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無菌藥品附錄
第一章 范圍
第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。
第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。
第二章 原則
第一節(jié) 基本要求
第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的污染，并遵循以下要求：
(一) 無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，生產(chǎn)用廠房、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，以保障產(chǎn)品的無菌性。應(yīng)當(dāng)考慮使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù) (如限制進(jìn)入屏障系統(tǒng) (Restricted Access Barrier System,RABS)、隔離器、機(jī)器人系統(tǒng))，以加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)，使其免受人員、物料和周圍環(huán)境等潛在的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速 / 替代方法和連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以快速檢測(cè)環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染物。
(二) 人員應(yīng)當(dāng)具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過培訓(xùn)，掌握行為規(guī)范，并在生產(chǎn)、包裝和發(fā)運(yùn)過程中重點(diǎn)關(guān)注無菌藥品的保護(hù)。
(三) 應(yīng)當(dāng)對(duì)物料進(jìn)行充分的控制和檢驗(yàn)，確保其微生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原水平適合其預(yù)定用途。
(四) 產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn) (包括無菌檢查)。
第四條 應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行管理，從而主動(dòng)識(shí)別、科學(xué)評(píng)估和控制潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，以確保產(chǎn)品免受微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染。
第五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立污染控制策略 (Contamination Control Strategy,CCS)，確定所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，并評(píng)估藥品質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)控制以及監(jiān)測(cè)措施的有效性。CS 的綜合策略應(yīng)當(dāng)能夠建立有效的污染預(yù)防保障措施。CCS 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核并適時(shí)更新，以持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)和控制方法，其有效性應(yīng)當(dāng)定期回顧。現(xiàn)有控制系統(tǒng)如有效并受控，可以不作替換，但應(yīng)當(dāng)納入 CCS 中，并闡明各系統(tǒng)的相互關(guān)聯(lián)關(guān)系。
第六條 降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原等污染風(fēng)險(xiǎn)所采取的控制措施通常包括一系列相互關(guān)聯(lián)的活動(dòng)，可分別進(jìn)行評(píng)估、控制和監(jiān)測(cè)，但應(yīng)當(dāng)綜合考慮其整體有效性。
第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)充分的技術(shù)和工藝知識(shí)制定 CCS, CCS 中考慮的要素應(yīng)當(dāng)至少包括:
(一) 廠房和工藝的設(shè)計(jì)。
(二) 設(shè)施和設(shè)備。
(三) 人員。
(四) 公用系統(tǒng)。
(五) 原輔料控制 (包含過程控制)。
(六) 產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)。
(七) 供應(yīng)商的批準(zhǔn) (關(guān)鍵物料和關(guān)鍵服務(wù)的供應(yīng)商，包括提供組件和一次性使用系統(tǒng) (Single Use Systems, SUS) 滅菌等服務(wù)的供應(yīng)商)。
(八) 委托活動(dòng) (如委托滅菌服務(wù)) 的管理及溝通。
(九) 工藝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理。
(十) 工藝驗(yàn)證。
(十一) 滅菌工藝驗(yàn)證。
(十二) 預(yù)防性維護(hù)。
(十三) 清潔和消毒。
(十四) 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。
(十五) 糾正措施和預(yù)防措施。
(十六) 基于上述信息的持續(xù)改進(jìn)。
第八條 制定 CCS 應(yīng)當(dāng)全面考慮，并持續(xù)更新和定期回顧，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品質(zhì)量體系 (Pharmaceutical Quality System,PQS) 進(jìn)行更新?，F(xiàn)有體系如發(fā)生變更，應(yīng)當(dāng)在變更執(zhí)行前后評(píng)估其對(duì) CCS 的影響。
第二節(jié) 藥品質(zhì)量體系
第九條 無菌藥品的生產(chǎn)是一項(xiàng)復(fù)雜的活動(dòng)，需要采取特定的控制和措施以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。企業(yè)的 PQS 應(yīng)當(dāng)涵蓋并滿足無菌藥品生產(chǎn)的特定要求，并確保所有活動(dòng)得到有效控制，以盡可能降低無菌藥品中的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染風(fēng)險(xiǎn)。除 GMP 的一般要求外，無菌藥品的 PQS 還應(yīng)當(dāng)確保:
(一) 應(yīng)當(dāng)將風(fēng)險(xiǎn)管理有效貫穿于產(chǎn)品生命周期各階段，以盡可能減少污染并確保無菌藥品質(zhì)量。
(二) 企業(yè)人員應(yīng)當(dāng)具備所生產(chǎn)產(chǎn)品的專業(yè)知識(shí)，以及相應(yīng)生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)備和工程等方面的專業(yè)技術(shù)。
(三) 程序、操作或設(shè)備運(yùn)行失敗應(yīng)當(dāng)進(jìn)行根本原因分析，以正確識(shí)別和理解產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施。
(四) 應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則建立并維護(hù) CCS。風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)有記錄，并應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明采取風(fēng)險(xiǎn)降低措施及接受殘留風(fēng)險(xiǎn)的決策理由。
(五) 高層管理人員應(yīng)當(dāng)有效地監(jiān)督企業(yè)總體情況以及藥品全生命周期中的受控狀態(tài)，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理，包括對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的定期評(píng)估，應(yīng)當(dāng)關(guān)注出現(xiàn)的變更、重大問題及產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。
(六) 無菌藥品的最終處理、貯存和運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程應(yīng)當(dāng)避免破壞容器的密封性及增加污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的條件貯存藥品，以確保藥品質(zhì)量。
(七) 負(fù)責(zé)無菌藥品放行的人員應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)途徑獲取生產(chǎn)和質(zhì)量信息，并具備無菌藥品生產(chǎn)及其相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性方面的足夠知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，以確保放行人員能正確判定無菌藥品是否符合放行要求。
第十條 應(yīng)當(dāng)在作出批次放行結(jié)論之前充分調(diào)查所有的異常情況，如無菌檢查失敗、環(huán)境監(jiān)測(cè)異常、偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。調(diào)查應(yīng)當(dāng)確定對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響以及是否有任何其他工藝或批次產(chǎn)品受到影響。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明并記錄將產(chǎn)品或批次納入調(diào)查范圍或排除在外的理由。
第三章 廠房與設(shè)施
第一節(jié) 廠房
第十一條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。人員、設(shè)備和物料應(yīng)當(dāng)通過氣鎖間或傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓保護(hù)并監(jiān)控壓差。潔凈區(qū)、氣鎖間或傳遞窗應(yīng)當(dāng)達(dá)到并維持適當(dāng)?shù)臐崈舳取?/span>
第十二條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制、灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域 (室) 進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，以防止混淆和污染?/span>
第十三條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在限制進(jìn)入屏障系統(tǒng) (RABS) 隔離器等采用屏障技術(shù)的設(shè)施內(nèi)完成。如采用其他技術(shù)方法，應(yīng)當(dāng)證明其合理性。
第十四條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個(gè)級(jí)別:
A 級(jí)：高污染風(fēng)險(xiǎn)操作的關(guān)鍵區(qū)域，A 級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)維持單向氣流狀態(tài)。
B 級(jí)：對(duì)于高污染風(fēng)險(xiǎn)操作，B 級(jí)是 A 級(jí)潔凈區(qū) (不包括隔離器) 所處的背景區(qū)域。B 級(jí)潔凈區(qū)壓差應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測(cè)。
C 級(jí)和 D 級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中污染風(fēng)險(xiǎn)程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
第十五條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。
第十六條 潔凈區(qū)內(nèi)使用的建筑材料和物品應(yīng)當(dāng)盡量減少顆粒的產(chǎn)生，并可耐受清潔劑、消毒劑和殺孢子劑。
第十七條 A 級(jí)和 B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其他潔凈區(qū)內(nèi)，設(shè)備與排水、水池與排水之間應(yīng)當(dāng)安裝空氣隔斷裝置，地漏應(yīng)當(dāng)帶有存水夸或水封以防止倒灌，并定期清潔、消毒和維護(hù)。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。
第十八條 廠房設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備和物料進(jìn)出潔凈區(qū)和關(guān)鍵區(qū)域的活動(dòng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并基于評(píng)估結(jié)果采取相應(yīng)措施降低污染風(fēng)險(xiǎn)。
無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器具、設(shè)備等物品均應(yīng)當(dāng)通過雙扉滅菌柜、隧道式滅菌設(shè)備等滅菌后進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)。
無法進(jìn)行滅菌的物品，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的避免引入污染的方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，如進(jìn)行有效的傳遞消毒，氣體或液體進(jìn)行除菌過濾，進(jìn)入隔離器時(shí)采用快速傳遞系統(tǒng)。
A 級(jí)和 B 級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的物流通道傳出物料、廢棄物和環(huán)境監(jiān)測(cè)樣品等。如無法避免傳出與進(jìn)入共用物流通道時(shí)，應(yīng)當(dāng)分時(shí)段進(jìn)行物品進(jìn)、出傳遞，避免對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)的物品造成污染。
第十九條 更衣室和物流通道應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)，盡可能避免不同區(qū)域間的微生物和微粒污染。進(jìn)出潔凈區(qū)的人流通道與物流通道應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置，無法避免共用時(shí)，應(yīng)當(dāng)按程序規(guī)定在不同時(shí)間分別進(jìn)行人員進(jìn)出和物料的轉(zhuǎn)移。氣鎖間應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)，以保持其潔凈級(jí)別。更衣室后段靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其通向的潔凈區(qū)級(jí)別相同。
氣鎖間的設(shè)置應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 人員氣鎖間:
進(jìn)出潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)設(shè)置人員氣鎖間。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段，直接進(jìn)入 B 級(jí)區(qū)的更衣室里不得設(shè)置洗手設(shè)施。
人員進(jìn)出 B 級(jí)區(qū)的更衣室應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置，無法分開時(shí)，應(yīng)當(dāng)在不同時(shí)間進(jìn)行進(jìn)、出活動(dòng)。如果 CCS 表明風(fēng)險(xiǎn)很高，進(jìn)入和離開其他潔凈級(jí)別潔凈區(qū)的更衣間也應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置。
(二) 物料氣鎖間:
物料和設(shè)備進(jìn)出潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)設(shè)置氣鎖間 (或傳遞窗)。應(yīng)當(dāng)制定通過物料氣鎖間 (或傳遞窗) 進(jìn)入 A/B 級(jí)區(qū)的物料和設(shè)備清單及流程。A 級(jí)區(qū)使用的設(shè)備和物料在通過 B 級(jí)區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)有保護(hù)。清單以外的物品只有經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)入 A/B 級(jí)區(qū)，批準(zhǔn)時(shí)應(yīng)當(dāng)通過進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，降低風(fēng)險(xiǎn)措施應(yīng)當(dāng)至少包括特定的清潔、消毒和監(jiān)測(cè)。
物料氣鎖間 (或傳遞窗) 的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)較高級(jí)別的潔凈區(qū)環(huán)境，如傳遞窗應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)過濾的空氣進(jìn)行有效凈化。將物料或設(shè)備從較低級(jí)別轉(zhuǎn)移到較高級(jí)別的潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù) CCS進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖尽?/span>
第二十條 傳遞窗和氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開。通向 A/B 級(jí)區(qū)的氣鎖間應(yīng)當(dāng)采用互鎖系統(tǒng)，通向 C 級(jí)或 D 級(jí)區(qū)的氣鎖間至少應(yīng)當(dāng)采用光學(xué)或 (和) 聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)，防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。如采用互鎖系統(tǒng)，還應(yīng)當(dāng)設(shè)置互鎖門關(guān)閉和打開之間的時(shí)間延遲。
第二十一條 在所有運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)均應(yīng)當(dāng)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。
應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)關(guān)鍵區(qū)域。當(dāng)關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行去污染處理 (如排風(fēng)口安裝過濾器)。如果有空氣流向關(guān)鍵區(qū)域，則該空氣應(yīng)當(dāng)來自相同或更高 (潔凈) 級(jí)別的區(qū)域。
第二十二條 單向流系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究，非單向流系統(tǒng)在必要時(shí)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究。氣流流型研究應(yīng)當(dāng)可視化，并能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)。氣流流型研究應(yīng)當(dāng)包括靜態(tài)和動(dòng)態(tài) (如模擬操作員的干預(yù))，其視頻記錄及研究結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸檔，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究結(jié)果制定廠房環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程。
應(yīng)當(dāng)避免氣流方式出現(xiàn)以下可能導(dǎo)致污染的情形:
(一) 空氣從低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入更高潔凈級(jí)別區(qū)域。
(二) 空氣從潔凈程度較低的區(qū)域流向潔凈程度較高的區(qū)域。
(三) 空氣經(jīng)過設(shè)備或人員流向較高潔凈程度的區(qū)域。
第二十三條 應(yīng)當(dāng)根據(jù) CCS 確定壓差監(jiān)測(cè)位置，至少應(yīng)當(dāng)在相鄰級(jí)別區(qū)之間以及隔離器與其背景之間安裝壓差指示裝置。
應(yīng)當(dāng)對(duì)壓差監(jiān)測(cè)位置的關(guān)鍵程度進(jìn)行評(píng)估，關(guān)鍵位置的壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測(cè)并記錄，其他位置壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)和記錄。應(yīng)當(dāng)設(shè)置送風(fēng)故障及關(guān)鍵壓差低于限度的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)說明出現(xiàn)報(bào)警的處理流程。
第二十四條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。A 級(jí)和 B 級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部 (如通過視窗、遠(yuǎn)程攝像系統(tǒng)等) 觀察到內(nèi)部的操作。
第二節(jié) 屏障技術(shù)
第二十五條 隔離器和 RABS 及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)將 A 級(jí)區(qū)和背景區(qū)域有效隔離，保證關(guān)鍵區(qū)域的空氣質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的轉(zhuǎn)移技術(shù) (如，快速傳遞系統(tǒng)等)，盡可能降低生產(chǎn)過程中物品進(jìn)出帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
