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目錄

引言

常見(jiàn)發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)分類(lèi)與示例

研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行方面的不足

數(shù)據(jù)解釋與合理性方面的不足

法規(guī)合規(guī)性方面的不足

結(jié)語(yǔ)

提取物和浸出物（Extractables and Leachables，簡(jiǎn)稱(chēng)E&;L）相容性研究是確保藥品包裝材料、設(shè)備與藥品制劑在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中不發(fā)生有害相互作用的重要工作。美國(guó)FDA高度重視E&L評(píng)估，在藥品上市申請(qǐng)審查中頻繁提出關(guān)于E&L研究的補(bǔ)充信息請(qǐng)求（發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)）。為了幫助企業(yè)更好地理解和應(yīng)對(duì)這些常見(jiàn)問(wèn)題，本文梳理了FDA對(duì)E&L研究的主要發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)類(lèi)型，并逐一解讀其含義和應(yīng)對(duì)建議。

首先，我們可以通過(guò)以下圖表直觀地了解E&L研究的基本流程和FDA關(guān)注的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

常見(jiàn)發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)分類(lèi)與示例

FDA在審評(píng)過(guò)程中針對(duì)E&L研究的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)主要集中在研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行、數(shù)據(jù)解釋與合理性、法規(guī)合規(guī)性等幾個(gè)方面。下圖展示了這些主要的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)分類(lèi)及其包含的具體內(nèi)容。

下面將分別介紹各類(lèi)常見(jiàn)問(wèn)題，并通過(guò)實(shí)例進(jìn)行解讀。

1. 研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行方面的不足

此類(lèi)問(wèn)題主要涉及E&L研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行和覆蓋范圍上的缺陷。FDA要求研究設(shè)計(jì)全面、合理，涵蓋所有關(guān)鍵材料和條件，以確保評(píng)估的完整性。以下是常見(jiàn)的設(shè)計(jì)執(zhí)行類(lèi)不足：

關(guān)鍵研究缺失或不足： 研究方案遺漏了重要的測(cè)試或分析。例如，許多補(bǔ)充申請(qǐng)缺乏對(duì)主要包裝系統(tǒng)浸出物的充分研究。FDA期望E&L研究應(yīng)詳細(xì)分析包裝材料中的雜質(zhì)、添加劑和降解產(chǎn)物，評(píng)估其對(duì)藥品的潛在影響。如果提交資料中未包含這些研究，F(xiàn)DA可能要求補(bǔ)充完整的包裝相容性數(shù)據(jù)。

溶劑選擇不當(dāng)： 提取物研究中使用的溶劑范圍有限，未能充分模擬實(shí)際情況。FDA強(qiáng)調(diào)應(yīng)采用不同極性的多種溶劑進(jìn)行嚴(yán)格的提取物研究，以識(shí)別廣泛的潛在遷移物。如果溶劑選擇不全面，可能導(dǎo)致某些可提取物未被檢測(cè)到，從而遺漏風(fēng)險(xiǎn)。因此，企業(yè)需要確保在提取物研究中使用足以溶解各種極性成分的溶劑體系。

遺漏關(guān)鍵部件評(píng)估： 研究未包括所有與藥品直接接觸的關(guān)鍵部件。例如，制造過(guò)程中使用的材料（如硅膠管、管道等）未進(jìn)行E&L評(píng)估。這些組件可能在灌裝過(guò)程中引入雜質(zhì)，影響藥品質(zhì)量。又如，某些特殊組件（如包裝上的淋膜、標(biāo)簽黏合劑等）未被納入相容性評(píng)估。FDA指出，必須全面覆蓋所有與藥品接觸的材料，包括制造設(shè)備和包裝附件，否則可能存在未被發(fā)現(xiàn)的安全隱患。

缺乏驗(yàn)證的分析方法： 研究中使用的分析方法未經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證。例如，方法的檢出限和定量限未滿(mǎn)足要求，導(dǎo)致某些低水平的浸出物未被檢測(cè)到。又如，方法的特異性不足，無(wú)法區(qū)分背景干擾與真正的浸出物。FDA可能要求企業(yè)提供方法驗(yàn)證報(bào)告，證明分析方法的可靠性，確保所有可能的浸出物都能被準(zhǔn)確檢測(cè)和定量。

