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摘要

根據(jù)ICHQ3C要求，參考國際主流藥典轉(zhuǎn)化實施過程，結(jié)合原料、輔料和生產(chǎn)工藝開展風(fēng)險評估，對化學(xué)藥制劑中可能存在的殘留溶劑開展風(fēng)險研判研究，探討《中華人民共和國藥典》二部化學(xué)藥品殘留溶劑控制與ICH Q3C相協(xié)調(diào)的研究思路，以期對ICH Q3C在《中華人民共和國藥典》二部品種的整體協(xié)調(diào)提供借鑒，也為監(jiān)管部門指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)開展殘留溶劑風(fēng)險評估提供技術(shù)參考。

關(guān)鍵詞

化學(xué)藥品; 殘留溶劑; ICH; 控制策略

2017年6月，我國藥品監(jiān)管機構(gòu)成為ICH管理委員會成員。作為ICH成員，我國正逐步轉(zhuǎn)化和實施過去27年來ICH發(fā)布的70多項技術(shù)指導(dǎo)原則[1]。ICH Q3C是關(guān)于殘留溶劑的指導(dǎo)原則，于1997年發(fā)布生效，2024年1月已更新到第9版。藥物中的殘留溶劑是指原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機揮發(fā)性化合物，ICH Q3C旨在為保證患者安全，規(guī)定了藥物中殘留溶劑的可接受量，內(nèi)容包括適用范圍、基于風(fēng)險評估的殘留溶劑的分類、2類溶劑限度的表示方法、分析方法、殘留溶劑的報告水平、殘留溶劑的限度等[2]。

筆者通過系統(tǒng)梳理中國、美國、歐盟及日本的藥典與ICH Q3C的協(xié)調(diào)情況，結(jié)合具體品種的殘留溶劑風(fēng)險評估研究示例分析，探討《中華人民共和國藥典》化學(xué)藥品正文中殘留溶劑設(shè)置與ICH Q3C相協(xié)調(diào)的方案和策略，以推進ICH Q3C指導(dǎo)原則在二部品種的全面轉(zhuǎn)化實施。

1 ICH Q3C主要內(nèi)容

ICH Q3C指導(dǎo)原則提出了制劑中殘留溶劑量的可接受水平，適用范圍包括原料藥、輔料和制劑中所含的殘留溶劑，以控制最終產(chǎn)品即制劑的殘留溶劑為目標。

1.1 殘留溶劑的分類

藥品的殘留溶劑的控制是確保產(chǎn)品安全性的關(guān)鍵要素，ICH Q3C基于質(zhì)量風(fēng)險管理理念，按照風(fēng)險等級由高到低將溶劑分為1類、2類及3類: 明確要求應(yīng)規(guī)避1類溶劑; 對于一些毒性不那么嚴重的2類溶劑，應(yīng)進行限制; 使用3類低毒溶劑應(yīng)進行評估。不同類別殘留溶劑控制策略為: 1類溶劑一旦涉及就必須控制; 2類溶劑如使用，建議控制，越靠近生產(chǎn)工藝其風(fēng)險越大; 3類溶劑是低潛在毒性的溶劑，主要對產(chǎn)品精制過程中使用的溶劑開展殘留溶劑控制。對于殘留溶劑的控制，還需結(jié)合用藥方式，短期用藥或局部用藥時，可以接受更高的殘留溶劑水平，兒科或長期用藥(考慮蓄積可能)則需更嚴格的控制，應(yīng)根據(jù)不同情況確定溶劑控制水平[3-4]。

1.2 2類溶劑限度表示方法

ICH Q3C指導(dǎo)原則中1類溶劑限度應(yīng)符合其要求，3類溶劑控制不超過0.5%，經(jīng)驗證后可使用非專屬性的方法(如干燥失重)進行控制。需要關(guān)注的是，制劑中2類殘留溶劑限度有2種控制方法: 方法1是當日攝入總量不超過10g時，若制劑處方中所有輔料及原料藥都符合ICH Q3C限度要求，則制劑符合ICH Q3C限度要求; 方法2是日攝入總量超過10g或制劑中有成分殘留溶劑不符合限度，可通過公式(1)由ICH Q3C中允許的每日允許暴露量(PDE)及已知最大日攝入總量來確定制劑中的殘留溶劑限度是否符合ICH Q3C限度要求。采用方法2的前提是經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準。

1.3 原輔料殘留溶劑的報告方式

原料和輔料的殘留溶劑信息，需要傳遞給制劑生產(chǎn)商，以用于評估制劑的殘留溶劑，指導(dǎo)原則要求如存在1類溶劑，應(yīng)進行鑒定并定量，不涉及1類溶劑則提供了3種殘留溶劑報告方式的示例。