第二十六條 隔離器和 RABS 的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保關(guān)鍵區(qū)域保持在適當(dāng)狀態(tài)，有效保護(hù)生產(chǎn)操作中的暴露產(chǎn)品。
(一) 隔離器:隔離器的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保工作區(qū)域達(dá)到 A 級(jí)要求。開放式隔離器以及內(nèi)部包含生產(chǎn)線的密閉式隔離器，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵區(qū)域提供首過空氣保護(hù)，同時(shí)在整個(gè)生產(chǎn)過程中保持對(duì)暴露產(chǎn)品的單向流吹掃。進(jìn)行簡(jiǎn)單操作的密閉式隔離器，氣流可以不完全為單向流，但不應(yīng)增加暴露產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)。
僅當(dāng)產(chǎn)品 (如放射性產(chǎn)品) 需要防止外溢時(shí)才應(yīng)當(dāng)使用負(fù)壓隔離器，同時(shí)需要采取特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施來確保關(guān)鍵區(qū)域不受影響。
(二) RABS:RABS 的設(shè)計(jì)應(yīng)確保 A 級(jí)條件在關(guān)鍵區(qū)域有單向氣流和首過氣流保護(hù)。應(yīng)當(dāng)保持從關(guān)鍵區(qū)域到背景環(huán)境的正向氣流。
第二十七條 隔離器和 RABS 的背景環(huán)境應(yīng)當(dāng)確保將污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
(一) 隔離器:
開放式隔離器的背景環(huán)境通常至少為 C 級(jí)，密閉式隔離器的背景應(yīng)當(dāng)至少為 D 級(jí)。開放式隔離器的接口處應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究以證明沒有空氣進(jìn)入。
應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定隔離器的背景環(huán)境，并在 CCS 中說明。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至少應(yīng)括以下素：除微物污染的程序、自動(dòng)化程度、手套操作對(duì)關(guān)鍵工藝點(diǎn)首過空氣的影響、屏障或手套完整性損壞導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)、使用的物料傳遞系統(tǒng)，以及隔離器最終去除微生物污染之前需進(jìn)行的開門活動(dòng) (如安裝或維護(hù))。如發(fā)現(xiàn)額外的工藝風(fēng)險(xiǎn)，且無法通過 CCS 有效控制時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮采用更高級(jí)別的背景環(huán)境。
(二) RABS:
用于無菌生產(chǎn)工藝的 RABS 的背景環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少為 B 級(jí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究以證明干預(yù)過程中沒有空氣進(jìn)入。如干預(yù)過程中無法避免開門操作，應(yīng)當(dāng)在氣流流型研究中予以充分關(guān)注。
第二十八條 隔離器和 RABS 手套系統(tǒng)的材料應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械和化學(xué)耐受性，手套更換的頻率應(yīng)當(dāng)在 CCS 中說明。
(一) 隔離器:
應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法定期對(duì)隔離器的手套系統(tǒng)進(jìn)行完整性測(cè)試，通常至少在每批次或階段性生產(chǎn)的開始和結(jié)束時(shí)進(jìn)行測(cè)試，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)在階段性生產(chǎn)周期內(nèi)增加測(cè)試次數(shù)。應(yīng)當(dāng)在每次使用時(shí)，以及執(zhí)行可能影響手套系統(tǒng)完整性的操作后，進(jìn)行目視檢查，以監(jiān)測(cè)手套系統(tǒng)的完整性。對(duì)于單件或小批量的手工無菌生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)考慮在生產(chǎn)的每個(gè)階段開始和結(jié)束時(shí)對(duì)手套系統(tǒng)進(jìn)行完整性測(cè)試。
隔離器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)按規(guī)定定期進(jìn)行完整性測(cè)試。
(二) RABS:
RABS 中用于 A 級(jí)區(qū)操作的手套應(yīng)當(dāng)在安裝前進(jìn)行滅菌，并在每個(gè)生產(chǎn)周期開始前采用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行滅菌或去除微生物污染；操作過程中，手套每次暴露于背景環(huán)境后，應(yīng)當(dāng)按規(guī)定進(jìn)行消毒：應(yīng)當(dāng)在每次使用時(shí)對(duì)手套進(jìn)行目視檢查，并定期進(jìn)行完整性測(cè)試。
第二十九條 應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定隔離器和 RABS 內(nèi)去除污染的方法 (清潔和消毒，包括去除微生物污染，以及必要時(shí)進(jìn)行的生物材料滅活)，并進(jìn)行控制。去除微生物污染前應(yīng)當(dāng)先進(jìn)行清潔。應(yīng)當(dāng)提供證據(jù)證明清潔劑和消毒劑的使用未對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。
(一) 隔離器:
隔離器內(nèi)部應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的自動(dòng)化方法去除微生物污染，相關(guān)操作應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行，并包括適當(dāng)形式 (如氣態(tài)或蒸汽) 的殺孢子劑，確保有效去除隔離器內(nèi)表面和關(guān)鍵區(qū)域的微生物。去除微生物污染時(shí)應(yīng)當(dāng)將手套適當(dāng)伸展、手指分開，以確保與消毒劑充分接觸。
(二) RABS:
應(yīng)當(dāng)使用殺孢子劑對(duì) RABS 內(nèi)部進(jìn)行消毒，確保所有內(nèi)表面適用于無菌生產(chǎn)。消毒方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。
第三十條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。清潔程序應(yīng)當(dāng)能夠避免對(duì)消毒效果產(chǎn)生不良影響，并能夠有效去除消毒劑的殘留。一般情況下，應(yīng)當(dāng)采用兩種以上不同作用機(jī)制的消毒劑。消毒通常還包括定期使用殺孢子劑。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期對(duì)潔凈區(qū)的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)以評(píng)估消毒程序的有效性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)微生物種群變化、耐受菌株及污染情況。
第三十一條 消毒方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證明消毒劑適用于所消毒的表面材料，并證實(shí)其消毒的效果。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)配制后消毒劑的使用期限。
第三十二條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況。配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在無菌容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時(shí)限。
A 級(jí)和 B 級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。必要時(shí)，C 級(jí)和 D 級(jí)區(qū)也可能需要使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑。
對(duì)外購消毒劑和清潔劑的供應(yīng)商確認(rèn)后，可以接受供應(yīng)商的檢驗(yàn)結(jié)果。
第三十三條 必要時(shí)，可采用熏蒸的方法（如汽化過氧化氫）降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸方法和熏蒸劑的有效性，并考慮熏蒸劑的殘留水平。
第四章 設(shè)備
第三十四條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的設(shè)備設(shè)計(jì)資料 (如工藝管道及儀表流程圖等) 作為初始確認(rèn)文件的一部分，并持續(xù)更新。
第三十五條 設(shè)備監(jiān)測(cè)的功能應(yīng)當(dāng)在設(shè)備用戶需求中提出，并經(jīng)確認(rèn)。設(shè)備運(yùn)行中出現(xiàn)的報(bào)警信息應(yīng)當(dāng)確認(rèn)并進(jìn)行趨勢(shì)評(píng)估。應(yīng)當(dāng)基于報(bào)警信息的關(guān)鍵程度開展調(diào)查處理，關(guān)鍵的報(bào)警信息應(yīng)當(dāng)立即調(diào)查處理。
第三十六條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、維護(hù)和維修。
在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維護(hù)和維修時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施 (如限定維修人員、限定可以進(jìn)入的區(qū)域、制定維修方案和維修流程等)，以盡可能降低對(duì)潔凈區(qū)污染的風(fēng)險(xiǎn)。如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測(cè)結(jié)果合格后方可重新開始生產(chǎn)操作。
需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。
第三十七條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，以證明能夠有效清除殘留物或微粒，避免對(duì)消毒效果產(chǎn)生不利影響。清潔時(shí)和消毒前，應(yīng)當(dāng)盡量減少對(duì)產(chǎn)品的化學(xué)、微生物和微粒污染風(fēng)險(xiǎn)。
第三十八條 無菌生產(chǎn)工藝中使用的直接或間接接觸藥品的設(shè)備及部件均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌。
第三十九條 滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并按計(jì)劃性維護(hù)。維護(hù)完成后，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。如需對(duì)影響產(chǎn)品無菌的關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行維修，應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品無菌的潛在影響，并進(jìn)行記錄。
第四十條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌 (如隧道式滅菌設(shè)備) 外，傳送帶不得在 A/B 級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。
第五章 公用系統(tǒng)
第一節(jié) 基本要求
第四十一條 公用系統(tǒng)控制的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，并與公用系統(tǒng)相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)在 CCS 中予以說明。風(fēng)險(xiǎn)程度較高的情形包括:
(一) 與藥品直接接觸的
(二) 與最終成為成品一部分的物料相接觸的。
(三) 與直接或間接接觸藥品的表面相接觸的。
(四) 其他直接影響藥品質(zhì)量的。
第四十二條 公用系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，其設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、維護(hù)和監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)確保公用系統(tǒng)的功能符合預(yù)定用途。
第四十三條 應(yīng)當(dāng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)公用系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性定期進(jìn)行趨勢(shì)分析，以確保系統(tǒng)保持適當(dāng)性能。第四十四條 公用系統(tǒng)的安裝記錄應(yīng)當(dāng)包括系統(tǒng)的圖紙、材質(zhì)清單、說明書等，并長期保存。通常應(yīng)當(dāng)包括以下關(guān)鍵信息:
(一) 管道的流向、坡度、管徑和長度、連接方式。
(二) 儲(chǔ)罐和容器的信息。
(三) 閥門、過濾器、排水設(shè)施、取樣點(diǎn)和使用點(diǎn)。
第四十五條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)盡可能避免安裝管道和其他公用系統(tǒng)。不可避免時(shí)，系統(tǒng)的安裝應(yīng)當(dāng)防止死角，接口嚴(yán)密，便于管道外表面的清潔和消毒。
第二節(jié) 水系統(tǒng)
第四十六條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、維護(hù)和監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)防止微生物的滋生，確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)采取措施 (如適當(dāng)傾斜管道、避免盲管等) 最大限度地減少微生物、微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)。水系統(tǒng)中安裝有過濾器的，應(yīng)當(dāng)特別注意對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)和維護(hù)。
第四十七條 水系統(tǒng)的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的影響，以確保保持適當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)和微生物控制水平。
第四十八條 純化水、注射用水在分配系統(tǒng)管路中應(yīng)當(dāng)保持湍流狀態(tài)，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)時(shí)確定流速，并進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。
第四十九條 注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；至少在安裝前和使用后測(cè)試過濾器完整性，并采取措施 (如加熱) 防止過濾器形成冷凝水。
第五十條 為持續(xù)保持微生物控制水平，應(yīng)當(dāng)按照確認(rèn)的周期對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌或消毒；當(dāng)水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)或達(dá)到糾偏限度，也應(yīng)當(dāng)采取滅菌或消毒的措施。
采用化學(xué)方法對(duì)水系統(tǒng)消毒后，應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的程序進(jìn)行清洗，化項(xiàng)合，方可用生；物限度 / 細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目檢驗(yàn)合格后，產(chǎn)品方可行。
第五十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行化學(xué)和微生物監(jiān)測(cè)，以確保制藥用水符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。
企業(yè)可以根據(jù)水系統(tǒng)初始確認(rèn)的數(shù)據(jù)制定監(jiān)測(cè)的警戒限度和糾偏限度，并通過再確認(rèn)、日常監(jiān)測(cè)和異常調(diào)查的數(shù)據(jù)定期評(píng)估和更新。制藥用水日常監(jiān)測(cè)的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)以初始確認(rèn)、日常監(jiān)測(cè)等數(shù)據(jù)為依據(jù)。
(二) 取樣點(diǎn)應(yīng)當(dāng)包括所有出水口、回水口和使用點(diǎn)。
(三) 應(yīng)當(dāng)對(duì)不同的取樣點(diǎn)制定適當(dāng)?shù)娜宇l率，并考慮潛在最差的取樣點(diǎn)，以確保取樣具有代表性。
(四) 應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)期間每天至少選取一個(gè)有代表性的生產(chǎn)使用點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。
第五十二條 應(yīng)當(dāng)對(duì)日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，及時(shí)識(shí)別系統(tǒng)性能的不良趨勢(shì)。當(dāng)制藥用水監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到警戒限度時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄和審核，確認(rèn)其是否為孤立事件，是否為不良趨勢(shì)或系統(tǒng)惡化。當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到糾偏限度時(shí)，應(yīng)當(dāng)調(diào)查根本原因，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的潛在影響。
第五十三條 注射用水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備在線監(jiān)測(cè)功能 (如總有機(jī)碳、電導(dǎo)率等)，傳感器的位置應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置。
第三節(jié) 滅菌用蒸汽
第五十四條 純蒸汽 (潔凈蒸汽) 發(fā)生器的進(jìn)水應(yīng)當(dāng)適當(dāng)純化。純蒸汽發(fā)生器及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行應(yīng)當(dāng)確保純蒸汽質(zhì)量達(dá)到設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。
第五十五條 直接用于滅菌的蒸汽應(yīng)當(dāng)符合設(shè)定的質(zhì)量要求，且含添加劑的量不應(yīng)當(dāng)給產(chǎn)品或設(shè)備造成污染。
用于物料、與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備表面滅菌的純蒸汽 (如濕熱滅菌柜)，其冷凝水應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，其中微生物監(jiān)測(cè)可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定。
應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)娜佑?jì)劃，定期對(duì)純蒸汽進(jìn)行監(jiān)測(cè)，取樣應(yīng)當(dāng)具有代表性。純蒸汽的不凝性氣體、干度值 (干度分?jǐn)?shù)) 和過熱值等也應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)。
第四節(jié) 其他系統(tǒng)
第五十六條 與產(chǎn)品、內(nèi)包裝容器表面直接接觸的氣體應(yīng)當(dāng)符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)、微生物和微粒控制水平。
應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)用氣體的用途和類型、氣體系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，制定含油分、水分等項(xiàng)目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)符合適用的《中華人民共和國藥典》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品質(zhì)量的要求。
第五十七條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體 (如壓縮空氣、氮?dú)獾?，但不包括用于燃燒的氣體) 均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過除菌過濾，過濾位置應(yīng)當(dāng)盡可能靠近使用點(diǎn)，并定期對(duì)使用點(diǎn)氣體進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)。
應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定期進(jìn)行除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性測(cè)試。對(duì)無菌生產(chǎn)過程中用于過濾與產(chǎn)品直接接觸氣體的過濾器 (如無菌灌裝時(shí)采用的保護(hù)氣體過濾器、藥液儲(chǔ)罐的呼吸過濾器)，應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品放行前完成該過濾器的完整性測(cè)試，并將測(cè)試結(jié)果作為產(chǎn)品放行審核內(nèi)容的一部分。位于最終除菌過濾器后的輸送管道、管件均應(yīng)當(dāng)滅菌。