研究條件不充分： 實(shí)驗(yàn)條件設(shè)置不全面，未能覆蓋最壞情況或關(guān)鍵場(chǎng)景。例如，溫度和時(shí)間設(shè)置不夠極端，不足以揭示長(zhǎng)期儲(chǔ)存或使用過(guò)程中的遷移風(fēng)險(xiǎn)。再如，未考慮藥品在不同使用條件下的情況（如輸液過(guò)程中的熱暴露或長(zhǎng)時(shí)間接觸）。FDA期望E&L研究應(yīng)模擬最嚴(yán)格的儲(chǔ)存和使用條件，包括加速老化條件，以確保藥品在整個(gè)生命周期內(nèi)的安全性。因此，企業(yè)應(yīng)確保研究設(shè)計(jì)覆蓋溫度、時(shí)間、劑型等關(guān)鍵參數(shù)的最壞情況，并在必要時(shí)進(jìn)行額外的加速穩(wěn)定性研究。

示例解讀： 某仿制藥申請(qǐng)（ANDA）在提交資料中未提供任何關(guān)于玻璃容器和橡膠塞浸出物的研究數(shù)據(jù)。FDA據(jù)此提出發(fā)補(bǔ)，要求申請(qǐng)人補(bǔ)充完整的E&L研究，包括在模擬藥品配方的條件下評(píng)估容器和密封件釋放的物質(zhì)。申請(qǐng)人隨后補(bǔ)充了相關(guān)研究，結(jié)果顯示浸出物水平符合安全閾值。該案例說(shuō)明，研究設(shè)計(jì)的完整性對(duì)獲得FDA認(rèn)可至關(guān)重要。

2. 數(shù)據(jù)解釋與合理性方面的不足

此類(lèi)問(wèn)題涉及對(duì)E&L研究數(shù)據(jù)的分析、解釋和支持理由的不足。FDA要求申請(qǐng)人在研究報(bào)告中清晰地闡述數(shù)據(jù)含義，并提供科學(xué)依據(jù)證明其安全性。以下是常見(jiàn)的數(shù)據(jù)解釋類(lèi)不足：

缺乏提取物與浸出物的關(guān)聯(lián)分析： 研究中提取出的化合物未與實(shí)際產(chǎn)品中的浸出物建立關(guān)聯(lián)。FDA希望看到提取物分析結(jié)果與浸出物測(cè)試結(jié)果之間的比較，以了解長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中哪些可提取物會(huì)真正遷移到藥品中。如果缺少這種相關(guān)性分析，F(xiàn)DA可能質(zhì)疑研究對(duì)產(chǎn)品安全評(píng)估的價(jià)值。企業(yè)應(yīng)在提交資料中說(shuō)明提取物與浸出物的對(duì)應(yīng)關(guān)系，例如列出哪些提取出的化合物在成品中被檢測(cè)到，哪些未被檢測(cè)到及其原因。

未提供浸出物隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)： 沒(méi)有展示浸出物在貨架期內(nèi)隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。FDA期望看到在加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件下，浸出物濃度是否隨時(shí)間增加或保持穩(wěn)定。如果缺少這些趨勢(shì)數(shù)據(jù)，監(jiān)管方無(wú)法評(píng)估浸出物的長(zhǎng)期累積風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)應(yīng)在穩(wěn)定性研究中監(jiān)測(cè)浸出物的含量變化，并在提交資料中提供圖表或表格說(shuō)明其隨時(shí)間的變化情況，以證明浸出物在有效期內(nèi)不會(huì)顯著增加。

未提供參考對(duì)照數(shù)據(jù)： 缺乏與對(duì)照樣品或參比制劑（RLD）的比較數(shù)據(jù)。例如，在穩(wěn)定性研究中未設(shè)置未包裝的空白對(duì)照，導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分藥品本身的雜質(zhì)與包裝浸出物。又如，未將新申請(qǐng)產(chǎn)品的浸出物譜與原研產(chǎn)品進(jìn)行比較，從而無(wú)法證明差異在可接受范圍內(nèi)。FDA可能要求企業(yè)補(bǔ)充對(duì)照樣品數(shù)據(jù)，以確認(rèn)浸出物確實(shí)來(lái)自包裝系統(tǒng)而非藥品自身。如果發(fā)現(xiàn)浸出物水平與原研產(chǎn)品不一致，需要進(jìn)一步解釋其合理性。

數(shù)據(jù)合理性缺乏充分論證： 對(duì)檢測(cè)結(jié)果的安全性解釋不充分，未提供足夠的科學(xué)依據(jù)。例如，某浸出物的含量雖然低于安全閾值，但未說(shuō)明其毒性風(fēng)險(xiǎn)極低或有其他措施控制其進(jìn)一步降低。FDA可能要求企業(yè)提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)或其他支持，證明即使浸出物水平未超過(guò)閾值，其對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)也是可接受的。企業(yè)應(yīng)在提交資料中對(duì)每項(xiàng)浸出物的安全評(píng)估進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，包括毒性閾值、每日攝入量、安全系數(shù)等，確保監(jiān)管方能夠理解數(shù)據(jù)的合理性。