2 各國藥典品種殘留溶劑控制與ICH Q3C協(xié)調(diào)情況

2.1 國外主流藥典

美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)和日本藥局方(JP)的殘留溶劑控制，已經(jīng)完成了凡例、通則、指導(dǎo)原則和品種正文與ICH Q3C協(xié)調(diào)工作。檢索USP-Online版[5]，原料和制劑共有約70個品種設(shè)置了殘留溶劑檢查項，所控制絕大部分殘留溶劑的限度與ICH Q3C不同，在方法上，有12個品種引用通則〈467〉，未規(guī)定具體的檢測方法。檢索EP11.3網(wǎng)絡(luò)版，原料和制劑共有約60個品種設(shè)置了殘留溶劑檢查項，這些品種中所控制絕大部分殘留溶劑的限度與ICH Q3C不同，在測定方法選擇上，有約50%的品種引用通則2.4.24或其他經(jīng)驗證的方法，未在各論中詳細列出方法[6]。JP18中共有16個品種設(shè)置了殘留溶劑檢查項，控制溶劑的限度與ICH Q3C均不一致[7]。

2.2 《中華人民共和國藥典》2025年版

《中華人民共和國藥典》2025年版從凡例、通則的角度已全面引入ICH Q3C的理念[8]，《中華人民共和國藥典》2025年版二部中共有303個原料及5個制劑品種正文設(shè)置殘留溶劑檢查項[9]，絕大多數(shù)品種控制2類和3類溶劑，且一般都在4種以上，僅有馬來酸曲美布汀、烏拉地爾等17個品種的控制溶劑中含1類溶劑，還有壬苯醇醚、頭孢米諾鈉、曲克蘆丁等8個品種控制了ICH Q3C未規(guī)定溶劑。30%的品種標準中殘留溶劑涵蓋了不同生產(chǎn)企業(yè)工藝，溶劑種類超過6種，混合對照品溶液配制復(fù)雜，標準針對性不足，對生產(chǎn)企業(yè)以及上市監(jiān)管的指導(dǎo)性不強。另有51個品種，殘留溶劑項下僅列出項目名稱和《中華人民共和國藥典》2025年版四部通則0861要求，未規(guī)定具體的溶劑和檢查方法。

目前，《中華人民共和國藥典》2025年版二部品種的ICH Q3C轉(zhuǎn)化實施在積極推進中[10]，化學(xué)藥品標準中殘留溶劑控制和檢測的難點在于同一品種藥品的殘留溶劑不盡相同，不能簡單地制定統(tǒng)一的方法來檢測。在協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化實施過程中，可以借鑒國外藥典思路，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)引入風(fēng)險評估理念，結(jié)合生產(chǎn)工藝，分析其使用或產(chǎn)生的溶劑，考察多批次樣品的殘留溶劑情況，根據(jù)考察結(jié)果評估風(fēng)險，全面梳理已收載的化學(xué)品種正文中的殘留溶劑項，確定收載與否的原則和方式。

3 殘留溶劑風(fēng)險評估控制研究示例分析

《中華人民共和國藥典》2025年版二部凡例中規(guī)定各生產(chǎn)企業(yè)按照四部通則0861的相關(guān)要求，制定合理的檢驗方法以對藥品中殘留的有機揮發(fā)性化合物進行風(fēng)險評估和控制，符合限度要求的，可不再進行品種正文規(guī)定的殘留溶劑檢查。本課題組前期調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)仍有不少小微藥品生產(chǎn)企業(yè)，尚未建立用于識別、評估和控制殘留溶劑風(fēng)險的殘留溶劑控制策略。

ICH Q3C核心理念旨在保證患者安全，對藥品中殘留溶劑進行評估與控制，原料藥、輔料和制劑生產(chǎn)過程中均有可能引入殘留溶劑，見圖1。風(fēng)險評估過程中，每種來源的潛在貢獻均需考慮，以確定對藥品的整體貢獻[11]。