應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定最長使用間如最大使用次數(shù)、最多滅菌循環(huán)次數(shù)) 并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，用于關(guān)鍵氣體過濾的過濾器的最長使用時(shí)間應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。
第五十八條 當(dāng)真空或壓力系統(tǒng)的回流對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)安裝防止真空或壓力系統(tǒng)關(guān)閉時(shí)發(fā)生回流的裝置。
第五十九條 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂埔簤骸⒓訜岷屠鋮s系統(tǒng)等的泄漏和交叉污染，并盡可能避免其安裝于灌裝間內(nèi)。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置泄漏指示系統(tǒng)。
第六章 人員
第六十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并在無菌藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)和相關(guān)特定生產(chǎn)技術(shù)方面具備適當(dāng)資質(zhì) (含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)) 的管理和操作人員，以確保無菌藥品生產(chǎn)符合規(guī)范要求。
第六十一條 無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
第六十二條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制。應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)首次確認(rèn)、無菌工藝模擬試驗(yàn)等活動(dòng)中確定潔凈室內(nèi)允許的最大操作人數(shù)，并按要求執(zhí)行，以確保無菌保證不受影響。檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行，不可避免時(shí)，不應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
第六十三條 進(jìn)入潔凈區(qū)的人員 (包括生產(chǎn)人員、設(shè)備維修人員、監(jiān)測(cè)人員及其他進(jìn)入潔凈區(qū)的人員) 應(yīng)當(dāng)定期接受與無菌藥品生產(chǎn)相關(guān)培訓(xùn)、更衣確認(rèn)以及生產(chǎn)行為規(guī)范性評(píng)估。應(yīng)當(dāng)基于人員工作崗位和工作區(qū)域的關(guān)鍵性確定人員培訓(xùn)程度，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈區(qū)操作、更衣培訓(xùn)、污染控制、無菌技術(shù)、無菌藥品保護(hù) (針對(duì)執(zhí)行無菌生產(chǎn)干預(yù)操作的人員)、無菌藥品染菌對(duì)健康的危害等。
未受培訓(xùn)、更衣確認(rèn)以及生產(chǎn)行為規(guī)范性評(píng)估的人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。
第六十四條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)接受無菌更衣和無菌生產(chǎn)行為規(guī)范培訓(xùn)。上述人員應(yīng)當(dāng)通過更衣確認(rèn)、至少每年一次的定期評(píng)估和再確認(rèn)，確保無菌更衣符合要求。確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括目視檢查和微生物監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)取樣位置應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，一般包括手指、前臂、胸部和頭罩 (口罩 / 前額) 等。只有通過資質(zhì)確認(rèn)的人員方可在無監(jiān)督的情況下進(jìn)入正在進(jìn)行或?qū)⒁M(jìn)行操作中的無菌生產(chǎn)區(qū)，資質(zhì)確認(rèn)包括更衣確認(rèn)合格以及參加過成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)。
未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)的人員一般不得進(jìn)入正在進(jìn)行或?qū)⒁M(jìn)行操作的無菌生產(chǎn)區(qū)。應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，明確在特殊情況下未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)的人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的流程，并對(duì)其活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督、評(píng)估和記錄。
第六十五條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)入潔凈區(qū)或在潔凈區(qū)內(nèi)工作的權(quán)限進(jìn)行管理，權(quán)限的授予和取消應(yīng)當(dāng)綜合考慮培訓(xùn)情況、無菌工藝模擬試驗(yàn)的參與情況、人員監(jiān)測(cè)情況以及持續(xù)評(píng)估情況等。被取消權(quán)限的人員應(yīng)當(dāng)重新接受培訓(xùn)并經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)合格后方可恢復(fù)權(quán)限，其中進(jìn)入 B 級(jí)潔凈區(qū)或執(zhí)行 A 級(jí)潔凈區(qū)干預(yù)操作的人員，資質(zhì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括參與至少一次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)。
第六十六條 從事無菌藥品生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括個(gè)人衛(wèi)生和健康情況?？赡軐?dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?/span>
第六十七條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)人員的凈化操作規(guī)程。
第六十八條 手表、化妝品、首飾、手機(jī)等個(gè)人物品和其他非必需品不得帶入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)內(nèi)可以使用設(shè)計(jì)得當(dāng)且能夠進(jìn)行相應(yīng)清潔和消毒的電子設(shè)備 (如僅供潔凈區(qū)內(nèi)使用的手機(jī)或平板電腦)，應(yīng)當(dāng)將該類設(shè)備的使用和消毒納入 CCS。
第六十九條 進(jìn)入潔凈區(qū)人員應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和手部清潔消毒，盡可能減少對(duì)工作服的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。
第七十條 工作服的選擇應(yīng)當(dāng)盡可能減少因操作人員移動(dòng)而導(dǎo)致的脫落物。工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求如下:
B 級(jí) (包括執(zhí)行 A 級(jí)潔凈區(qū)干預(yù)操作): 穿無菌工作服前，應(yīng)當(dāng)穿上專用內(nèi)層服裝。穿無菌工作服時(shí)，應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物 (如滑石粉)，散發(fā)的橡膠或塑料手套。應(yīng)當(dāng)用無菌頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，如頭罩與無菌服是分離的，應(yīng)當(dāng)將頭罩下擺塞進(jìn)無菌服的衣領(lǐng)內(nèi)。應(yīng)當(dāng)戴無菌口罩和無菌眼罩 (如防護(hù)目鏡)，以覆蓋并包裹住所有的面部皮膚，以防止飛沫和微粒脫落。應(yīng)當(dāng)穿經(jīng)滅菌的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)。應(yīng)當(dāng)戴第二副無菌手套，并將無菌工作服的袖口塞進(jìn)手套內(nèi)。應(yīng)當(dāng)對(duì)無菌工作服進(jìn)行確認(rèn)，確保不脫落纖維或微粒，并能夠滯留身體散發(fā)的微粒。無菌工作服的包裝和折疊方式應(yīng)當(dāng)確保操作人員在更衣時(shí)不接觸無菌工作服的外表面，并避免觸碰到地板。
C 級(jí)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊、高領(lǐng)的連體服或衣褲分體的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。
D 級(jí)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。
如在 C 級(jí)和 D 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行被 CCS 定義為具有污染風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)時(shí)，則需要對(duì)面部和手部進(jìn)行額外的防護(hù)。
第七十一條 應(yīng)當(dāng)在更衣前和更衣后立即對(duì)工作服 (包括手套、口罩、眼罩等) 的清潔度和完好性進(jìn)行目視檢查。離開潔凈區(qū)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)對(duì)工作服的完整度進(jìn)行檢查。對(duì)于無菌工作服，應(yīng)當(dāng)確保使用前已經(jīng)過滅菌，并在規(guī)定的效期內(nèi)使用，使用前應(yīng)當(dāng)對(duì)其包裝進(jìn)行目視檢查以確保其完整。不得使用已損壞或超過既定使用壽命的工作服。
第七十二條 應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)潔凈度級(jí)別的更衣室內(nèi)進(jìn)行更衣，以保持工作服的清潔度。個(gè)人外衣不得帶入通向 B 級(jí)或 C 級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。進(jìn)入 B 級(jí)和 C 級(jí)潔凈區(qū)的更衣室之前，應(yīng)當(dāng)穿能夠覆蓋手臂和腿腳的專用內(nèi)層服裝 (包括工作襪)。工作服不得對(duì)更衣區(qū)或生產(chǎn)操作產(chǎn)生污染風(fēng)險(xiǎn)。人員每次進(jìn)入 B 級(jí) (包括執(zhí)行 A 級(jí)潔凈區(qū)干預(yù)操作)，均應(yīng)當(dāng)更換合適尺寸的無菌工作服 (包括防護(hù)目鏡和口罩)。操作過程中應(yīng)當(dāng)經(jīng)常對(duì)手套進(jìn)行消毒，當(dāng)工作服和手套損壞或?qū)Ξa(chǎn)品帶來污染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即更換。
第七十三條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。應(yīng)當(dāng)在清洗后包裝前目視檢查工作服的清潔度及完好性。
第七十四條 應(yīng)當(dāng)對(duì)潔凈區(qū)所用工作服進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括工作服管理流程、最大清洗和滅菌次數(shù)，所采用的檢測(cè)方法應(yīng)當(dāng)能夠發(fā)現(xiàn)目檢無法識(shí)別的損壞情況。對(duì)于無菌工作服的確認(rèn)還應(yīng)當(dāng)包括更衣后最長穿著時(shí)間的確認(rèn)。
第七十五條 正在進(jìn)行無菌生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)規(guī)范人員的活動(dòng)，使其緩慢、受控，以避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過多的微生物和微粒。無菌操作人員應(yīng)當(dāng)始終遵循無菌操作技術(shù)，避免因操作導(dǎo)致氣流變化將潔凈度較低的空氣引入關(guān)鍵區(qū)域。應(yīng)當(dāng)限制關(guān)鍵區(qū)域及附近的活動(dòng)，避免阻礙首過空氣的路徑。無菌操作人員應(yīng)當(dāng)接受氣流流型研究相關(guān)內(nèi)容的培訓(xùn)。
第七章 潔凈區(qū)的確認(rèn)和監(jiān)測(cè)
第一節(jié) 潔凈區(qū)和空氣凈化設(shè)備確認(rèn)
第七十六條 潔凈區(qū)和潔凈空氣凈化設(shè)備 (如單向流單元、RABS 和隔離器) 的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)按規(guī)范要求進(jìn)行確認(rèn)，其確認(rèn)應(yīng)當(dāng)與環(huán)境監(jiān)測(cè)明確區(qū)分進(jìn)行。
第七十七條 潔凈區(qū)和空氣凈化設(shè)備的確認(rèn)可以參考 GB/T25915 系列標(biāo)準(zhǔn) (1)。確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括以下項(xiàng)目 (如適用):
(一) 已裝過濾系統(tǒng)泄漏測(cè)試 (包括高效過濾器的完整性測(cè)試)
(二) 風(fēng)量和風(fēng)速檢測(cè)。
(三) 壓差檢測(cè)。
(四) 氣流流型研究。
(五) 懸浮粒子檢測(cè)。
(六) 沉降菌、浮游菌和表面微生物檢測(cè)。
(七) 溫度檢測(cè)。
(八) 相對(duì)濕度檢測(cè)。
(九) 密閉性測(cè)試。
(十) 自凈測(cè)試。
注：(1) GB/T25915 系列標(biāo)準(zhǔn)來源于 I5014644 系列標(biāo)準(zhǔn)。
第七十八條 潔凈區(qū)級(jí)別確認(rèn)是潔凈區(qū)確認(rèn)的一部分。潔凈區(qū)的級(jí)別確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)分別測(cè)量 ≥0.5μm 和 25um 的顆粒的總數(shù)。測(cè)試需要在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)操作環(huán)境中進(jìn)行。級(jí)別確認(rèn)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)避免對(duì)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量造成任何影響。初始級(jí)別確認(rèn)建議在模擬操作期間進(jìn)行，再次進(jìn)行級(jí)別確認(rèn)時(shí)建議在模擬操作期間或無菌工藝模擬試驗(yàn)期間進(jìn)行。各潔凈級(jí)別懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表:
注：(1) 如有 CCS 或歷史趨勢(shì)數(shù)據(jù)依據(jù)，可考慮將 25um 顆粒總數(shù)作為分級(jí)的參考標(biāo)準(zhǔn)。
(2) D 級(jí)的動(dòng)態(tài)限度不作統(tǒng)一規(guī)定。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和日常監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)確定動(dòng)態(tài)限度。
第七十九條 潔凈區(qū)級(jí)別確認(rèn)時(shí)，測(cè)試取樣點(diǎn)位置及最低數(shù)量應(yīng)當(dāng)符合 GB/T25915 要求。對(duì)于無菌生產(chǎn)區(qū)及背景環(huán)境 (即 A 級(jí)區(qū)和 B 級(jí)區(qū))，應(yīng)當(dāng)考慮增加額外的取樣點(diǎn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)操作的具體情況和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵區(qū)域 (如灌裝、膠塞加料等操作區(qū)域) 的測(cè)試取樣點(diǎn)。
第八十條 單向流系統(tǒng)的確認(rèn)方案應(yīng)當(dāng)明確送風(fēng)速度的測(cè)量要求 (包括測(cè)量位置)，其工作區(qū)域應(yīng)當(dāng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速指導(dǎo)值為 0.360.54m/s。單向流系統(tǒng)的氣流流型研究應(yīng)當(dāng)與風(fēng)速測(cè)量相關(guān)聯(lián)。
第八十一條 潔凈區(qū)確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并結(jié)合潔凈區(qū)級(jí)別確認(rèn)結(jié)果、氣流流型研究結(jié)果、生產(chǎn)工藝及操作情況等，確定取樣點(diǎn)的位置和數(shù)量。測(cè)試需要在靜態(tài)及動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行，取樣方法不應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)操作引入污染風(fēng)險(xiǎn)。
各潔凈級(jí)別微生物測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表:
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沉降菌 ( 90 mm ) cfu/4 小時(shí) (1) |
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注：(1) 沉降碟應(yīng)當(dāng)充分暴露在環(huán)境中，單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間不得多于 4 小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。應(yīng)當(dāng)基于回收率研究確定單個(gè)沉降碟最長暴露時(shí)間，以防沉降碟培養(yǎng)基出現(xiàn)脫水干燥。
(2) 潔凈區(qū)確認(rèn)時(shí)，均需進(jìn)行本表列出的浮游菌、沉降菌和表面微生物的測(cè)定。如采用其他替代方法，應(yīng)當(dāng)說明所采取方法的合理性。
(3) 本表采用 cfu 表示微生物測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)，如采用其他替代方法且檢測(cè)結(jié)果不以 cfu 呈現(xiàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行科學(xué)論證，并與 cfu 相關(guān)聯(lián)。
第八十二條 潔凈區(qū)與空氣凈化設(shè)備的再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)規(guī)定的程序執(zhí)行，再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容:
(一)懸浮粒子檢測(cè)。
(二) 高效過濾器的完整性測(cè)試。
(三) 風(fēng)量測(cè)量。
(四) 房間之間壓差的確認(rèn)。
(五) 風(fēng)速測(cè)試 (1)。
注：(1) A 級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)速測(cè)試。其他別潔凈區(qū)的風(fēng)速測(cè)試應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定，并在 CCS 中進(jìn)行描述。用于最終滅菌產(chǎn)品灌裝的區(qū)域、作為 A 級(jí)和 RABS 背景的區(qū)域等，采用單向流送風(fēng)時(shí)需要進(jìn)行風(fēng)速測(cè)試。對(duì)于非單向流的區(qū)域，可用自凈時(shí)間測(cè)試來代替風(fēng)速測(cè)試。
第八十三條 潔凈區(qū)與空氣凈化設(shè)備應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再確認(rèn)。A 級(jí)和 B 級(jí)再確認(rèn)的最長時(shí)間間隔為 6 個(gè)月，C 級(jí)和 D 級(jí)再確認(rèn)的最長時(shí)間間隔為 12 個(gè)月。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。設(shè)備、設(shè)施、運(yùn)行方式發(fā)生變更或潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)關(guān)閉重啟時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行測(cè)試，以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求，必要時(shí)進(jìn)行再確認(rèn)。
第二節(jié) 環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)
第八十四條 環(huán)境監(jiān)測(cè)是 CCS 的重要部分，用于監(jiān)測(cè)降低微生物和微粒污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。通常包括:
(一) 懸浮粒子數(shù)。
(二) 微生物。
(三) 溫度、相對(duì)濕度和其他監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。應(yīng)當(dāng)綜合考慮上述監(jiān)測(cè)結(jié)果，以確認(rèn)所監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和操作等是否符合要求。