示例解讀： 某生物制品申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)提交資料中沒(méi)有將提取物分析與浸出物結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)，也沒(méi)有提供浸出物隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)。FDA據(jù)此要求申請(qǐng)人補(bǔ)充分析，將提取出的化合物與成品中的浸出物對(duì)應(yīng)起來(lái)，并提供貨架期內(nèi)浸出物濃度的變化趨勢(shì)。申請(qǐng)人補(bǔ)充分析后發(fā)現(xiàn)，一些在提取中檢出的化合物并未在成品中出現(xiàn)，原因是配方中的某些成分與其發(fā)生了反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)雖然是預(yù)期之外的，但申請(qǐng)人及時(shí)在回復(fù)中解釋了原因，并指出這些化合物由于反應(yīng)而無(wú)法遷移到成品中，因此對(duì)安全無(wú)影響。FDA接受了申請(qǐng)人的解釋?zhuān)⒄J(rèn)可了其關(guān)聯(lián)分析和趨勢(shì)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，認(rèn)為研究設(shè)計(jì)得到了完善。

3. 法規(guī)合規(guī)性方面的不足

此類(lèi)問(wèn)題涉及E&L研究是否符合FDA的法規(guī)要求和指導(dǎo)原則。FDA依據(jù)聯(lián)邦法規(guī)和指南來(lái)評(píng)估E&L研究的完整性和合規(guī)性，若發(fā)現(xiàn)不符合之處將要求補(bǔ)充信息。以下是常見(jiàn)的法規(guī)合規(guī)類(lèi)不足：

未遵守USP或ICH指南： 研究未遵循美國(guó)藥典（USP）或國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）關(guān)于E&L評(píng)估的推薦方法。例如，F(xiàn)DA在2021年Generic Drugs Forum會(huì)議上指出，E&L研究應(yīng)遵循USP <1663>和<1664>的推薦。如果企業(yè)未按照這些指南進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)報(bào)告，F(xiàn)DA可能要求調(diào)整研究以符合指南要求。此外，ICH正在制定新的Q3E指南以統(tǒng)一E&L評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。在該指南發(fā)布后，F(xiàn)DA可能會(huì)將其納入審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注最新法規(guī)動(dòng)態(tài)，確保研究符合當(dāng)前適用的指南。

缺少必要的毒理學(xué)評(píng)估： 未對(duì)超過(guò)安全閾值的浸出物進(jìn)行充分的毒理學(xué)評(píng)估。FDA要求對(duì)所有超過(guò)安全閾值的浸出物進(jìn)行毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定其對(duì)患者的可接受性。如果提交資料中缺少對(duì)某高濃度浸出物的毒理學(xué)分析（如未能提供其N(xiāo)OAEL或安全暴露水平），F(xiàn)DA可能要求補(bǔ)充。例如，某浸出物的每日攝入量超過(guò)了ICH M7對(duì)潛在遺傳毒性雜質(zhì)的關(guān)注閾值，而企業(yè)未進(jìn)行遺傳毒性研究或控制策略，F(xiàn)DA會(huì)認(rèn)為這是嚴(yán)重的合規(guī)不足。企業(yè)應(yīng)確保對(duì)所有關(guān)鍵浸出物進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估，并在需要時(shí)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)資料，以證明其安全性。

缺少材料來(lái)源和變更控制信息： 未提供包裝材料供應(yīng)商的相關(guān)信息或變更控制計(jì)劃。FDA要求在申請(qǐng)中提供包裝材料的化學(xué)組成、制造工藝以及供應(yīng)商的DMF信息，以便監(jiān)管方審核。如果缺少這些信息，F(xiàn)DA可能要求補(bǔ)充供應(yīng)商的DMF引用或材料規(guī)格說(shuō)明。此外，對(duì)于包裝材料的變更，企業(yè)應(yīng)按照21 CFR 314.70等法規(guī)要求及時(shí)通知FDA并提供變更后的E&;L研究數(shù)據(jù)。如果企業(yè)未在申請(qǐng)中包含變更控制計(jì)劃或相關(guān)變更資料，F(xiàn)DA可能質(zhì)疑其合規(guī)性。企業(yè)應(yīng)在申報(bào)資料中附上包裝材料的DMF引用、材料規(guī)格和變更控制策略，以滿(mǎn)足法規(guī)要求。

