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摘  要

嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）療法作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新型抗腫瘤精準(zhǔn)靶向療法，近年來在惡性腫瘤治療方面取得了突破性進(jìn)展，并在全球范圍內(nèi)快速發(fā)展，其監(jiān)管政策也不斷完善。本文系統(tǒng)梳理了CAR-T 產(chǎn)品的研究進(jìn)展，總結(jié)了其在研發(fā)策略、質(zhì)量控制、監(jiān)管法規(guī)等方面的概況，以期為推動(dòng)免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的規(guī)范化發(fā)展提供參考。同時(shí)，通過分析中美兩國的主要相關(guān)監(jiān)管政策，旨在為行業(yè)參與者提供更為多元的視角。在此基礎(chǔ)上，本文進(jìn)一步提出未來研究方向和監(jiān)管思考，以期促進(jìn)細(xì)胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞

嵌合抗原受體T 細(xì)胞；研究進(jìn)展；質(zhì)量控制；監(jiān)管法規(guī)；監(jiān)管政策

嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell ，CAR-T）療法是一種創(chuàng)新的免疫治療技術(shù)，其利用基因工程手段改造患者的T 細(xì)胞，使其能夠識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮強(qiáng)效的抗腫瘤作用。CAR-T 療法是細(xì)胞和基因治療（cell and gene therapy，CGT） 領(lǐng)域一項(xiàng)高度集成且具有里程碑意義的技術(shù)與產(chǎn)品類型，其發(fā)展深刻詮釋了CGT從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的整個(gè)轉(zhuǎn)化路徑，并推動(dòng)了該領(lǐng)域的整體進(jìn)步。近年來，隨著CAR-T 療法相關(guān)基礎(chǔ)理論的不斷深化以及臨床研究范圍的不斷拓展，該技術(shù)已為多種惡性腫瘤提供了新的治療選擇[1]。本文梳理了國內(nèi)外CAR-T產(chǎn)品的研究進(jìn)展，并分析了中國與美國在CAR-T 產(chǎn)品監(jiān)管體系方面的異同。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了美國在CAR-T 產(chǎn)品監(jiān)管體系建設(shè)方面的經(jīng)驗(yàn)，以期為我國細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管體系建設(shè)提供參考。通過上述研究，旨在為我國CAR-T 產(chǎn)品監(jiān)管體系的完善及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供借鑒。

01 CAR-T 產(chǎn)品的研究進(jìn)展

1.1 CAR-T 產(chǎn)品的開發(fā)歷程

CAR-T 療法的概念萌芽可追溯至20 世紀(jì)80 年代末。當(dāng)時(shí)， 研究人員開始探索通過基因工程修飾T 細(xì)胞， 以增強(qiáng)其對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)?？茖W(xué)家Zelig Eshhar 提出CAR-T的概念[2]， 并通過將抗體的單鏈可變區(qū)片段（single-chain variable fragment，scFv） 與T 細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR） 的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域融合， 在體外成功構(gòu)建了嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）， 為后續(xù)CAR-T 療法研究奠定了基礎(chǔ)。目前，CAR-T 產(chǎn)品的研究和應(yīng)用已從最初的血液系統(tǒng)腫瘤逐步擴(kuò)展至部分實(shí)體瘤領(lǐng)域。全球范圍內(nèi)，眾多制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)正在積極開發(fā)新一代CAR-T產(chǎn)品， 旨在提升療效、降低毒性并拓寬適應(yīng)癥范圍[3]。與此同時(shí)，CAR-T 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用也在不斷優(yōu)化， 以更好地滿足個(gè)性化治療的需求[4]。盡管CAR-T 療法在部分類型惡性腫瘤中已顯示出顯著的臨床效果， 但仍面臨諸多挑戰(zhàn)， 包括腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制、CAR-T 在體內(nèi)的持久性不足，以及相關(guān)毒性反應(yīng)的管理等[5]。隨著技術(shù)的迭代和臨床研究的深入，CAR-T產(chǎn)品有望為更廣泛的癌癥患者帶來新的治療選擇。

1.2 CAR-T 療法的作用機(jī)制

CAR-T 療法的關(guān)鍵在于通過基因工程修飾，使T 細(xì)胞表達(dá)專門設(shè)計(jì)的CAR，經(jīng)體外擴(kuò)增后回輸至患者體內(nèi)，以靶向清除腫瘤細(xì)胞。通過CAR 與靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原的特異性結(jié)合，CAR-T 能準(zhǔn)確識(shí)別靶細(xì)胞，進(jìn)而激活殺傷功能，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。CAR 的基本結(jié)構(gòu)包括胞外域（通常包括scFv和鉸鏈區(qū)）、跨膜域和胞內(nèi)域[6]。其中，胞外域中的scFv 可特異性結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原，是CAR-T精確識(shí)別靶點(diǎn)的“定位器”。