第八十五條 監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)用于日常批次放行、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析或調(diào)查。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品和工藝類型 (最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝) 確定監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)其影響的關(guān)鍵程度。
第八十六條 應(yīng)當(dāng)建立懸浮粒子和微生物等的監(jiān)測(cè)規(guī)程，并有相應(yīng)記錄，以達(dá)到以下目的:
(一) 確保潔凈區(qū)或潔凈空氣設(shè)備按照其設(shè)計(jì)和法規(guī)要求持續(xù)提供符合要求的潔凈環(huán)境。
(二) 能有效捕捉到環(huán)境偏離限度的情況，及時(shí)調(diào)查并評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
第八十七條 環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建立，明確取樣位置、監(jiān)測(cè)頻率、監(jiān)測(cè)方法、微生物的培養(yǎng)條件以及取樣方法。取樣方法應(yīng)當(dāng)避免對(duì)生產(chǎn)活動(dòng)造成污染。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的因素包括工藝和產(chǎn)品知識(shí)、廠房、設(shè)備、操作步驟及其關(guān)鍵程度、級(jí)別確認(rèn)和日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以及環(huán)境中分離出的典型微生物等相關(guān)信息。關(guān)鍵區(qū)域監(jiān)測(cè)位置的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮氣流流型研究結(jié)果等。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)定期回顧，以確保環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程持續(xù)有效。
第八十八條 潔凈區(qū)、空氣凈化設(shè)備和人員的日常監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)在 "動(dòng)態(tài)" 條件下進(jìn)行，并貫穿關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝操作。
第八十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)當(dāng)對(duì)潔凈區(qū)的潔凈度造成不良影響。
第九十條 A 級(jí)潔凈區(qū)的監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 應(yīng)當(dāng)能夠證明關(guān)鍵操作過程中始終符合無菌操作的環(huán)境條件要求。
(二) 監(jiān)測(cè)位置應(yīng)當(dāng)包括所有對(duì)無菌設(shè)備表面、容器、密封件和產(chǎn)品具有高污染風(fēng)險(xiǎn)的位置。
(三) 監(jiān)測(cè)取樣點(diǎn) (包括取樣設(shè)備放置的位置、高度、朝向等) 應(yīng)當(dāng)合理，以確保監(jiān)測(cè)結(jié)果可靠。
第九十一條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度，并對(duì)持續(xù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)進(jìn)行定期回顧。應(yīng)當(dāng)制定文件明確規(guī)定監(jiān)測(cè)結(jié)果超出糾偏限度時(shí)的詳細(xì)措施。應(yīng)當(dāng)調(diào)查監(jiān)測(cè)超出糾偏限度的根本原因，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品 (包括在數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)和報(bào)告期間生產(chǎn)的批次) 的潛在影響。本附錄規(guī)定了懸浮粒子和微生物監(jiān)測(cè)的最高糾偏限度，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮根據(jù)產(chǎn)品和操作性質(zhì)、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)及 CCS 制定更嚴(yán)格的糾偏限度。
第九十二條 應(yīng)當(dāng)制定文件明確規(guī)定趨勢(shì)分析的方法，能夠至少發(fā)現(xiàn)以下異常趨勢(shì):
(一) 超出糾偏限度或警戒限度的次數(shù)增加。
(二) 連續(xù)超出警戒限度。
(三) 可能具有共同原因的、定期但孤立的超出糾偏限度 (如總是在計(jì)劃的預(yù)防性維護(hù)之后出現(xiàn)單個(gè)點(diǎn)的偏離)。
(四) 微生物種群、數(shù)量以及特定優(yōu)勢(shì)微生物的變化。應(yīng)當(dāng)特別注意采集到的可能反映環(huán)境失控、潔凈度惡化或難以控制的微生物 (如霉菌和形成孢子的微生物)。
第九十三條 各潔凈級(jí)別懸浮粒子環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn) (最高糾偏限度) 規(guī)定如下表:
注：(1) 灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn) 25um 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
(2) 生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)確認(rèn)的短暫 "自凈"(指導(dǎo)值：少于 20 分鐘) 后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。
(3) 表中未規(guī)定 D 級(jí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)制定合適的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。
第九十四條 在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì) A 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子持續(xù)監(jiān)測(cè)。
第九十五條 A 級(jí)潔凈區(qū)懸浮粒子的監(jiān)測(cè)頻率及取樣量，應(yīng)當(dāng)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。采樣流速應(yīng)當(dāng)達(dá)到 28L/min (1ft3/min)，系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)按一定頻率將單個(gè)結(jié)果與警戒限度和糾偏限度進(jìn)行對(duì)比，頻率的設(shè)定應(yīng)當(dāng)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并反饋潛在的偏離情況，超過警戒限度應(yīng)當(dāng)觸發(fā)報(bào)警。操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明報(bào)警時(shí)應(yīng)當(dāng)采取的措施，包括考慮額外的微生物監(jiān)測(cè)。
第九十六條 在 B 級(jí)潔凈區(qū)可采用與 A 級(jí)潔凈區(qū)相似的懸浮粒子監(jiān)測(cè)方法?？筛鶕?jù) B 級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰 A 級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。
第九十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)塵埃粒子計(jì)數(shù)器 (包括采樣管) 進(jìn)行確認(rèn)。采樣管應(yīng)當(dāng)采用適宜的管徑和彎曲半徑，長度通常應(yīng)當(dāng)不超過 1 米，并盡量減少彎曲次數(shù)。在級(jí)別確認(rèn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的塵埃粒子計(jì)數(shù)器。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)取樣頭。取樣頭應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)某?，并盡可能地靠近關(guān)鍵位置，以確保采樣具有代表性。
第九十八條 當(dāng)生產(chǎn)操作中使用物料 (如可能引起生物、化學(xué)或放射性危害的活生物、粉末狀產(chǎn)品或放射性藥物) 可能對(duì)懸浮粒子監(jiān)測(cè)產(chǎn)生影響時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮選擇適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)方法。
第九十九條 生產(chǎn)過程中的污染 (如活生物、粉末狀產(chǎn)品或放射危害) 可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定模擬操作的執(zhí)行頻率。應(yīng)當(dāng)制訂合理的懸浮粒子監(jiān)測(cè)頻率和策略，以證明暴露風(fēng)險(xiǎn)前后的環(huán)境潔凈度?？梢栽黾游⑸锉O(jiān)測(cè)以確保對(duì)工藝的全面監(jiān)測(cè)。
第一百條 使用自動(dòng)化系統(tǒng)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)時(shí)，采樣量通常取決于所用系統(tǒng)的采樣速率。日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈級(jí)別確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同，操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明監(jiān)測(cè)采樣量。
第一百零一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法 (如擦拭法、接觸碟法) 等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì) A 級(jí)、B 級(jí)氣流流型造成不利影響，對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在操作完成后進(jìn)行。
微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品可能會(huì)受到污染的關(guān)鍵操作過程 (如設(shè)備組裝、無菌操作、灌裝、凍干上料等)。
第一百零二條 各潔凈級(jí)別微生物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn) (最高糾偏限度) 如下:
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沉降菌 (90mm) cfu/4 小時(shí) (1) |
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注：(1) 當(dāng)采用沉降菌采樣法對(duì) A 級(jí)和 B 級(jí)區(qū)進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)貫穿操作全過程 (包括設(shè)備組裝操作)。沉降碟應(yīng)當(dāng)充分暴露在環(huán)境中，單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間不得多于 4 小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。應(yīng)當(dāng)基于回收率研究等驗(yàn)證結(jié)果確定單個(gè)沉降碟最長暴露時(shí)間，以防對(duì)所用培養(yǎng)基適用性產(chǎn)生不利影響。 應(yīng)當(dāng)通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理確定 C/D 級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的沉降碟暴露時(shí)間 (最長 4 小時(shí)) 以及采樣頻率。
(2) A 級(jí)和 B 級(jí)區(qū)內(nèi)的設(shè)備、房間和工作服均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行表面微生物監(jiān)測(cè)，C 級(jí)和 D 級(jí)區(qū)視其功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
(3) A 級(jí)區(qū)出現(xiàn)的任何微生物均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
第一百零三條 在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì) A 級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行連續(xù)微生物監(jiān)測(cè) (如浮游菌或沉降菌)。應(yīng)當(dāng)基于無菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)考慮是否在 B 級(jí)使用類似的方式進(jìn)行監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)能夠捕獲所有干預(yù)、瞬時(shí)事件和任何的系統(tǒng)惡化，并應(yīng)當(dāng)避免任何由監(jiān)測(cè)操作造成的風(fēng)險(xiǎn)。
第一百零四條 未進(jìn)行生產(chǎn)操作時(shí) (如消毒后、生產(chǎn)前、批次生產(chǎn)結(jié)束后) 的潔凈區(qū)及未使用的相關(guān)區(qū)域，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)，以識(shí)別可能影響潔凈室控制的潛在污染事件。如出現(xiàn)污染，可增加取樣監(jiān)測(cè)以確認(rèn)糾正措施 (如清潔和消毒) 的有效性。
第一百零五條 應(yīng)當(dāng)對(duì) A 級(jí)、B 級(jí)潔凈區(qū)人員進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)。根據(jù)人員活動(dòng)情況、與關(guān)鍵區(qū)域的接近程度，以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，確定人員監(jiān)測(cè)的位置、類型和頻率。操作過程中應(yīng)當(dāng)以適當(dāng)時(shí)間間隔對(duì)人員進(jìn)行采樣，采樣方式應(yīng)當(dāng)避免對(duì)操作產(chǎn)生不利影響。人員監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注以下方面:
(一) 人員進(jìn)行關(guān)鍵干預(yù)操作后，應(yīng)當(dāng)對(duì)其手套進(jìn)行取樣。應(yīng)當(dāng)根據(jù)關(guān)鍵干預(yù)操作的具體情況確定是否對(duì)工作服進(jìn)行取樣，并按規(guī)定執(zhí)行。
(二) 人員退出 B 級(jí)潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)手套和工作服進(jìn)行取樣。
(三) 如關(guān)鍵干預(yù)后進(jìn)行了手套取樣，應(yīng)當(dāng)在繼續(xù)操作之前更換外層手套。如關(guān)鍵干預(yù)后進(jìn)行了工作服取樣，則應(yīng)當(dāng)在進(jìn)一步活動(dòng)之前更換工作服。第一百零六條 當(dāng)采用人工操作 (如無菌配制或灌裝) 的生產(chǎn)方式時(shí)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì) A 級(jí)、B 級(jí)潔凈區(qū)人員工作服的微生物監(jiān)測(cè)，并在 CCS 中予以說明。
第一百零七條 如日常監(jiān)測(cè)由生產(chǎn)人員進(jìn)行，質(zhì)量部門人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行監(jiān)督。
第一百零八條 企業(yè)可以采用合適的替代監(jiān)測(cè)系統(tǒng) (如快速方法) 以加速發(fā)現(xiàn)微生物污染事件，降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。此類快速自動(dòng)化監(jiān)測(cè)方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)證后使用，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明其等同或優(yōu)于目前已建立的方法。
第一百零九條 應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程詳細(xì)說明微生物取樣方法、操作流程，以及監(jiān)測(cè)結(jié)果的正確判定。必要時(shí)，取樣方法應(yīng)當(dāng)有微生物回收率的支持性數(shù)據(jù)。
第一百一十條 A 級(jí)或 B 級(jí)潔凈區(qū)檢測(cè)到的微生物應(yīng)當(dāng)在可行的情況下鑒定到種，并應(yīng)當(dāng)評(píng)估微生物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量 (涉及的所有批次) 和總體控制狀態(tài)的潛在影響。
以下情形需考慮對(duì) C 級(jí)和 D 級(jí)潔凈區(qū)檢測(cè)到的微生物進(jìn)行鑒定:
(一) 微生物監(jiān)測(cè)結(jié)果超過警戒限度或糾偏限度。
(二) 分離出可能導(dǎo)致失控、潔凈度惡化的微生物。
(三) 分離出難以控制的微生物 (如霉菌和形成孢子的微生物)。上述區(qū)域微生物鑒定頻次應(yīng)當(dāng)合理，以保證充分掌握潔凈區(qū)典型微生物情況。
第八章 生產(chǎn)管理
第一節(jié) 基本要求
第一百一十一條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。
無菌藥品生產(chǎn)的每個(gè)階段均應(yīng)當(dāng)采取措施降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的污染。
第一百一十二條 應(yīng)當(dāng)制定文件規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)每個(gè)階段的工藝要求，明確界定無菌工藝的范圍。應(yīng)當(dāng)采取質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方式識(shí)別、評(píng)估無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)措施進(jìn)行控制。應(yīng)當(dāng)在 CCS 中明確相關(guān)措施的可接受標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控要求和有效性回顧。
第一百一十三條 應(yīng)當(dāng)盡可能采用 RABS、隔離器或其他系統(tǒng)來減少人員對(duì) A 級(jí)潔凈區(qū)的污染。還應(yīng)當(dāng)考慮采用機(jī)器人和自動(dòng)化設(shè)計(jì) (如隧道烘箱、凍干自動(dòng)裝載、在線滅菌)，盡量降低人員操作導(dǎo)致的污染風(fēng)險(xiǎn)。
第一百一十四條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則如下:
(一) 大 (小) 容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯。
(二) 粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
(三) 凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
(四) 眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
第一百一十五條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落微粒、纖維的容器和其他物品。無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第二節(jié) 最終滅菌產(chǎn)品
第一百一十六條 最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
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高污染風(fēng)險(xiǎn) 1 產(chǎn)品的灌裝 (或灌封) |
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2. 高污染風(fēng)險(xiǎn) 2 產(chǎn)品的配制和過濾；3. 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝 (或灌封); 4. 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。 |
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3. 產(chǎn)品配制 (指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制) 和過濾； |
注：(1) 此處高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可容封等狀況。
(2) 此處高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品是指容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制。
第一百一十七條 直接接觸藥品的包裝材料和設(shè)備部件應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的工藝進(jìn)行清潔，以確保微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染得到適當(dāng)?shù)目刂啤?/span>
第一百一十八條 應(yīng)當(dāng)盡可能在灌裝前對(duì)藥液進(jìn)行減菌過濾，以降低微生物負(fù)荷，并減少微粒。
應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌的持續(xù)時(shí)間，并根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立配制、灌裝、滅菌等各工序之間間隔時(shí)間的控制標(biāo)準(zhǔn)。