未滿(mǎn)足CGMP和QbD原則： 研究設(shè)計(jì)或數(shù)據(jù)管理不符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）原則。例如，未建立包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收方法，或未對(duì)分析數(shù)據(jù)進(jìn)行完整的記錄和偏差處理。又如，未將E&L評(píng)估納入藥品開(kāi)發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程，缺乏對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和控制措施。FDA可能要求企業(yè)完善質(zhì)量體系，確保E&L研究過(guò)程符合CGMP要求，所有數(shù)據(jù)和決策都有充分依據(jù)。企業(yè)應(yīng)在申報(bào)資料中體現(xiàn)對(duì)包裝材料質(zhì)量的控制措施（如定期檢驗(yàn)、變更控制）以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果，以證明研究的合規(guī)性和質(zhì)量可控性。

示例解讀： 某新藥申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)人未提供橡膠塞材料的DMF引用和化學(xué)成分信息，也未說(shuō)明材料是否經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏缇幚?。FDA據(jù)此要求申請(qǐng)人補(bǔ)充這些信息，并提交橡膠塞材料的DMF文件或詳細(xì)說(shuō)明。申請(qǐng)人隨后提供了材料供應(yīng)商的DMF編號(hào)和材料規(guī)格，表明該橡膠塞材料已通過(guò)FDA認(rèn)可的生物相容性測(cè)試。FDA認(rèn)可了申請(qǐng)人的補(bǔ)充信息，認(rèn)為其材料來(lái)源和處理符合法規(guī)要求。這一案例說(shuō)明，在E&L研究中提供完整的材料信息和變更控制計(jì)劃是合規(guī)的重要方面。

結(jié)語(yǔ)

美國(guó)FDA對(duì)提取物和浸出物相容性研究的審查要求日益嚴(yán)格，企業(yè)在新藥或仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)中必須充分重視E&L評(píng)估的完整性和科學(xué)性。常見(jiàn)的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)涵蓋研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)解釋和法規(guī)合規(guī)等多個(gè)方面。通過(guò)提前規(guī)劃和執(zhí)行完善的E&L研究，并在申報(bào)資料中清晰展示研究結(jié)果及其合理性，企業(yè)可以有效減少FDA提出補(bǔ)充信息的風(fēng)險(xiǎn)。

面對(duì)FDA的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)，企業(yè)應(yīng)保持積極溝通，按照FDA的要求及時(shí)補(bǔ)充必要的數(shù)據(jù)和說(shuō)明。例如，在設(shè)計(jì)階段就與FDA進(jìn)行預(yù)溝通，尋求其對(duì)E&L研究方案的指導(dǎo)，有助于確保研究符合監(jiān)管期望。在收到FDA意見(jiàn)后，企業(yè)應(yīng)組織專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)深入分析問(wèn)題，制定詳細(xì)的回復(fù)方案，包括補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)補(bǔ)充和理由闡述等。

最后，隨著ICH Q3E等新指南的發(fā)布，F(xiàn)DA對(duì)E&;L評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)將更加統(tǒng)一和明確。企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注法規(guī)更新，持續(xù)優(yōu)化E&L研究方法和數(shù)據(jù)管理，以確保產(chǎn)品在整個(gè)生命周期內(nèi)的安全性和合規(guī)性。通過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腅&L研究和充分的資料準(zhǔn)備，企業(yè)能夠提高FDA審評(píng)的通過(guò)率，加速產(chǎn)品上市進(jìn)程，同時(shí)保護(hù)患者免受包裝材料潛在風(fēng)險(xiǎn)的影響。

參考資料

[1]ELSIE Database – ELSIE Consortium https://elsiedata.org/elsie-database/

[2](PDF) Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.researchgate.net/publication/387503864_Strengthening_Extractable_Leachable_Study_Submissions_Best_Practices_to_Avoid_Regulatory_Deficiencies

[3]Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.scirp.org/pdf/ajac20241512_32202357.pdf

[4]Q3E Guideline for Extractables and Leachables | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3e-guideline-extractables-and-leachables

[5]Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=138466

[6]Strengthening Extractable & Leachable Study Submissions: … https://www.scirp.org/pdf/ajac20241512_32202357.pdf

[7](PDF) Strengthening Extractable & Leachable … https://www.researchgate.net/publication/387503864_Strengthening_Extractable_Leachable_Study_Submissions_Best_Practices_to_Avoid_Regulatory_Deficiencies

[8]FDA對(duì)ANDA申報(bào)中E/L研究數(shù)據(jù)有什么要求？ - 知乎 https://zhuanlan.zhihu.com/p/693736312

[9]Q3E Guideline for Extractables and Leachables | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3e-guideline-extractables-and-leachables

[10]Challenges (single use) - CASSS https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/extractables-and-leachables---new-ich-q3e-guidance-common-practices-and-challenges.pdf