以看出，仿制藥的內(nèi)包材審評(píng)尺度是“就高”原則，包材質(zhì)量不但要符合國(guó)內(nèi)的相關(guān)法規(guī)，同時(shí)也不應(yīng)低于參比制劑的包材。實(shí)際上，包材相容性數(shù)據(jù)僅僅是包材選擇的支持性依據(jù)。
（3）某一注射劑的發(fā)補(bǔ)：本品有1ml：50mg和2ml：100mg兩種規(guī)格，均使用2ml的安瓿玻璃瓶，參比制劑兩種規(guī)格的尺寸為1ml和2ml。請(qǐng)充分評(píng)估本品選擇1ml的玻璃安部的合理性，必要時(shí)更換包材。
分析：對(duì)于注射劑仿制藥的包材尺寸若與參比制劑不一致，需有充分的理由，若是包材成本、人工成本（如太小的玻璃安瓿在走機(jī)時(shí)容易不穩(wěn)、兩種規(guī)格使用同一種尺寸包材可以避免更換設(shè)備模具）等因素，是不被審評(píng)機(jī)構(gòu)接受的。
二、包材研究不充分
在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，我們發(fā)現(xiàn)，雖然已經(jīng)參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)內(nèi)包材做了相應(yīng)的研究。但在審評(píng)過(guò)程中，仍有很多考慮不充分的地方。以下是幾個(gè)典型的包材研究不充分的案例。
（1）某一吸入制劑的發(fā)補(bǔ)：本品包材為玻璃安瓿，充分評(píng)估本品臨床使用產(chǎn)生玻璃碎屑的風(fēng)險(xiǎn)，并與參比制劑對(duì)比研究，說(shuō)明本品產(chǎn)生玻璃碎屑的風(fēng)險(xiǎn)可控。
分析：相比注射劑有針頭過(guò)濾不同，玻璃安瓿瓶吸入制劑在臨床使用時(shí)，有引入玻璃碎屑的風(fēng)險(xiǎn)，且有被吸入肺部的可能。因此，需要通過(guò)掰開(kāi)后溶液中的不溶性微粒、可見(jiàn)異物等指標(biāo)，評(píng)估自制制劑和參比制劑產(chǎn)生碎屑的量是否有明顯差異，該碎屑被吸入肺部的可能性。從而確認(rèn)本品臨床使用的安全性。
（2）某一口服溶液的發(fā)補(bǔ)：本品采用高密度聚乙烯瓶包裝，請(qǐng)補(bǔ)充本品在低濕條件下的穩(wěn)定性研究。
分析：《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年）明確規(guī)定對(duì)采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評(píng)估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性，穩(wěn)定性需要在低濕條件下考察。指導(dǎo)原則中雖對(duì)半滲透性容器（可防止溶質(zhì)損失，但能允許溶劑尤其是水通過(guò)的容器）有明確的定義，但僅列舉了低密度聚乙烯材料為半滲透性材料。
隨著審評(píng)尺度的收嚴(yán)，目前對(duì)于一些塑料瓶（高密度聚乙烯瓶、聚丙烯瓶、聚酯瓶）和塑料復(fù)合膜/袋（聚酯/鋁/聚乙烯材質(zhì)等）均需要在低濕條件下考察穩(wěn)定性。
（3）某一注射劑的發(fā)補(bǔ)：本品為玻璃安瓿包裝，標(biāo)簽采用油墨噴印方式，建議對(duì)油墨的浸出風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。
分析：對(duì)于油墨噴印形式的標(biāo)簽，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中需要明確油墨的成分?？疾彀南嗳菪詴r(shí)，需充分暴露風(fēng)險(xiǎn)，以噴有與商業(yè)化生產(chǎn)相同組分油墨的玻璃瓶進(jìn)行提取試驗(yàn)和正式的浸出試驗(yàn)，證明本品內(nèi)包材的安全性。
此外，對(duì)于注射劑，若采用粘貼型的標(biāo)簽，也有發(fā)補(bǔ)要考察標(biāo)簽背膠的浸出研究的。這也提醒我們，對(duì)于注射劑的包材相容性研究一定要科學(xué)、全面、充分。