第三節(jié) 非最終滅菌產(chǎn)品
第一百一十九條 非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
潔凈度級(jí)別 非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例
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非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例 |
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4. 無菌原料或產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料等暴露操作；5. 無保護(hù)的物品在滅菌后的轉(zhuǎn)運(yùn)和冷卻；6. 直接接觸藥品的包裝材料處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；7. 處于未完全密封 (2) 狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝 (或灌封)、分裝、壓塞以及半壓塞后的轉(zhuǎn)運(yùn)等； |
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1.A 級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域 (隔離器的情形除外)；2. 直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他輔助用品滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。 |
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1. 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制，包括取樣和配料； |
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2. 設(shè)備、部件清潔后的處理，如在高效空氣過濾器氣流下，裝配已清潔、滅菌前的設(shè)備和部件；3. 使用內(nèi)置無菌連接裝置組裝已滅菌且完全密封的一次性使用系統(tǒng)；4. 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。 |
注：(1) 該連接應(yīng)當(dāng)盡可能進(jìn)行在線濕熱滅菌。
(2) 軋蓋前產(chǎn)品一般視為處于未完全密封狀態(tài)。
第一百二十條 應(yīng)當(dāng)盡可能通過完全裝配后滅菌等方式減少無菌操作。與產(chǎn)品直接接觸的管道、設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在裝配后進(jìn)行在線滅菌。
第一百二十一條 應(yīng)當(dāng)建立干預(yù)活動(dòng)的清單并經(jīng)批準(zhǔn)，明確正常生產(chǎn)過程中允許的干預(yù)活動(dòng)，包括固有干預(yù)和糾正性干預(yù)。
干預(yù)活動(dòng)需謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)，考慮干預(yù)活動(dòng)對(duì)氣流、關(guān)鍵表面和產(chǎn)品的潛在影響，應(yīng)當(dāng)盡可能通過設(shè)備設(shè)計(jì)減少人員干預(yù)。干預(yù)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)始終遵守?zé)o菌操作的原則 (如使用無菌工具進(jìn)行操作)。
應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和無菌工藝模擬，確定固有干預(yù)和糾正性干預(yù)的情形，以及實(shí)施這些干預(yù)的程序，并適時(shí)更新。清單之外的干預(yù)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)僅在特殊情況下實(shí)施，需通過充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)。對(duì)該干預(yù)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄，全面調(diào)查，在產(chǎn)品批準(zhǔn)放行前，質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)徹底評(píng)估和審核。
第一百二十二條 任何干預(yù)活動(dòng)和停機(jī)情況均應(yīng)當(dāng)記錄在批生產(chǎn)記錄中，記錄內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括起止時(shí)間、干預(yù)內(nèi)容和操作人員等。
第一百二十三條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少無菌生產(chǎn)每個(gè)階段的持續(xù)時(shí)間，規(guī)定相關(guān)階段間隔時(shí)間的控制標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過驗(yàn)證。例如:
(一) 設(shè)備、包裝材料和容器的清洗、干燥、滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間；
(二) 已凈化的環(huán)境至使用的保持時(shí)間；
(三) 藥液從開始配制到除菌過濾或滅菌 (如適用)，直至灌裝結(jié)束的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)每種產(chǎn)品的特性及貯存條件規(guī)定相應(yīng)的間隔時(shí)間；
(四) 已滅菌或除菌過濾的產(chǎn)品灌裝前的保持時(shí)間；
(五) 無菌生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間；
(六) 灌裝持續(xù)時(shí)間。
第一百二十四條 應(yīng)當(dāng)由具備無菌工藝專業(yè)知識(shí)的人員定期觀察無菌操作 (包括無菌工藝模擬)，確認(rèn)操作 (包括操作人員在潔凈室內(nèi)的行為) 是否正確，并在發(fā)現(xiàn)不當(dāng)行為時(shí)予以糾正。
第一百二十五條 最終制劑無法除菌過濾的無菌產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)確保原輔料、中間產(chǎn)品、藥液等的無菌性，并采用無菌操作方式投料、生產(chǎn)。
第一百二十六條 凍干是無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工序，凍干設(shè)備及其工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠確保產(chǎn)品或物料的無菌性。所有可能影響產(chǎn)品或物料無菌性的操作，均應(yīng)當(dāng)采用無菌操作的方式。應(yīng)當(dāng)在 CCS 中評(píng)估確定凍干工序的污染控制措施。
第一百二十七條 凍干機(jī)和相關(guān)部件 (如托盤、小瓶支撐環(huán)) 的滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，并在無菌工藝模擬時(shí)，適當(dāng)?shù)靥魬?zhàn)滅菌至使用的間隔時(shí)間。
凍干機(jī)應(yīng)當(dāng)定期滅菌，并在維護(hù)和清潔等操作后再次滅菌，應(yīng)當(dāng)采取措施防止滅菌后的凍干機(jī)及相關(guān)部件受到污染。凍干機(jī)的滅菌頻率應(yīng)當(dāng)根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計(jì)以及操作過程污染的風(fēng)險(xiǎn)來確定。無屏障系統(tǒng)的手工裝載和卸載的凍干機(jī)應(yīng)當(dāng)在每次裝載前滅菌；采用自動(dòng)化裝載和卸載系統(tǒng)或有屏障系統(tǒng)保護(hù)裝載和卸載的凍干機(jī)，滅菌頻率應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并在 CCS 文件中規(guī)定。
第一百二十八條 凍干機(jī)在滅菌后使用前，以及凍干過程中，應(yīng)當(dāng)維持其完整性。用于維持凍干機(jī)完整性的過濾器應(yīng)當(dāng)在每次使用前滅菌，過濾器完整性測(cè)試合格后，產(chǎn)品方可放行。
應(yīng)當(dāng)規(guī)定凍干機(jī)腔體真空泄漏率測(cè)試的頻率和允許的最大真空泄漏率，在每次凍干前應(yīng)當(dāng)檢查是否按上述規(guī)定執(zhí)行。
第一百二十九條 應(yīng)當(dāng)規(guī)定檢查和維護(hù)凍干托盤的周期，以確保其無變形或損壞。
第一百三十條 凍干機(jī)裝載和卸載系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能減少人員干預(yù)，并能防止產(chǎn)品灌裝至凍干結(jié)束過程中微生物和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。凍干機(jī)裝載和卸載的要求應(yīng)當(dāng)至少包括:
(一)凍干機(jī)的裝載方式應(yīng)當(dāng)有文件規(guī)定。
(二) 應(yīng)當(dāng)在 A 級(jí)條件下，將未完全密封的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)，轉(zhuǎn)移方式的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)最大程度地減少人員干預(yù)。可以采用傳送帶系統(tǒng)或移動(dòng)式轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) (如潔凈空氣轉(zhuǎn)運(yùn)車、移動(dòng)式單向氣流工作臺(tái))，并確保系統(tǒng)符合潔凈度要求。如果采用在 A 級(jí)內(nèi)密封，經(jīng) B 級(jí)區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)未完全壓塞小瓶的方式，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。
(三) 傳送裝置和裝載區(qū)域的送風(fēng)不應(yīng)當(dāng)對(duì)氣流流型產(chǎn)生不利影響。
(四) 未密封的產(chǎn)品 (如未完全壓塞的小瓶) 應(yīng)當(dāng)在 A 級(jí)條件下暫存，并通過屏障系統(tǒng)或其他適當(dāng)?shù)拇胧┡c操作人員隔離。
(五) 未密封的產(chǎn)品從凍干機(jī)轉(zhuǎn)移至下一工序，應(yīng)當(dāng)保持在 A 級(jí)條件下。
(六) 凍干機(jī)傳送、裝載和卸載過程使用的工具 (如托盤、袋子、定位裝置、鑷子) 應(yīng)當(dāng)無菌。
第四節(jié) 無菌藥品的最終處理
第一百三十一條 無菌藥品的包裝容器應(yīng)當(dāng)密封，避免遭受污染。密封方法應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮運(yùn)輸條件 (如減壓或極端溫度) 影響。
第一百三十二條 吹 - 灌 - 封 (BFS)、成型 - 灌裝 - 密封 (FFS)、袋裝注射劑、玻璃或塑料安瓿等采用熔封的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)評(píng)估、確定影響密封性的關(guān)鍵參數(shù)和因素，并有效控制和監(jiān)測(cè)。應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行密封性測(cè)試，其中包裝容器不大于 100ml 的熔封產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 100% 密封性測(cè)試；對(duì)于包裝容器大于 100ml 的熔封產(chǎn)品，當(dāng)歷史數(shù)據(jù)證明工藝和過程控制技術(shù)可靠時(shí)，可減少檢查樣本量。目視檢查的方法是不可接受的。
第一百三十三條 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的方法對(duì)非熔封產(chǎn)品進(jìn)行密封性抽樣檢查。密封性的抽樣檢查計(jì)劃 (如頻率、樣本量) 應(yīng)當(dāng)基于所獲得的全部數(shù)據(jù)資料來確定，包括包裝容器相關(guān)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)、供應(yīng)商管理、包裝組件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息。
第一百三十四條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度，包括放行前以及有效期內(nèi)。
第一百三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。
第一百三十六條 軋蓋前產(chǎn)品一般視為未完全密封狀態(tài)，軋蓋操作通常應(yīng)當(dāng)在 B 級(jí)背景下的 A 級(jí)環(huán)境中進(jìn)行。如果能夠采用經(jīng)驗(yàn)證的自動(dòng)化方法確認(rèn)已壓塞容器的密封完整性，并考慮軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋特性等因素，軋蓋操作可以選擇在 C 級(jí)或 D 級(jí)背景下的 A 級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A 級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合 A 級(jí)潔凈區(qū)的靜態(tài)要求。
原則上不得采用人工軋蓋，特殊情況下需要采用人工軋蓋的，應(yīng)當(dāng)在 A 級(jí)環(huán)境下完成。
第一百三十七條 如果軋蓋操作需要人工干預(yù)，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止人員直接接觸小瓶并最大程度降低污染，可以考慮使用隔離器或 RABS。
第一百三十八條 應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無菌藥品的外部污染或其他缺陷進(jìn)行檢查。缺陷的類型和關(guān)鍵程度應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)知識(shí)及風(fēng)險(xiǎn)確定，評(píng)估時(shí)考慮的因素包括給藥途徑和對(duì)患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)等。應(yīng)當(dāng)對(duì)每批產(chǎn)品的缺陷樣品進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)并進(jìn)行趨勢(shì)分析，出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
對(duì)通過檢查的產(chǎn)品進(jìn)行抽檢時(shí)，不應(yīng)當(dāng)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵缺陷。如發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵缺陷，表明原檢查可能是失敗的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并采取適當(dāng)措施確保產(chǎn)品質(zhì)量。
應(yīng)當(dāng)建立并維護(hù)缺陷樣品庫，確保包含所有已知缺陷類型，并對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。
第一百三十九條 采用燈檢法檢查時(shí)，應(yīng)當(dāng)在符合要求的照明和背景條件下進(jìn)行，檢查的速度應(yīng)當(dāng)適當(dāng)控制并經(jīng)過確認(rèn)，燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間不宜過長。燈檢人員應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行一次資質(zhì)確認(rèn)，包括在最差條件 (如檢查時(shí)間、產(chǎn)品傳送速度、容器尺寸或疲勞程度) 下使用缺陷庫中的樣品進(jìn)行測(cè)試，以及視力檢查結(jié)果的確認(rèn)。
第一百四十條 采用自動(dòng)化設(shè)備檢查時(shí)，應(yīng)當(dāng)?shù)韧騼?yōu)于燈檢法，其檢查方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證明能夠發(fā)現(xiàn)已知的缺陷。應(yīng)當(dāng)在設(shè)備每次啟動(dòng)時(shí)以及在批次生產(chǎn)過程中采用代表性缺陷樣品進(jìn)行設(shè)備性能挑戰(zhàn)測(cè)試。
第一百四十一條 應(yīng)當(dāng)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)缺陷的類型、數(shù)量和剔除率進(jìn)行趨勢(shì)分析。發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并評(píng)估對(duì)已上市產(chǎn)品的影響。
第五節(jié) 無菌工藝模擬試驗(yàn)
第一百四十二條 工藝監(jiān)測(cè)與環(huán)境監(jiān)測(cè)共同構(gòu)成了 CCS 中的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。無菌工藝模擬試驗(yàn)是無菌工藝驗(yàn)證和工藝監(jiān)測(cè)的重要組成部分，是確認(rèn)無菌工藝控制有效性的重要手段。
無菌工藝控制有效性的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括無菌工藝模擬試驗(yàn)。無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行，可采用培養(yǎng)基或其他模擬介質(zhì)。應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的物理特性選擇合適的模擬介質(zhì)，模擬介質(zhì)不應(yīng)當(dāng)抑制潛在微生物的生長。如果工藝操作可能影響引入微生物的活性，應(yīng)當(dāng)盡可能使用替代方法進(jìn)行。
無菌工藝控制的有效性取決于工藝設(shè)計(jì)、藥品質(zhì)量體系和工藝控制的執(zhí)行情況、培訓(xùn)、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的評(píng)估等，不能僅通過無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)。
第一百四十三條 無菌工藝模擬應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，以及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差條件。如:
(一) 無菌工藝模擬應(yīng)當(dāng)評(píng)估從工藝所用物料的滅菌和去污染之后到容器密封之間所有無菌操作。
(二) 對(duì)于不可過濾的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)評(píng)估所有無菌生產(chǎn)工序。
(三) 如實(shí)際生產(chǎn)中需要使用惰性氣體，在模擬試驗(yàn)過程中應(yīng)當(dāng)考慮用無菌空氣替代，必要時(shí)，可采用惰性氣體模擬厭氧無菌工藝。
(四) 對(duì)于無菌粉末及特殊產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)選擇合適的模擬介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，模擬介質(zhì)應(yīng)當(dāng)存放在與實(shí)際工藝相同的容器中。
(五) 如生產(chǎn)工藝涉及多個(gè)獨(dú)立操作單元 (如無菌粉末的干燥、混合、整粒和分裝)，應(yīng)當(dāng)避免分開進(jìn)行模擬試驗(yàn)。不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)有文件規(guī)定可進(jìn)行單獨(dú)模擬試驗(yàn)的情形，并確保模擬試驗(yàn)?zāi)軌蚋采w整個(gè)工藝。
(六) 凍干產(chǎn)品的工藝模擬應(yīng)當(dāng)包括裝載、凍干、卸載操作過程，同時(shí)避免模擬影響微生物回收率的工藝 (如溶液沸騰、凍結(jié))。凍干工藝模擬時(shí)考慮的因素應(yīng)當(dāng)至少包括使用無菌空氣替代氮?dú)饣蚱渌に嚉怏w平衡腔體壓力、凍干機(jī)滅菌至使用的最長時(shí)間、過濾至凍干的最長生產(chǎn)時(shí)間、最大裝載量、最長裝載時(shí)間。
第一百四十四條 無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括在正常生產(chǎn)以及最差條件下可能出現(xiàn)的各種無菌操作和干預(yù)操作。無菌模擬試驗(yàn)的干預(yù)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品無菌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，固有干預(yù)、糾正性干預(yù)的頻次和操作方式應(yīng)當(dāng)與實(shí)際的生產(chǎn)活動(dòng)保持一致。
無菌工藝模擬試驗(yàn)不應(yīng)當(dāng)通過挑戰(zhàn)不合理的活動(dòng)證明其合理性。
第一百四十五條 制定無菌工藝模擬試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)至少考慮:
(一) 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定最差條件，如容器尺寸和生產(chǎn)線速度，評(píng)估中需明確其對(duì)工藝的影響以及合理性。
(二) 明確試驗(yàn)使用的模擬容器以及密封件組合的代表性規(guī)格。使用相同類型容器或密封件生產(chǎn)時(shí)，可在工藝等同的情況下使用括號(hào)法或矩陣法開展無菌工藝模擬試驗(yàn)。
(三) 無菌工藝中暴露的無菌產(chǎn)品和設(shè)備的最長保存時(shí)限。
(四) 容器中培養(yǎng)基灌裝體積應(yīng)當(dāng)確保能接觸到所有可能直接污染產(chǎn)品的設(shè)備和組件表面。灌裝量應(yīng)當(dāng)保證有足夠的空間支持潛在微生物的生長，并有利于培養(yǎng)基濁度觀察。
(五) 所選擇的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)能夠支持《中華人民共和國藥典》中指定菌種以及環(huán)境監(jiān)測(cè)和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物生長。
(六) 應(yīng)當(dāng)采用科學(xué)的微生物污染監(jiān)測(cè)方法，確保微生物污染能被檢出。