在該療法中，患者的T 細(xì)胞在體外被分離并進(jìn)行基因工程修飾，以增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與攻擊能力。CAR 是由連接到TCR 的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分的細(xì)胞外抗原結(jié)合scFv 結(jié)構(gòu)域組成的合成受體[7]。當(dāng)抗體衍生的scFv 與腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原結(jié)合后，CAR-T 被重定向到腫瘤部位，從而通過CAR 介導(dǎo)的細(xì)胞傳導(dǎo)觸發(fā)T 細(xì)胞活化。目前，CD19 是B 細(xì)胞惡性腫瘤領(lǐng)域中較為理想的靶向抗原，因其在骨髓干細(xì)胞等正常細(xì)胞中不表達(dá)，從而降低了抗CD19 的CAR-T療法發(fā)生脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.3 CAR-T 產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)

CAR-T 療法在治療T 細(xì)胞惡性腫瘤方面顯示出重要潛力，盡管目前該領(lǐng)域研究整體仍處于早期階段。鑒于T 細(xì)胞惡性腫瘤的治療存在腫瘤異質(zhì)性高、對(duì)傳統(tǒng)化療易產(chǎn)生耐藥性及患者預(yù)后較差等復(fù)雜挑戰(zhàn)，研究人員正在積極探索創(chuàng)新策略以優(yōu)化治療效果。盡管存在上述挑戰(zhàn)，但通過對(duì)腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)的精細(xì)篩選、基因編輯技術(shù)的應(yīng)用、新細(xì)胞載體的探索，以及持續(xù)開展的臨床前和臨床研究， 該領(lǐng)域前景依然廣闊[9]。這種方法不僅為T 細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來了治愈的希望，也推動(dòng)了整個(gè)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)步，提升了治療的可能性，有利于改善癌癥患者的生活質(zhì)量。未來的研究工作預(yù)計(jì)將集中在克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，并推進(jìn)用于治療T 細(xì)胞惡性腫瘤的CAR-T 療法的發(fā)展。具體方向包括開發(fā)多靶點(diǎn) CAR-T 療法、局部治療方法以及與其他藥物的聯(lián)合療法，旨在提升療效，最大限度地減少不良反應(yīng)，并為包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的難治性腫瘤提供更有效的解決方案[2]。

在生物技術(shù)領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)下，CAR-T 療法的技術(shù)創(chuàng)新正呈現(xiàn)精準(zhǔn)化與高效化發(fā)展趨勢(shì)?；蚓庉嫾夹g(shù)、人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的融合應(yīng)用， 結(jié)合關(guān)鍵工藝的迭代優(yōu)化與監(jiān)管框架的持續(xù)完善， 共同為該領(lǐng)域注入強(qiáng)勁發(fā)展動(dòng)能。全球多個(gè)國家和地區(qū)已著手推進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的醫(yī)保覆蓋與支付政策，這將有效減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步釋放潛在臨床治療需求。同時(shí)，隨著通用型免疫細(xì)胞療法、T 細(xì)胞受體嵌合T 細(xì)胞（T-cell receptor-engineered T-cell，TCR-T）療法及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL） 療法等創(chuàng)新療法的商業(yè)化進(jìn)程提速，整體市場格局正朝著多元化與差異化方向演進(jìn)。值得注意的是，目前CAR-T 治療領(lǐng)域已顯現(xiàn)出一定的同質(zhì)化競爭態(tài)勢(shì)，亟需通過原始技術(shù)創(chuàng)新與差異化產(chǎn)品管線布局來突破發(fā)展瓶頸[10]。當(dāng)前，包括CAR-T 療法在內(nèi)的免疫細(xì)胞治療的臨床價(jià)值與市場潛力已獲得產(chǎn)業(yè)界廣泛認(rèn)可，在技術(shù)突破與政策紅利的雙重賦能下，該領(lǐng)域?qū)⒂瓉響?zhàn)略性發(fā)展機(jī)遇期。

全球免疫細(xì)胞治療市場規(guī)模預(yù)計(jì)在未來數(shù)年內(nèi)將繼續(xù)保持高速增長， 尤其是在中國等新興市場，其增長速度有望更高。CAR-T 等免疫細(xì)胞療法的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)一步拓展，除惡性腫瘤治療外，還將在免疫系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病、組織修復(fù)再生和罕見病等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。隨著人口老齡化趨勢(shì)加劇和公眾健康管理意識(shí)的增強(qiáng)，慢性疾病的管理與治療需求日益迫切，將進(jìn)一步推動(dòng)免疫細(xì)胞治療市場需求的增長。免疫細(xì)胞治療在腫瘤治療領(lǐng)域需求巨大，隨著相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的深入，市場容量將進(jìn)一步擴(kuò)大。在政策層面，可考慮進(jìn)一步強(qiáng)化CAR-T 等細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市監(jiān)管機(jī)制[11]，尤其是對(duì)上市后產(chǎn)品的持續(xù)跟蹤與不良反應(yīng)監(jiān)測，并通過建立和強(qiáng)化多層次支付保障機(jī)制，推進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的應(yīng)用與推廣。