本課題組以藥典品種硫酸氫氯吡格雷片為例，探討控制策略建立的思路和要求。首先通過圖1識別潛在風(fēng)險，再對具有風(fēng)險的溶劑建立定性、定量分析方法。參考美國FDA亞硝胺雜質(zhì)控制要求“亞硝胺含量不超過可接受限度的10%，無須制定特定的驗收標準”和ICH M7中對致突變雜質(zhì)的控制要求“致突變雜質(zhì)水平均低于可接受限度的30%，則可證明定期確認性檢測是合理的”; 對于多批次樣品測量結(jié)果不高于10%限值的殘留溶劑，采用低風(fēng)險控制策略，即通過生產(chǎn)過程控制，無須放行樣品檢驗; 對于多批次測量結(jié)果高于10%限值但不超過30%限值的殘留溶劑，采用中風(fēng)險控制策略，定期開展確認性抽檢; 對于直接引入的1類溶劑和多批次測量結(jié)果不能保證始終低于30%限值的2、3類殘留溶劑，采用高風(fēng)險控制策略，將合適的檢測方法及限度訂入內(nèi)控質(zhì)量標準，殘留溶劑控制策略建立的思路圖見圖2; 對于超出內(nèi)控標準限度的溶劑，應(yīng)開展OOS調(diào)查，必要時啟動變更，優(yōu)化生產(chǎn)工藝以減少溶劑殘留量。在某些特殊情況下，若制劑的殘留量無法滿足ICH Q3C的限度要求或2類溶劑限度，需要采用方法2確定時，應(yīng)如實評估風(fēng)險并經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準后方可使用。制定控制策略后還應(yīng)開展風(fēng)險回顧與再評價，定期審查殘留溶劑實測的累計數(shù)據(jù)及藥品質(zhì)量的重大變更，必要時調(diào)整控制策略。

4 《中華人民共和國藥典》2025年版化學(xué)品種殘留溶劑控制與ICH Q3C協(xié)調(diào)建議

由于不同企業(yè)或工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品溶劑種類可能不同，難以制定具體統(tǒng)一的控制方法，因此，運用《中華人民共和國藥典》2025年版凡例和通則提供的風(fēng)險管理理念和方法，對《中華人民共和國藥典》2025年版二部品種進行殘留溶劑的風(fēng)險評估后，需要全面梳理已收載的化學(xué)藥品正文中的殘留溶劑項，并確定收載與否的原則和方式。

除特殊情況外，建議正文一般不收載殘留溶劑檢查項。以下幾種特殊情況可考慮在正文中保留殘留溶劑項: ①殘留溶劑中含1類溶劑。②殘留溶劑的限度與ICHQ3C不同。③ICHQ3C中未列出溶劑，根據(jù)其安全性、產(chǎn)品應(yīng)用情況及國外藥典控制情況評估后認為有必要控制。需強調(diào)的是這并不意味著可以放松對殘留溶劑的控制，而是有針對性地控制殘留溶劑。

此外，建議《中華人民共和國藥典》2025年版四部參照USP通則〈1467〉，設(shè)置相應(yīng)的通則對殘留溶劑方法確認與驗證進行規(guī)定。當《中華人民共和國藥典》2025年版二部品種項下未規(guī)定具體的檢測方法或是藥典品種項下殘留溶劑的檢測方法不適用于實際產(chǎn)品的檢驗時，可按該通則完成殘留溶劑替代方法驗證，確認其合理性、適用性以及與藥典方法的等效性。

5 結(jié)語

《中華人民共和國藥典》2025年版從凡例、通則的角度全面引入ICH Q3C后，已批準的藥品質(zhì)量標準如何與凡例和通則要求相適應(yīng)，是藥品上市許可持有人和藥品監(jiān)管部門都需要面對的問題。運用《中華人民共和國藥典》2025年版凡例及通則提供的風(fēng)險管理理念和方法，探索已上市藥品中殘留溶劑的控制策略，在品種標準中選擇適宜的項目設(shè)置方式，將有助于推進ICH Q3C在《中華人民共和國藥典》2025年版二部各論的轉(zhuǎn)化實施。殘留溶劑控制策略(見圖2)建立后應(yīng)保證有效運作，還應(yīng)定期進行風(fēng)險評估，識別和評估藥品中殘留溶劑的潛在風(fēng)險，跟蹤ICH、美國FDA、歐洲EMA等對殘留溶劑要求的更新，審查科學(xué)數(shù)據(jù)、技術(shù)進步以及生產(chǎn)工藝的變化，及時更新殘留溶劑檢測方法和頻率，必要時重新評估殘留溶劑風(fēng)險并驗證[12-13]。

隨著ICH Q3C在《中華人民共和國藥典》2025年版二部品種的實施轉(zhuǎn)化，藥品質(zhì)量的監(jiān)管將迎來新的挑戰(zhàn)。藥品監(jiān)管機構(gòu)可通過制定相關(guān)指導(dǎo)原則，嚴格藥品上市審批和已上市藥品變更管理，落實藥品上市許可持有人的主體責任，將殘留溶劑的風(fēng)險評估和控制要求貫徹到藥品全生命周期的監(jiān)管中。