(七) 無菌工藝模擬時(shí)長應(yīng)當(dāng)能夠挑戰(zhàn)工藝操作、干預(yù)活動(dòng)執(zhí)行、人員換班操作以及生產(chǎn)環(huán)境持續(xù)符合要求的能力。
(八) 應(yīng)當(dāng)評(píng)估人員班次輪換或延長班次等生產(chǎn)方式對(duì)無菌生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并挑戰(zhàn)其最差條件，如操作人員在潔凈室中的最長停留時(shí)間。
(九) 應(yīng)當(dāng)模擬無菌生產(chǎn)過程中正常中斷的情況 (如換班、補(bǔ)料等)。
(十) 環(huán)境監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)按照日常生產(chǎn)的要求進(jìn)行，并貫穿整個(gè)工藝模擬期間。
(十一) 采用階段性生產(chǎn)時(shí)，無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)考慮階段性生產(chǎn)開始和結(jié)束相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，并證明階段性生產(chǎn)時(shí)長不會(huì)引入風(fēng)險(xiǎn)。
(十二)"生產(chǎn)或階段性生產(chǎn)結(jié)束后的無菌工藝模擬試驗(yàn)" 可作為補(bǔ)充方式，但不得取代常規(guī)的無菌工藝模擬試驗(yàn)，并應(yīng)當(dāng)在 CCS 中說明。如進(jìn)行該補(bǔ)充無菌工藝模擬試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)確保殘留產(chǎn)品不會(huì)影響微生物的生長。
第一百四十六條 首次無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少完成連續(xù)三次成功的試驗(yàn)，并涵蓋所有班次。對(duì)產(chǎn)品無菌保證有影響的生產(chǎn)操作、廠房設(shè)施、設(shè)備等，發(fā)生重大變更后均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)
。通常每種無菌工藝、每條灌裝線、每個(gè)班次，應(yīng)當(dāng)每年重復(fù)兩次 (大約每六個(gè)月一次) 無菌工藝模擬試驗(yàn)。每個(gè)操作人員每年至少應(yīng)當(dāng)參與一次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)。
生產(chǎn)線廢止、長期閑置、停用或改建前，應(yīng)當(dāng)考慮在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行一次無菌工藝模擬試驗(yàn)。
第一百四十七條 當(dāng)生產(chǎn)過程 (如無菌配藥或灌裝) 采用手工操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)每種類型的容器、容器密封件、設(shè)備或設(shè)備組合進(jìn)行首次無菌工藝模擬試驗(yàn)，每個(gè)操作人員至少連續(xù)參與三次成功的無菌工藝模擬，并且每個(gè)操作人員需大約每六個(gè)月參與一次無菌工藝模擬試驗(yàn)。無菌工藝模擬試驗(yàn)批量應(yīng)當(dāng)模擬常規(guī)無菌生產(chǎn)工藝中使用的批量。
第一百四十八條 無菌工藝模擬試驗(yàn)的生產(chǎn) (灌裝) 容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以有效模擬代表無菌生產(chǎn)工藝的所有活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)在 CCS 中評(píng)估該數(shù)量的合理性。產(chǎn)品的生產(chǎn)批量小于 5000 支時(shí)，模擬灌裝數(shù)量至少與生產(chǎn)批量相同；生產(chǎn)批量在 5000 支至 10000 支時(shí)，模擬灌裝數(shù)量應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品實(shí)際的生產(chǎn)批量相當(dāng)；生產(chǎn)批量大于 10000 支時(shí)，模擬灌裝數(shù)量不得低于 10000 支。無菌原料藥模擬試驗(yàn)批量應(yīng)當(dāng)足以代表常規(guī)生產(chǎn)，能夠模擬最差條件下的干預(yù)操作，并能夠覆蓋無菌產(chǎn)品能夠接觸到的設(shè)備表面。
第一百四十九條 一般應(yīng)當(dāng)在培養(yǎng)前對(duì)模擬灌裝樣品進(jìn)行搖動(dòng)、旋轉(zhuǎn)、顛倒，確保培養(yǎng)基接觸所有內(nèi)表面。
無菌工藝模擬中所有完成灌裝的完整樣品均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)和檢查，包括有外觀缺陷或者中控檢查的樣品。僅實(shí)際生產(chǎn)中明確可以剔除的情形 (如裝機(jī)后、特定類型干預(yù)后的產(chǎn)品剔除)，可在模擬試驗(yàn)時(shí)按照規(guī)定條件 (如干預(yù)類型、剔除位置、剔除數(shù)量) 剔除已灌裝樣品，剔除數(shù)量不應(yīng)當(dāng)大于實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的剔除數(shù)量。
剔除樣品可進(jìn)行單獨(dú)培養(yǎng)以充分了解無菌工藝，培養(yǎng)結(jié)果可不納入無菌工藝模擬試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)定。
第一百五十條 無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)工藝中直接接觸產(chǎn)品接觸表面但又被廢棄的物料 (如產(chǎn)品沖洗液) 的培養(yǎng)，除非有充分的證據(jù)證明該操作對(duì)產(chǎn)品的無菌性無影響。
第一百五十一條 無菌工藝模擬試驗(yàn)通常使用無色透明容器進(jìn)行灌裝，確保可通過目視準(zhǔn)確觀察微生物生長情況。如產(chǎn)品容器為棕色或不透明容器，可使用相同構(gòu)造的透明容器代替，以便于觀察。如無法使用結(jié)構(gòu)相同的透明容器替代，應(yīng)當(dāng)開發(fā)并驗(yàn)證適用的微生物檢測(cè)方法。從污染產(chǎn)品中分離出的微生物應(yīng)當(dāng)在可行的情況下鑒定至種，以便于開展污染途徑調(diào)查。
第一百五十二條 無菌工藝模擬試驗(yàn)樣品應(yīng)當(dāng)盡快培養(yǎng)，從而保證潛在微生物的回收率。應(yīng)當(dāng)對(duì)培養(yǎng)條件以及培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證，確保檢測(cè)靈敏度符合需求。
第一百五十三條 無菌工藝模擬試驗(yàn)樣品培養(yǎng)后的檢查應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)樣品檢查的人員，應(yīng)當(dāng)接受過微生物污染檢測(cè)培訓(xùn)以及資質(zhì)確認(rèn)。
(二) 樣品檢查的環(huán)境應(yīng)當(dāng)便于識(shí)別微生物污染。
(三) 灌裝的樣品應(yīng)當(dāng)接種適當(dāng)種類的參照微生物和具有代表性的本地分離菌進(jìn)行陽性對(duì)照。
第一百五十四條 無菌工藝模擬試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)為無微生物生長。如出現(xiàn)微生物生長情況則判定無菌工藝模擬試驗(yàn)失敗，并應(yīng)當(dāng)采取以下措施:
(一) 應(yīng)當(dāng)徹底調(diào)查，確定最可能的根本原因。
(二) 制定并實(shí)施糾正措施。
(三) 應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行足夠數(shù)量的成功的無菌工藝模擬試驗(yàn) (通常至少 3 次) 以證明無菌工藝恢復(fù)至受控狀態(tài)。
(四) 及時(shí)回顧自上次成功無菌工藝模擬試驗(yàn)以來所有與無菌生產(chǎn)相關(guān)的記錄:
1. 明確自上次至今所有生產(chǎn)批次中潛在無菌偏差的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論；
2. 調(diào)查范圍應(yīng)當(dāng)包括所有尚未放行的批次，在對(duì)相關(guān)批次進(jìn)行放行時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮調(diào)查結(jié)果。
(五) 應(yīng)當(dāng)隔離無菌工藝模擬失敗后該生產(chǎn)線生產(chǎn)的所有產(chǎn)品，直至成功解決問題。
(六) 如果根本原因調(diào)查結(jié)果表明無菌工藝模擬灌裝的失敗與操作人員活動(dòng)有關(guān)，則應(yīng)當(dāng)取消相應(yīng)操作人員無菌操作的權(quán)限，直至其完成再培訓(xùn)和再次資質(zhì)確認(rèn)。
第一百五十五條 應(yīng)當(dāng)完整記錄所有無菌工藝模擬試驗(yàn)，包括已灌裝樣品的物料平衡 (如已灌裝、已培養(yǎng)和未培養(yǎng))、已灌裝未培養(yǎng)樣品的原因、所有干預(yù)操作 (包括每次干預(yù)操作開始和結(jié)束的時(shí)間以及相關(guān)人員)、所有微生物檢測(cè)數(shù)據(jù)和其他檢測(cè)數(shù)據(jù)等。
第一百五十六條 僅在出現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)中明確可以中止的情形時(shí)，無菌工藝模擬試驗(yàn)才可以中止，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查并記錄。
第一百五十七條應(yīng)當(dāng)重新按照首次無菌工藝模擬試驗(yàn)進(jìn)行的情況至少包括:
(一) 某一無菌工藝長時(shí)間未運(yùn)行。
(二) 工藝、設(shè)備、程序或者環(huán)境的變化可能會(huì)影響無菌工藝，或增加了新的產(chǎn)品容器或容器密封組合。
第九章 滅菌工藝和滅菌方法
第一節(jié) 滅菌工藝
第一百五十八條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌。當(dāng)產(chǎn)品不能最終滅菌時(shí)，可采用無菌生產(chǎn)工藝，并盡可能結(jié)合最終熱處理，以提高無菌保證水平。
第一百五十九條 滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致，并經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)明確滅菌工藝的所有參數(shù)，并對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行控制、監(jiān)測(cè)和記錄。滅菌設(shè)備的選擇、設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)符合規(guī)范要求。
第一百六十條 滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品成分、儲(chǔ)存條件以及從待滅菌產(chǎn)品配制或物料準(zhǔn)備開始至其滅菌之間的最長時(shí)限。滅菌工藝在投入使用前，應(yīng)當(dāng)采用物理測(cè)量手段和合適的生物指示劑，驗(yàn)證該滅菌工藝與產(chǎn)品和設(shè)備的適用性，證明每種裝載方式的所有部位均能始終達(dá)到預(yù)期的滅菌效果。
待滅菌物品 (如產(chǎn)品、設(shè)備表面等) 應(yīng)當(dāng)按規(guī)定要求處理，以獲得良好的滅菌效果。
第一百六十一條 滅菌工藝均應(yīng)當(dāng)規(guī)定裝載方式，并經(jīng)過驗(yàn)證及定期再驗(yàn)證，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋最大裝載和最小裝載。應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)定期回顧、確認(rèn)滅菌工藝的有效性。設(shè)備重大變更須重新進(jìn)行滅菌工藝的驗(yàn)證。
熱力滅菌工藝中最差情況的裝載方式，應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行一次再驗(yàn)證，其他裝載方式應(yīng)當(dāng)以 CCS 中規(guī)定的頻率進(jìn)行再驗(yàn)證。
第一百六十二條 每一次滅菌操作均應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，對(duì)滅菌操作參數(shù)進(jìn)行審核，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。任何滅菌失敗或偏離驗(yàn)證工藝的偏差 (如加熱階段延長或縮短) 均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
第一百六十三條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生物指示劑供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)，并控制運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件，保證生物指示劑質(zhì)量不受影響。應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求使用生物指示劑，并進(jìn)行陽性對(duì)照試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止因使用生物指示劑導(dǎo)致的微生物污染。
使用新批次的生物指示劑前，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)該批次生物指示劑的初始微生物數(shù)量、純度和形態(tài)，其他關(guān)鍵參數(shù) (如 D 值、Z 值) 可以使用供應(yīng)商質(zhì)量報(bào)告中的數(shù)值。
第一百六十四條 應(yīng)當(dāng)明確區(qū)分已滅菌物品和待滅菌物品。每一車 (盤或其他裝載設(shè)備) 產(chǎn)品或物料均應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí) (或電子追蹤)，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶、輻射滅菌指示劑等加以區(qū)分。
第一百六十五條 無菌生產(chǎn)所用的物料、設(shè)備和組件應(yīng)當(dāng)采用適用且經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行滅菌。滅菌后應(yīng)當(dāng)提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)以防止再次污染。滅菌后不立即使用的物品，應(yīng)當(dāng)避免其無菌狀態(tài)受到破壞，并驗(yàn)證最長保存時(shí)限。使用密封包裝保護(hù)滅菌物品時(shí)，應(yīng)當(dāng)在滅菌前完成包裝操作。
在經(jīng)過驗(yàn)證的情況下，如果組件使用多層無菌包裝，且無菌包裝轉(zhuǎn)移至 A 級(jí)時(shí)便于消毒，則轉(zhuǎn)運(yùn)前可存放在較低級(jí)別區(qū)域 (如，使用多層無菌包裝，在每次從較低級(jí)別區(qū)轉(zhuǎn)移至較高級(jí)別區(qū)時(shí)去除一層包裝)。
第一百六十六條 無菌生產(chǎn)所用的物料、設(shè)備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌、轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 應(yīng)當(dāng)確認(rèn)密封包裝能最大限度地防止微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原或化學(xué)污染，并適用于所選的滅菌方法。
(二) 包裝密封工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮無菌保護(hù)屏障系統(tǒng)的完整性、滅菌前的最長保存時(shí)限和滅菌后物品的最長使用時(shí)限。
(三) 滅菌后物品在使用前均應(yīng)當(dāng)檢查密封包裝的完整性。
(四) 滅菌后物品應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)驗(yàn)證的方法轉(zhuǎn)入 A 級(jí)區(qū)，應(yīng)當(dāng)證明轉(zhuǎn)移方法能夠有效控制對(duì) A 級(jí)和 B 級(jí)區(qū)的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)?？梢钥紤]使用快速傳遞接口技術(shù)。
(五) 滅菌后物品轉(zhuǎn)入 A 級(jí)區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)密封包裝的外表面進(jìn)行消毒，并證明消毒方法能將包裝上的污染降低至進(jìn)入 A/B 級(jí)區(qū)的可接受水平。
第一百六十七條 無菌生產(chǎn)中不接觸產(chǎn)品，且不能滅菌的材料、設(shè)備、部件和輔助物品，應(yīng)當(dāng)采取經(jīng)驗(yàn)證的程序消毒和轉(zhuǎn)移，并防止消毒后再被污染。上述物品及其他可能造成污染的途徑應(yīng)當(dāng)納入環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃。
第二節(jié) 滅菌方法
第一百六十八條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)當(dāng)記錄滅菌過程的時(shí)間 - 溫度數(shù)據(jù)或曲線。
采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，保證滿足工藝要求。自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。
(二) 可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測(cè)試。
(三) 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需的升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。
(四) 應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。任何與產(chǎn)品或物品接觸的冷卻用介質(zhì) (液體或氣體) 均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品。
第一百六十九條 濕熱滅菌通常利用蒸汽 (直接或間接接觸) 或過熱水系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)滅菌。濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 濕熱滅菌工藝的設(shè)計(jì)和參數(shù)設(shè)置 (如壓力、加熱和冷卻速率及裝載方式)，應(yīng)當(dāng)能夠防止最終滅菌的非剛性容器的變形損壞。
(二) 濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)至少包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。
(三) 腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌驗(yàn)證時(shí)對(duì)裝載探頭與控制系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)照，可根據(jù)關(guān)聯(lián)結(jié)果使用裝載探頭測(cè)定排水口溫度。
對(duì)于在線蒸汽滅菌系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)測(cè)定并記錄冷凝水排放點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。
(四) 滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室做檢漏測(cè)試。
(五) 滅菌工藝包括排空操作的 (如多孔物品、凍干機(jī)腔室的滅菌)，應(yīng)當(dāng)在滅菌前和滅菌過程中保證充分排氣。滅菌柜應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行排氣測(cè)試或使用空氣探測(cè)器系統(tǒng)。
滅菌裝載方式應(yīng)當(dāng)能夠保證有效排氣并利于排水，以防止冷凝水的積聚。
(六) 除已密封的產(chǎn)品外，待滅菌物品應(yīng)當(dāng)干燥，應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)當(dāng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。
(七) 所有從滅菌柜中取出的已滅菌物品的干燥度應(yīng)當(dāng)符合目檢干燥要求。對(duì)于已滅菌的多孔物品，還應(yīng)當(dāng)檢查其完好性及包裝完整性。不符合預(yù)期要求的物品均應(yīng)當(dāng)移出生產(chǎn)區(qū)并進(jìn)行調(diào)查。
第一百七十條 濕熱滅菌的關(guān)鍵參數(shù)及其范圍應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定，并用于日常監(jiān)測(cè)。多孔物品的滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括平衡時(shí)間、滅菌階段暴露時(shí)間、壓力與溫度的相關(guān)性以及滅菌暴露期間溫度波動(dòng)范圍 (最低 / 最高) 等的確認(rèn)。液體產(chǎn)品的滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括溫度、時(shí)間和 / 或 F0 值的確認(rèn)。
第一百七十一條 在線蒸汽滅菌系統(tǒng)通常用于固定管道系統(tǒng)、容器和凍干機(jī)腔體的滅菌，其設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠確保被滅菌物體所有部分經(jīng)過有效滅菌。在線蒸汽滅菌系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定監(jiān)測(cè)位置，對(duì)其進(jìn)行溫度、壓力和時(shí)間的日常監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)位置應(yīng)當(dāng)具有代表性，并與升溫最慢位置相關(guān)聯(lián)。已滅菌系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持其完整性，根據(jù)操作需要，已滅菌系統(tǒng)在使用前應(yīng)當(dāng)處于正壓保護(hù)之下，或配備除菌呼吸過濾器。