02 CAR-T 產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略

CAR-T 療法作為一種免疫細(xì)胞治療手段，其質(zhì)量控制需要覆蓋從供體材料采集、運(yùn)輸、接收，到生產(chǎn)、檢驗(yàn)、成品放行，再到儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)热^程，以確保產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控。在發(fā)生生產(chǎn)工藝變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的可比性研究，分析變更前后產(chǎn)品質(zhì)量屬性，從而證明變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不利影響。對(duì)于CAR-T 產(chǎn)品，其質(zhì)量控制策略應(yīng)涵蓋物料質(zhì)量控制、生產(chǎn)過程控制、中間樣品質(zhì)量檢驗(yàn)、終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)、留樣以及穩(wěn)定性考察等多個(gè)方面[12]。

鑒于CAR-T 產(chǎn)品具有個(gè)性化、靶向特異性強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、治療過程伴隨風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則，CAR-T 產(chǎn)品制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立符合細(xì)胞治療產(chǎn)品特性的質(zhì)量管理體系[13]，并配置相適應(yīng)的硬件設(shè)施與人力資源，以保障質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。其生產(chǎn)流程涵蓋樣本接收、細(xì)胞操作及成品包裝等關(guān)鍵操作單元，必須嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化工藝文件與操作規(guī)程，確保產(chǎn)品符合預(yù)設(shè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[13]。生產(chǎn)場所清潔驗(yàn)證程序應(yīng)明確規(guī)定，每批次生產(chǎn)前需完成環(huán)境清場確認(rèn)，包含設(shè)備表面潔凈度檢測及前批次產(chǎn)品殘留物清除驗(yàn)證。企業(yè)需建立批號(hào)編碼規(guī)則與收貨日期判定標(biāo)準(zhǔn)，確保每批次產(chǎn)品均具有可追溯的唯一性編碼。生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能減少工藝偏離，若發(fā)生偏差事件，須立即啟動(dòng)既定的偏差調(diào)查與糾正預(yù)防程序[14]。相關(guān)環(huán)境、設(shè)備及器具的清潔滅菌等操作應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的有效規(guī)程，并對(duì)直接接觸物料的設(shè)備表面殘留物實(shí)施定期監(jiān)測。

在免疫細(xì)胞制劑工業(yè)化生產(chǎn)過程中， 生產(chǎn)企業(yè)需建立全流程質(zhì)量檢測體系， 并指定具備相應(yīng)資質(zhì)的專業(yè)人員執(zhí)行檢測操作。經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門授權(quán)， 可委托具有中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS）/ 檢驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定（China Inspection Body and Laboratory Mandatory Approval，CMA） 認(rèn)證資質(zhì)的第三方檢測機(jī)構(gòu)實(shí)施部分專項(xiàng)檢測，所有檢測數(shù)據(jù)需經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人審核確認(rèn)[15]。針對(duì)檢測用儀器設(shè)備，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化的性能驗(yàn)證規(guī)程，明確其可靠性、精確度、準(zhǔn)確性及狀態(tài)穩(wěn)定性等關(guān)鍵參數(shù)的監(jiān)測頻率與驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

符合放行準(zhǔn)則的免疫細(xì)胞制劑需履行雙重核驗(yàn)程序：首先由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人對(duì)治療申請(qǐng)、生產(chǎn)記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)識(shí)系統(tǒng)、包裝完整性等相關(guān)文件進(jìn)行技術(shù)審查；繼而經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人進(jìn)行最終批準(zhǔn)，方可出具放行憑證。完整的放行文件體系應(yīng)涵蓋治療申請(qǐng)單、批生產(chǎn)記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)簽與說明書、包裝記錄及放行憑證等核心質(zhì)量文件[16]。

03 中美CAR-T 產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策概況

3.1 美國CAR-T 產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策概況

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）是美國CAR-T 產(chǎn)品的核心監(jiān)管機(jī)構(gòu)。圍繞該類產(chǎn)品及其他細(xì)胞治療產(chǎn)品，F(xiàn)DA 陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)法規(guī)指南文件，形成了涵蓋法律、法規(guī)及指導(dǎo)原則的監(jiān)管體系。本文以美國CAR-T 產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策為例進(jìn)行介紹，見表1。