（4）某一注射劑的發(fā)補(bǔ)：本品所選內(nèi)包材尺寸與參比制劑差異過(guò)大，請(qǐng)?zhí)峁﹨⒈戎苿┧冒某叽绲脑敿?xì)數(shù)據(jù)，充分評(píng)估包材尺寸差異對(duì)產(chǎn)品可能產(chǎn)生的質(zhì)量影響，必要時(shí)更換與參比制劑規(guī)格尺寸相似的藥包材。
分析：自制制劑在首次申報(bào)時(shí)已提供了詳細(xì)的包材相容性數(shù)據(jù)，經(jīng)與審評(píng)方溝通，還需評(píng)估包材尺寸差異可能導(dǎo)致的吸附殘留、凍干粉復(fù)溶時(shí)間的差異。這提示我們，在仿制藥的開(kāi)發(fā)中，包材的尺寸盡量與參比制劑保持一致，非必要不要隨意更改。
三、生產(chǎn)組件研究不充分
（1）某一口服溶液的發(fā)補(bǔ)：鑒于本品處方中含乙醇（有機(jī)增溶劑），建議申請(qǐng)人對(duì)本品各生產(chǎn)組件（如硅膠管、濾器、墊片等）重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如有必要，進(jìn)一步開(kāi)展相應(yīng)的相容性研究，提供可提取物/浸出物安全性評(píng)估資料。
分析：該發(fā)補(bǔ)與第四條合并分析。
（2）某一口服溶液的發(fā)補(bǔ)：建議參考《化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開(kāi)展本品與直接接觸藥液的塑料生產(chǎn)組件（如硅膠管、墊片等）的相容性評(píng)估和研究。
分析：前幾年的審評(píng)中，口服溶液經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)的組件不做提取試驗(yàn)，也很少有發(fā)補(bǔ)要做生產(chǎn)組件相容性。但隨著審評(píng)尺度的收嚴(yán)，先出現(xiàn)口服溶液處方中含有機(jī)試劑的品種，被要求做組件相容性。后也出現(xiàn)了，處方簡(jiǎn)單且不含有機(jī)試劑的品種，也被要求做組件相容性。
此外，需要提醒大家的是，隨著2025年12月份藥審中心發(fā)布的《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）（征求意見(jiàn)稿）》落地，對(duì)于同一條生產(chǎn)線上的多個(gè)品種，僅以一套組件相容性數(shù)據(jù)申報(bào)多個(gè)品種可能不被CDE接受。即使是同一個(gè)持有人，也有共用數(shù)據(jù)的嫌疑。
結(jié)語(yǔ)
分析匯總液體制劑常見(jiàn)的與包材、組件相關(guān)的發(fā)補(bǔ)問(wèn)題，主要目的是提煉一些目前審評(píng)機(jī)構(gòu)在這方面的關(guān)注點(diǎn)。
對(duì)于注射劑、吸入制劑等高風(fēng)險(xiǎn)制劑，包材的材質(zhì)要確保不低于參比制劑及國(guó)內(nèi)法規(guī)對(duì)于這類制劑的要求，尺寸一定要確保與參比制劑一致。包材相關(guān)的標(biāo)簽、油墨成分要明確，并在包材相容性開(kāi)展前充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，以商業(yè)化生產(chǎn)相同的包材進(jìn)行提取試驗(yàn)和浸出試驗(yàn)。
對(duì)于口服溶液制劑、外用制劑等低風(fēng)險(xiǎn)制劑，包材的材質(zhì)和尺寸目前可根據(jù)實(shí)際需求進(jìn)行篩選，但要有充分的支持性數(shù)據(jù)。此外，近年來(lái)市場(chǎng)更趨向選擇塑料包材作為口服溶液的內(nèi)包材，此類包材大都有一定的滲透性，穩(wěn)定性考察要確保在低濕條件下進(jìn)行。此外，口服溶液的處方中若含有機(jī)試劑，一般需要進(jìn)行生產(chǎn)組件的相容性研究。
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