第一百七十二條 過熱水滅菌應(yīng)當(dāng)確保熱水能夠始終接觸被滅菌物品的表面，使其均勻升溫，并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到要求的溫度。應(yīng)當(dāng)對(duì)滅菌設(shè)備進(jìn)行日常檢查，確保噴嘴 (進(jìn)水口) 沒有堵塞，排水管中無碎片。
第一百七十三條 干熱滅菌利用高溫空氣或氣體對(duì)產(chǎn)品或物品進(jìn)行滅菌。適用于對(duì)耐高溫物品進(jìn)行去除細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的滅菌，通常用于無菌灌裝組件的準(zhǔn)備。干熱滅菌通常使用烘箱或連續(xù)隧道進(jìn)行，如玻璃容器的滅菌和除熱原。
應(yīng)當(dāng)制定溫度、滅菌時(shí)間等參數(shù)，確保對(duì)產(chǎn)品、組件或設(shè)備的干熱滅菌能夠殺滅微生物或消除細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原。
第一百七十四條 隧道式滅菌設(shè)備的設(shè)置應(yīng)當(dāng)能夠保持適當(dāng)?shù)膲翰詈蜌饬?，確保 A 級(jí)區(qū)維持無菌環(huán)境狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)評(píng)估壓差狀況和氣流變化的影響，以確保設(shè)備滅菌溫度曲線維持穩(wěn)定。進(jìn)入設(shè)備的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)至少每半年進(jìn)行一次完整性測(cè)試。任何與滅菌后組件接觸的隧道烘箱部件應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏缇蛳?。其?yàn)證和日常操作需考慮的關(guān)鍵要素應(yīng)當(dāng)至少包括:
(一) 傳送帶速度或在滅菌區(qū)的停留時(shí)間。
(二) 溫度 (包括最低溫度和最高溫度)。
(三) 物料 / 物品的熱穿透。
(四) 熱分布 / 均勻性。
(五) 壓差和氣流狀況。
第一百七十五條 干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)，并符合以下要求:
(一) 應(yīng)當(dāng)使用添加有細(xì)菌內(nèi)毒素的容器，并對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的物料平衡管理。
(二) 應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)所用包裝材料的組成、孔隙率、尺寸、標(biāo)稱容積等確定驗(yàn)證用容器，其選擇應(yīng)當(dāng)具有代表性。
(三) 應(yīng)當(dāng)確認(rèn)細(xì)菌內(nèi)毒素的定量值和回收率。
(四) 應(yīng)當(dāng)證明達(dá)到適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 (FH 值)，并使細(xì)菌內(nèi)毒素濃度至少下降 3 個(gè)對(duì)數(shù)單位。達(dá)到此要求時(shí)，不需額外證明其滅菌效果。
第一百七十六條 干熱滅菌柜通常用于對(duì)內(nèi)包裝組件、原輔料進(jìn)行滅菌或除熱原，但也可用于其他工藝過程。干熱滅菌的全過程和滅菌后放置期間，滅菌柜腔室應(yīng)當(dāng)保持正壓，阻止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測(cè)試。其驗(yàn)證和日常操作需考慮的關(guān)鍵要素應(yīng)當(dāng)至少包括:
(一) 溫度。
(二) 暴露時(shí)間。
(三) 腔室壓力。
(四) 風(fēng)速。
(五) 烘箱內(nèi)的空氣質(zhì)量。
(六) 物料 / 物品的熱穿透。
(七) 熱分布 / 均勻性。
(八) 待滅菌 / 除熱原物品的裝載模式和構(gòu)造，包括最小裝載和最大裝載。
第一百七十七條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 經(jīng)證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。
(二) 輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。
(三) 輻射滅菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。
(四) 生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。
(五) 應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)當(dāng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射滅菌指示劑。
(六) 應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。
(七) 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。
第一百七十八條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。
(二) 滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。
(三) 應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。
(四) 被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。利用蒸汽使被滅菌物品達(dá)到所需溫度、濕度條件，蒸汽質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合適當(dāng)要求。
(五) 每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定生物指示劑的放置位置。
(六) 每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過程的時(shí)間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。
(七) 滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括該通風(fēng)過程。
第三節(jié) 非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾
第一百七十九條 可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可使用 0.22μm (更小或相同過濾效力) 的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。選擇的過濾器應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品相容并符合產(chǎn)品注冊(cè)批準(zhǔn)要求。
第一百八十條 應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)?？稍谧罱K除菌過濾器前安裝已滅菌的除菌或減菌級(jí)過濾器，以降低最終除菌過濾前藥液的微生物負(fù)荷，最終的除菌過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)，并作為 CCS 的一部分。
第一百八十一條 過濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過濾系統(tǒng)組件，評(píng)估并確定過濾系統(tǒng)的連接方式、布局及相關(guān)的過程參數(shù)。選擇過濾器及相關(guān)組件材質(zhì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。過濾器不得與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)最大限度減少微粒的產(chǎn)生，除菌過濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器。
第一百八十二條 過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮:
(一) 過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)在經(jīng)驗(yàn)證的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。
(二) 能持續(xù)保證過濾后產(chǎn)品的無菌性。
(三) 應(yīng)當(dāng)盡可能減少最終除菌過濾器與產(chǎn)品灌裝之間的無菌連接次數(shù)。
(四) 過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)便于清潔。
(五) 過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)便于滅菌，如采用在線滅菌。
(六) 應(yīng)當(dāng)考慮過濾器完整性測(cè)試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可采用在線完整性測(cè)試。
第一百八十三條 除菌過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)覆蓋最差條件，可根據(jù)產(chǎn)品的規(guī)格、性質(zhì)等進(jìn)行分組，分組的策略應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分評(píng)估確認(rèn)。
第一百八十四條 應(yīng)當(dāng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在待過濾產(chǎn)品中進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)。如果產(chǎn)品或工藝條件本身可能會(huì)影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，應(yīng)當(dāng)提供充足的數(shù)據(jù)和解釋，證明替代產(chǎn)品的適用性和合理性。應(yīng)當(dāng)評(píng)估細(xì)菌截留試驗(yàn)的挑戰(zhàn)微生物選擇的合理性。
第一百八十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)除菌過濾系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，至少包括:
(一) 過濾器完整性測(cè)試的潤濕介質(zhì):
1. 應(yīng)當(dāng)根據(jù)過濾器供應(yīng)商的建議或待過濾產(chǎn)品的性質(zhì)，建立完整性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)；
2. 如果系統(tǒng)沖洗或在線完整性測(cè)試使用的液體不是實(shí)際產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)避免對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
(二) 過濾工藝條件包括:
1. 預(yù)過濾持續(xù)時(shí)間和對(duì)微生物負(fù)荷的影響；
2. 必要時(shí)使用液體浸潤過濾器；
3. 最長過濾時(shí)間 / 過濾器與產(chǎn)品的總接觸時(shí)間；
4. 最大工作壓力；
5. 流速；
6. 最大過濾體積；
7. 溫度；
8. 過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器兩側(cè)壓差。
第一百八十六條 應(yīng)當(dāng)對(duì)除菌過濾工藝進(jìn)行監(jiān)控，確保過濾參數(shù)符合驗(yàn)證要求。關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在批記錄中進(jìn)行記錄，包括但不限于過濾一定量藥液所需的時(shí)間及過濾器兩側(cè)壓差。任何明顯偏離關(guān)鍵參數(shù)的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。
第一百八十七條 除菌過濾器組件應(yīng)當(dāng)在使用前滅菌后進(jìn)行完整性測(cè)試。用于藥液除菌的除菌過濾器，應(yīng)當(dāng)在使用后從外殼中取出前進(jìn)行完整性測(cè)試。應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行完整性測(cè)試，依據(jù)過濾系統(tǒng)驗(yàn)證確定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行判定。由于產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝等限制 (如藥液量很少等)，難以在使用前滅菌后進(jìn)行完整性測(cè)試時(shí)，可以在全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采取適當(dāng)控制措施后使用替代方法。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需考慮的要點(diǎn)至少包括:
(一) 過濾器滅菌過程中的關(guān)鍵參數(shù) (如溫度、壓差、裝載方式等) 的控制，最大程度降低過濾器損壞的可能性。
(二) 過濾器的供應(yīng)鏈及控制:
1. 過濾器供應(yīng)商的滅菌；
2. 運(yùn)輸方式；
3. 已滅菌過濾器的包裝方式，是否能夠避免在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中損壞過濾器。
(三) 相關(guān)產(chǎn)品和無菌工藝知識(shí):
1. 具體的產(chǎn)品類型，包括微粒水平以及是否存在影響過濾器完整性的風(fēng)險(xiǎn)；
2. 在最終除菌過濾之前是否有預(yù)過濾和處理步驟。
第一百八十八條 用于關(guān)鍵無菌氣體 (如壓縮空氣、氮?dú)? 除菌的氣體過濾器，應(yīng)當(dāng)在使用后從外殼中取出前進(jìn)行完整性測(cè)試。第一百八十九條 非關(guān)鍵空氣或氣體的排氣過濾器可定期進(jìn)行完整性確認(rèn)并記錄。如果該過濾器持續(xù)使用較長時(shí)間，應(yīng)當(dāng)在安裝時(shí)和更換前進(jìn)行完整性測(cè)試。
第一百九十條 氣體過濾器及過濾設(shè)備應(yīng)當(dāng)保持干燥，以保證氣體順利通過濾芯。
第一百九十一條 當(dāng)驗(yàn)證結(jié)果表明需要一系列 (兩個(gè)或以上) 的除菌過濾器才能達(dá)到除菌效果時(shí)，這一系列的過濾器被認(rèn)為是一個(gè)除菌單元，在使用后必須全部通過完整性測(cè)試。
第一百九十二條 對(duì)于冗余過濾 (在最終除菌過濾器之外增加另一個(gè)冗余除菌過濾器作為備用，但除菌工藝驗(yàn)證僅需要一個(gè)過濾器)，使用后應(yīng)當(dāng)先對(duì)主過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，如果主過濾器完整性測(cè)試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試；如果主過濾器完整性測(cè)試失敗，則需要對(duì)冗余過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，應(yīng)當(dāng)對(duì)主過濾器測(cè)試失敗的原因進(jìn)行充分的調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
第一百九十三條 最終除菌過濾前，應(yīng)當(dāng)對(duì)待過濾產(chǎn)品取樣進(jìn)行微生物負(fù)荷的檢測(cè)。如果使用冗余過濾系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)在第一個(gè)過濾器之前進(jìn)行取樣。取樣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮避免引入污染。
第一百九十四條 除非經(jīng)過驗(yàn)證，液體除菌過濾器通常用于單個(gè)批次生產(chǎn)，同一過濾器連續(xù)使用一般不得超過一個(gè)工作日。
第一百九十五條 產(chǎn)品階段性生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證并在 CCS 中進(jìn)行充分論證，應(yīng)當(dāng)滿足以下要求:
(一) 評(píng)估并記錄與過濾器使用時(shí)間相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。
(二) 應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定每個(gè)產(chǎn)品藥液和相應(yīng)除菌工藝條件下過濾器的使用時(shí)間，確保除菌過濾器的性能及濾液質(zhì)量。
(三) 記錄過濾器已驗(yàn)證的最長使用時(shí)間，并采取適當(dāng)措施確保過濾器的使用不會(huì)超出驗(yàn)證的最長使用時(shí)間。相關(guān)記錄應(yīng)當(dāng)妥善保存。
(四) 采取適當(dāng)控制措施，避免使用被污染或有其他缺陷的過濾器。
第十章 生產(chǎn)特定技術(shù)
第一節(jié) 成型 - 灌裝 - 密封技術(shù)
第一百九十六條 成型 - 灌裝 - 密封技術(shù) (Form-Fill-Seal, FFS) 工藝中包裝組件的裝配、包裝膜或成型容器的使用和處理過程應(yīng)當(dāng)有效控制，以盡可能降低污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)確保包裝膜或成型容器符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括材料厚度和強(qiáng)度、微生物和微粒污染水平、完整性和外觀圖案 (如適用)。應(yīng)當(dāng)在文件中規(guī)定包裝膜或成型容器及包裝組件的取樣頻率、微生物負(fù)荷以及細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染水平 (如適用)，并在 CCS 中予以說明。
第一百九十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì) FFS 設(shè)備的運(yùn)行情況進(jìn)行評(píng)估，包括組裝 / 成型、灌裝、密封以及切割過程，以充分理解、驗(yàn)證、控制和監(jiān)控關(guān)鍵工藝參數(shù)。FFS 設(shè)備確認(rèn)中確定的控制措施應(yīng)當(dāng)與 CCS 保持一致。應(yīng)當(dāng)考慮的方面至少包括:
(一) 關(guān)鍵區(qū)域邊界的確定。
(二) 環(huán)境控制和監(jiān)測(cè)，包括設(shè)備及其放置的背景環(huán)境。
(三) 人員更衣要求。
(四) 產(chǎn)品灌裝線和過濾系統(tǒng)的完整性測(cè)試 (如適用)。
(五) 批次或階段性灌裝的持續(xù)時(shí)間。
(六) 包裝膜材或成型容器的控制，包括去污染或滅菌的要求。
(七) 必要時(shí)對(duì)設(shè)備進(jìn)行在線清潔和在線滅菌。(八) 設(shè)備操作、設(shè)置和報(bào)警管理 (如適用)。
第一百九十八條 FFS 的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在設(shè)備確認(rèn)期間確定，應(yīng)當(dāng)至少包括:
(一) 包裝尺寸和切割方式。
(二) 成型溫度 (包括預(yù)熱和冷卻)、成型時(shí)間和壓力。
(三) 密封溫度、密封溫度均勻性、密封時(shí)間和壓力。
(四) 環(huán)境和產(chǎn)品溫度。
(五) 特定批次的包裝密封強(qiáng)度和均勻性。
(六) 灌裝量、灌裝速度和灌裝均一性。
(七) 印字 (如批號(hào))、凹凸壓紋設(shè)置。
(八) 灌裝容器密封完整性測(cè)試的方法和參數(shù)。
第一百九十九條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定 FFS 生產(chǎn)過程中成型和密封的檢測(cè)方法和糾正措施。不合格的包裝或密封性問題應(yīng)當(dāng)記錄和調(diào)查。
第二節(jié) 吹 - 灌 - 封技術(shù)
第二百條 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹 - 灌 - 封 (Blow-Fill-Seal, BFS) 設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。
第二百零一條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的 BFS 設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
(一) 用于無菌灌裝的往復(fù)式設(shè)備，型坯在環(huán)境中敞口，因此型坯擠出、吹塑和封口的區(qū)域，以及灌裝環(huán)境的設(shè)計(jì)和維護(hù)應(yīng)當(dāng)滿足 A 級(jí)條件。
(二) 用于無菌灌裝的封閉式設(shè)備，型坯通常在成型后密閉于環(huán)境，型坯內(nèi)灌裝環(huán)境的設(shè)計(jì)和維護(hù)應(yīng)當(dāng)滿足 A 級(jí)條件。
(三) 設(shè)備應(yīng)當(dāng)至少安裝在 C 級(jí)環(huán)境中，且操作人員應(yīng)當(dāng)穿著無菌工作服。
第二百零二條 BFS 環(huán)境控制和監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)考慮工藝中的部件移動(dòng)、復(fù)雜的氣流路徑以及持續(xù)輸出高熱的影響 (如通過氣流流型研究或其他等效研究)。環(huán)境監(jiān)測(cè)還應(yīng)當(dāng)考慮空氣過濾器配置、空氣過濾器完整性、冷卻系統(tǒng)完整性、設(shè)備設(shè)計(jì)和確認(rèn)等因素。
(一) BFS 環(huán)境監(jiān)測(cè)的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)微生物和懸浮粒子均需滿足相應(yīng)潔凈級(jí)別的限度要求。
(二) 由于在運(yùn)行過程中聚合物擠出和切割會(huì)產(chǎn)生微粒，且受 BFS 設(shè)備關(guān)鍵灌裝區(qū)尺寸的限制，可不對(duì) BFS 設(shè)備的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。但應(yīng)當(dāng)提供數(shù)據(jù)證明 BFS 設(shè)備的設(shè)計(jì)可確保灌裝過程中關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境滿足 A 級(jí)區(qū)的動(dòng)態(tài)要求。
(三) BFS 工藝的微生物監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵操作的全過程 (包括設(shè)備組裝) 進(jìn)行動(dòng)態(tài)微生物的監(jiān)測(cè)，對(duì)于封閉式 BFS 設(shè)備，可能無法監(jiān)控關(guān)鍵灌裝區(qū)。如設(shè)備安裝于 C 級(jí)環(huán)境中，應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)操作人員的微生物污染情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)人員的生產(chǎn)操作活動(dòng)確定監(jiān)測(cè)頻率和可接受標(biāo)準(zhǔn)。