3.2 我國CAR-T 產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策概況

鑒于細(xì)胞治療領(lǐng)域具有高度的技術(shù)復(fù)雜性和學(xué)科交叉性，其監(jiān)管體系的構(gòu)建也面臨諸多挑戰(zhàn)。為提升監(jiān)管效能，可考慮構(gòu)建協(xié)同監(jiān)管機(jī)制，通過設(shè)立專業(yè)化的技術(shù)審評(píng)部門，統(tǒng)籌負(fù)責(zé)產(chǎn)品審評(píng)、現(xiàn)場核查及質(zhì)量檢驗(yàn)等全流程監(jiān)管工作[17]。當(dāng)前，我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)正處于技術(shù)突破與產(chǎn)業(yè)升級(jí)的關(guān)鍵階段，我國藥品監(jiān)管部門基于前沿科學(xué)進(jìn)展與產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的細(xì)胞來源特性、組織工程操作規(guī)范及臨床適應(yīng)癥范圍等關(guān)鍵技術(shù)要素，正逐步構(gòu)建覆蓋產(chǎn)品全生命周期的技術(shù)指導(dǎo)原則體系。

我國為具有顯著臨床價(jià)值的CGT 產(chǎn)品設(shè)立了加速審評(píng)審批通道， 通過提供早期溝通、優(yōu)先審評(píng)等舉措， 支持學(xué)術(shù)界和中小型企業(yè)創(chuàng)新[18]。在地方層面，部分地區(qū)針對(duì)體細(xì)胞、干細(xì)胞臨床研究施行研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目“雙備案”管理，并探索開展風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理， 嘗試推動(dòng)部分低風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的臨床轉(zhuǎn)化與收費(fèi)試點(diǎn)。未來，對(duì)CGT 產(chǎn)品實(shí)施更精細(xì)化的基于風(fēng)險(xiǎn)的分層監(jiān)管， 有望在控制風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)新[19]。

統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管方法是CGT 產(chǎn)品監(jiān)管的關(guān)鍵。因此，建議進(jìn)一步制定和完善包括CAR-T 產(chǎn)品在內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)指南，并基于 臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層監(jiān)管。同時(shí)，加強(qiáng)藥物種類審查對(duì)于患者保護(hù)也至關(guān)重要[20]。近年來，藥審中心持續(xù)完善細(xì)胞治療產(chǎn)品的全生命周期技術(shù)監(jiān)管框架，通過發(fā)布一系列規(guī)范性文件和技術(shù)指導(dǎo)原則，系統(tǒng)覆蓋了從早期研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)、生產(chǎn)質(zhì)量控制到上市后研究等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的技術(shù)要求，見表2。該體系以科學(xué)監(jiān)管為導(dǎo)向，明確了各階段技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量規(guī)范要求，為細(xì)胞治療領(lǐng)域創(chuàng)新產(chǎn)品的規(guī)范化開發(fā)與審評(píng)提供了重要依據(jù)。此外，對(duì)患者權(quán)益的保護(hù)將得到更多關(guān)注。除了完善監(jiān)管體系外，加大對(duì)臨床需求驅(qū)動(dòng)研發(fā)的鼓勵(lì)，以及加大建設(shè)生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施的力度，將有助于推動(dòng)更多新型CGT 產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室到患者手中[21]。

04 小  結(jié)

綜上，CAR-T 療法作為一種突破性的免疫治療手段，在惡性腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力和廣闊的應(yīng)用前景。近年來，隨著相關(guān)政策文件的出臺(tái)和完善，我國在CAR-T 療法的研發(fā)、應(yīng)用和技術(shù)創(chuàng)新等方面取得了多方面的突破，不僅在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療領(lǐng)域成果顯著，也在實(shí)體瘤[22] 和自身免疫性疾病治療等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。為進(jìn)一步提升我國的CAR-T 產(chǎn)品整體創(chuàng)新能力及在其他相關(guān)前沿領(lǐng)域的國際影響力，推動(dòng)我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)領(lǐng)跑的發(fā)展目標(biāo)，可考慮在現(xiàn)有的監(jiān)管體系基礎(chǔ)上，適當(dāng)借鑒國際先進(jìn)的監(jiān)管理念、新技術(shù)和新方法， 積極推進(jìn)國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)， 不斷優(yōu)化我國CAR-T 產(chǎn)品監(jiān)管體系，使監(jiān)管體系、監(jiān)管政策與技術(shù)創(chuàng)新的進(jìn)步和突破實(shí)現(xiàn)同頻共振。同時(shí)，加強(qiáng)鼓勵(lì)CAR-T 產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)新，不斷提高相關(guān)產(chǎn)品的療效和安全性，推動(dòng)CAR-T 療法在更多疾病領(lǐng)域的應(yīng)用和普及。