第二百零三條 應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)、控制和維護(hù)聚合物粒料的儲(chǔ)存、取樣和分配系統(tǒng)，以防止聚合物粒料被微生物和微粒污染。
第二百零四條 應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證擠出系統(tǒng)為成型容器提供適當(dāng)?shù)臒o菌保證的能力。應(yīng)當(dāng)在文件中規(guī)定聚合物粒料的取樣頻率、微生物負(fù)荷以及細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原水平 (如適用)，并在 CCS 中予以說明。
第二百零五條 灌裝規(guī)程中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定需停止擠出、吹塑、灌裝和封口的干預(yù)措施，以及需對(duì)灌裝機(jī)進(jìn)行重新滅菌的干預(yù)措施，無菌工藝模擬中應(yīng)當(dāng)包括相關(guān)的干預(yù)措施。
第二百零六條 BFS 設(shè)備確認(rèn)中確定的控制措施應(yīng)當(dāng)與 CCS 保持一致。應(yīng)當(dāng)考慮的方面至少包括:
(一) 關(guān)鍵區(qū)域邊界的確定。
(二) 環(huán)境控制和監(jiān)測(cè)，包括設(shè)備及其放置的背景環(huán)境。
(三) 人員更衣要求。
(四) 產(chǎn)品灌裝線和過濾系統(tǒng)的完整性測(cè)試 (如適用)。
(五) 批次或階段性灌裝的持續(xù)時(shí)間。
(六) 聚合物粒料的控制，包括分配系統(tǒng)和關(guān)鍵擠出溫度。
(七) 必要時(shí)對(duì)設(shè)備進(jìn)行在線清潔和在線滅菌。
(八) 設(shè)備操作、設(shè)置和報(bào)警管理 (如適用)。
第二百零七條 BFS 的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在設(shè)備確認(rèn)過程中確定，至少包括:
(一) 產(chǎn)品管道和灌裝針 (芯軸) 的在線清潔和在線滅菌參數(shù)。
(二) 擠出參數(shù)的設(shè)置、維護(hù)和監(jiān)測(cè)，包括溫度、速度和影響型坯厚度的擠出模塊設(shè)置 (如適用)。
(三) 模具溫度的設(shè)置、維護(hù)和監(jiān)測(cè)，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性所需的冷卻速率 (如適用)。
(四) 添加到成型單元中的輔助組件 (如瓶蓋) 的準(zhǔn)備和滅菌 (如適用)。
(五) 關(guān)鍵擠壓區(qū)、轉(zhuǎn)移區(qū)和灌裝區(qū)的環(huán)境控制、清潔、滅菌和監(jiān)測(cè) (如適用)。
(六) 容器關(guān)鍵點(diǎn)的包裝壁厚。
(七) 正確的裝量、速度和均一性的設(shè)置 (如適用)。
(八) 印字 (如批號(hào))、凹凸壓紋的設(shè)置。
(九) 已灌裝容器 100% 完整性測(cè)試的方法和參數(shù)。
(十) 產(chǎn)品裁切用的切割機(jī)或沖壓機(jī)的設(shè)置 (如毛邊去除)。
第二百零八條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定 BFS 生產(chǎn)過程中吹塑、成型和密封的檢測(cè)方法和糾正措施。不合格的包裝或密封性問題應(yīng)當(dāng)記錄和調(diào)查。
第二百零九條 BFS 工藝中包括向成型容器添加組件 (如瓶蓋) 時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)組件進(jìn)行適當(dāng)?shù)厝ノ廴咎幚?，并使用潔凈受控的方式添加?/span>
(一) 對(duì)于無菌工藝，應(yīng)當(dāng)在 A 級(jí)條件下添加預(yù)先滅菌的組件，以確保關(guān)鍵表面的無菌性。
(二) 對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品，最終滅菌工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)確保組件和容器之間的所有關(guān)鍵產(chǎn)品通路的無菌性，包括滅菌期間無法潤濕的區(qū)域。
(三) 應(yīng)當(dāng)建立并驗(yàn)證測(cè)試程序，以確保組件和成型容器的有效密封。
第二百一十條 對(duì)成型容器的模具所做的任何變更均應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)成品包裝完整性的影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。
第三節(jié) 密閉系統(tǒng)
第二百一十一條 密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能減少人工操作以及由此帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
第二百一十二條 無菌工藝中密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)當(dāng)確保維持無菌性。最終除菌過濾器之后的管路應(yīng)當(dāng)采用無菌連接 (如通過內(nèi)置無菌連接裝置)。
第二百一十三條 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保無菌連接所用組件的完整性，并在 CCS 中明確，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)完整性測(cè)試數(shù)據(jù)。組件供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括可能導(dǎo)致系統(tǒng)無菌保證失敗的相關(guān)因素。
第二百一十四條 應(yīng)當(dāng)基于密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和所采取的工藝確定其所處環(huán)境的級(jí)別。對(duì)于無菌生產(chǎn)工藝，如果存在可能損害系統(tǒng)完整性的任何風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)將系統(tǒng)放置在 A 級(jí)區(qū)。如每次使用時(shí)均能證明系統(tǒng)的完整性 (如通過壓力測(cè)試和監(jiān)測(cè))，可將其放置在較低級(jí)別的環(huán)境中。應(yīng)當(dāng)對(duì)跨級(jí)別轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估。密閉系統(tǒng)打開時(shí) (如生產(chǎn)線的維護(hù)) 的操作環(huán)境，應(yīng)當(dāng)與物料所需的潔凈級(jí)別相適應(yīng) (如最終滅菌工藝的 C 級(jí)、無菌生產(chǎn)工藝的 A 級(jí))，否則應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步對(duì)密閉系統(tǒng)進(jìn)行清潔、消毒以及滅菌 (針對(duì)無菌工藝)。
第四節(jié) 一次性使用系統(tǒng)第
二百一十五條 一次性使用系統(tǒng) (Single Use Systems, SUS) 的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)減少操作需求，降低人工干預(yù)的復(fù)雜性。
第二百一十六條 使用 SUS 時(shí)，應(yīng)當(dāng)在 CCS 中考慮與其有關(guān)的特定風(fēng)險(xiǎn)，至少包括:
(一) 產(chǎn)品接觸表面與產(chǎn)品之間的相互作用 (吸附、可提取物和浸出物)。
(二) 與固定的可重復(fù)使用的系統(tǒng)相比的可靠性。
(三) 增加的手工操作 (包括系統(tǒng)的檢查和處理) 和連接的數(shù)量及復(fù)雜性。
(四) 裝配的復(fù)雜程度。
(五) 除菌過濾器使用前后的完整性測(cè)試。
(六) 存在孔洞和泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。
(七) 打開外包裝時(shí)損害系統(tǒng)的可能性。
(八) 微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。
第二百一十七條 SUS 的滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證明對(duì)系統(tǒng)性能無不良影響。
第二百一十八條 供應(yīng)商 (包括提供滅菌服務(wù)的供應(yīng)商) 評(píng)估對(duì) SUS 的選擇和使用至關(guān)重要。對(duì)于無菌 SUS，供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)其無菌保證能力進(jìn)行確認(rèn)，并且在來貨驗(yàn)收時(shí)檢查每個(gè)單元的滅菌證明文件。
第二百一十九條 對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)所用 SUS 的相容性評(píng)估應(yīng)當(dāng)在工藝條件下進(jìn)行。
第二百二十條 應(yīng)當(dāng)評(píng)估 SUS 的可提取物和浸出物等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，特別是當(dāng)系統(tǒng)由聚合物材料制成時(shí)。應(yīng)當(dāng)針對(duì)每個(gè)組件評(píng)估可提取物數(shù)據(jù)的適用性。對(duì)于具有高浸出風(fēng)險(xiǎn)的組件，包括對(duì)物料有吸附或與物料長時(shí)間接觸，應(yīng)當(dāng)對(duì)其浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估。如果采用模擬工藝條件，應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)依據(jù)準(zhǔn)確反映實(shí)際工藝條件。
第二百二十一條 SUS 的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能在預(yù)定操作條件和持續(xù)時(shí)間內(nèi)保持完整性。日常加工或運(yùn)輸過程中可能暴露于極端條件 (如凍融過程) 下時(shí)，需關(guān)注一次性組件的結(jié)構(gòu)完整性，包括確認(rèn)內(nèi)置無菌連接裝置 (熱密封和機(jī)械密封) 在極端條件下的完整性。
第二百二十二條 應(yīng)當(dāng)建立 SUS 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并執(zhí)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和工藝的風(fēng)險(xiǎn)或關(guān)鍵性相適應(yīng)。驗(yàn)收時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)每件 SUS 進(jìn)行檢查，確保其按照已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、供應(yīng)和交付。應(yīng)當(dāng)在使用前對(duì)外包裝 (如外包裝盒、產(chǎn)品袋的外觀)、標(biāo)簽印刷進(jìn)行目檢，審核所附文件 (如合格證書、滅菌證明)，并記錄。
第二百二十三條 SUS 的關(guān)鍵人工操作 (如裝配、連接) 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)控制，并在無菌工藝模擬中進(jìn)行確認(rèn)。
第十一章 質(zhì)量控制
第二百二十四條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備接受過適當(dāng)培訓(xùn) (包括微生物學(xué)、無菌保證和工藝知識(shí)) 且有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員，以支持生產(chǎn)活動(dòng)的設(shè)計(jì)、環(huán)境監(jiān)測(cè)的管理及微生物相關(guān)事件對(duì)無菌藥品安全性影響的調(diào)查評(píng)估活動(dòng)。
第二百二十五條 監(jiān)測(cè)結(jié)果或 CCS 表明需對(duì)物料和產(chǎn)品的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原進(jìn)行控制時(shí)，相應(yīng)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)納入其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第二百二十六條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌或除菌過濾方法的效果確定滅菌前或除菌過濾前產(chǎn)品微生物污染水平的限度標(biāo)準(zhǔn)，并每批次進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。對(duì)于過度殺滅法的最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間對(duì)微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測(cè)。取樣應(yīng)當(dāng)具有代表性，并能夠代表 "最差狀況"。
第二百二十七條 產(chǎn)品的無菌絕不能僅依賴于無菌檢查，當(dāng)無菌產(chǎn)品未按照相關(guān)設(shè)計(jì)、規(guī)程或驗(yàn)證參數(shù)生產(chǎn)時(shí)，不應(yīng)當(dāng)通過無菌檢查結(jié)果證明其無菌。無菌檢查方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)。
第二百二十八條 無菌檢查應(yīng)當(dāng)在無菌條件下進(jìn)行。無菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，確保包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求:
(一) 無菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行額外取樣，如在關(guān)鍵干預(yù)操作之后的取樣。
(二) 最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從最差條件的位置取樣 (如每批負(fù)載中可能的滅菌冷點(diǎn)或加熱最慢的部分)。
(三) 同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)從各個(gè)或各次滅菌設(shè)備中取樣。同時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)其他項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。
第二百二十九條 對(duì)于因有效期短而無法在產(chǎn)品放行前完成無菌檢查的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定操作規(guī)程，詳細(xì)說明操作流程、降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，以及額外的監(jiān)測(cè)要求或替代的檢驗(yàn)方法。
第二百三十條 無菌檢查前，任何對(duì)無菌樣品外表面去污染處理的操作 (如汽化過氧化氫、紫外消毒等) 均不得對(duì)無菌檢查結(jié)果的可靠性產(chǎn)生不良影響。
第二百三十一條 應(yīng)當(dāng)按照藥典方法對(duì)產(chǎn)品檢驗(yàn)用培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量控制試驗(yàn)。環(huán)境監(jiān)測(cè)和無菌工藝模擬試驗(yàn)用培養(yǎng)基，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)科學(xué)論證的指定菌種 (包括環(huán)境監(jiān)測(cè)和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物) 進(jìn)行促生長能力的測(cè)定。培養(yǎng)基質(zhì)量控制試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)由企業(yè)自行開展，如確需委托他人開展試驗(yàn)的應(yīng)當(dāng)經(jīng)過論證，并充分考慮培養(yǎng)基的運(yùn)輸和發(fā)運(yùn)條件。
第二百三十二條 潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和趨勢(shì)分析數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明當(dāng)發(fā)現(xiàn)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)超出趨勢(shì)或規(guī)定的限度時(shí)應(yīng)當(dāng)采取的措施。對(duì)于有效期短的產(chǎn)品，可能無法在放行前獲得生產(chǎn)過程中的環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，則應(yīng)當(dāng)將最新的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)作為其放行審核依據(jù)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮采用快速方法或其他替代方法。
第二百三十三條 常規(guī)生產(chǎn)中采用快速和自動(dòng)化微生物檢測(cè)方法，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。
第十二章 附則
第二百三十四條 無菌輔料和直接接觸藥品的無菌包裝材料等無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)參照本附錄執(zhí)行。對(duì)于液體、乳膏、軟膏以及低微生物負(fù)荷的生物制品中間體等不需要達(dá)到無菌水平，但需要控制和降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原污染的藥品生產(chǎn)，可參照本附錄中 CCS、廠房設(shè)計(jì)、潔凈區(qū)級(jí)別劃分和監(jiān)測(cè)、確認(rèn)與驗(yàn)證、人員更衣等原則執(zhí)行。
第二百三十五條 本附錄下列術(shù)語的含義是：
（一）A 級(jí)送風(fēng)：指不要求進(jìn)行懸浮粒子數(shù)連續(xù)監(jiān)測(cè)且無 A 級(jí)微生物監(jiān)測(cè)限度要求的情況下，通過過濾器（經(jīng)確認(rèn)該過濾器能夠產(chǎn)生質(zhì)量達(dá)到 A 級(jí)懸浮粒子數(shù)要求的空氣）過濾的空氣。如用于保護(hù)尚未軋蓋的已完全加塞的小瓶。
（二）本地分離菌：指工廠的代表性微生物，一般通過潔凈區(qū)（尤其是 A 級(jí)區(qū)和 B 級(jí)區(qū)）的環(huán)境監(jiān)測(cè)、人員監(jiān)測(cè)或無菌檢查結(jié)果陽性等途徑得到。
（三）成型 - 灌裝 - 密封（Form-Fill-Seal, FFS）：指一種自動(dòng)灌裝工藝，通常用于最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，如將連續(xù)的成卷的包裝膜制成內(nèi)包裝容器，同時(shí)對(duì)成型的容器進(jìn)行產(chǎn)品灌裝，然后對(duì)容器進(jìn)行密封的連續(xù)生產(chǎn)工藝。FFS 工藝是利用單網(wǎng)系統(tǒng)（單個(gè)成卷的薄膜自身纏繞形成腔體）、雙網(wǎng)系統(tǒng)（兩個(gè)成卷的薄膜一起形成腔體）或型坯系統(tǒng)（型坯拉伸成型形成腔體），通常借助真空模具或加壓氣體，對(duì)成型的腔體進(jìn)行灌裝、密封并形成單個(gè)包裝。薄膜通常由聚合材料、聚合涂層箔或其他合適的材料組成。
（四）除菌過濾器：指經(jīng)過驗(yàn)證可以去除液體或氣體中的特定挑戰(zhàn)用微生物，并能獲得無菌濾出物的過濾器。其孔徑通常不大于 0.22μm。
（五）吹 - 灌 - 封（Blow-Fill-Seal, BFS）：指一種由熱塑性材料吹制成容器并可連續(xù)完成灌裝和密封的全自動(dòng)化操作技術(shù)。最常見的吹灌 - 封設(shè)備類型是往復(fù)式（帶有型坯切割）和旋轉(zhuǎn)式（封閉型坯）。
（六）單向流：指以單一方向、穩(wěn)定和均勻方式以及足夠速度流動(dòng)的氣流，可不斷地將懸浮粒子從關(guān)鍵區(qū)域或檢驗(yàn)區(qū)域中清除。
（七）單向流單元：指提供經(jīng)過濾的單向流的機(jī)柜。
（八）等動(dòng)力學(xué)取樣頭：指幾乎不會(huì)對(duì)單向流產(chǎn)生干擾的采樣頭，進(jìn)入取樣口的空氣的平均流速與該位置氣流的平均流速幾乎相同（±20%）。
（九）動(dòng)態(tài)：指廠房設(shè)施完成安裝，空氣凈化系統(tǒng)全面運(yùn)行，生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行生產(chǎn)操作或模擬操作的狀態(tài)。
（十）隔離器：指能夠經(jīng)受反復(fù)內(nèi)表面去除微生物污染，提供滿足 A 級(jí)空氣質(zhì)量的內(nèi)部工作區(qū)域的設(shè)備，可以為其內(nèi)部提供與外部環(huán)境（例如周圍潔凈室空氣和人員）無間斷的持續(xù)隔離。隔離器主要有兩種類型：密閉式隔離器通過與輔助設(shè)備的無菌連接實(shí)現(xiàn)物料轉(zhuǎn)移，而不是使用向周圍環(huán)境開口的方式，從而阻斷外部污染物進(jìn)入隔離器內(nèi)部。密閉系統(tǒng)在整個(gè)操作中保持密封狀態(tài)。開放式隔離器允許在操作過程中通過一個(gè)或多個(gè)開口連續(xù)或半連續(xù)地傳進(jìn)和傳出物料。開口的設(shè)計(jì)（如使用持續(xù)正壓）以阻斷外部污染進(jìn)入隔離器。
（十一）更衣確認(rèn)：指確認(rèn)人員完整穿戴工作服能力的程序，需首次和定期執(zhí)行。
（十二）固有干預(yù)：指常規(guī)和有計(jì)劃的無菌操作（如設(shè)備組裝、裝載膠塞、環(huán)境監(jiān)控等），是無菌工藝不可或缺的一部分。
（十三）關(guān)鍵表面：指可能與無菌產(chǎn)品或其容器或密封件直接接觸或產(chǎn)生直接影響的表面。關(guān)鍵表面在生產(chǎn)操作開始前應(yīng)當(dāng)達(dá)到無菌，并且在整個(gè)生產(chǎn)過程中保持無菌性。
（十四）關(guān)鍵干預(yù)：對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的干預(yù)（固有干預(yù)或糾正性干預(yù)）。
（十五）關(guān)鍵區(qū)域：無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，產(chǎn)品和關(guān)鍵表面直接暴露的區(qū)域。
（十六）過濾器完整性測(cè)試：指用于確認(rèn)過濾器（產(chǎn)品、氣體或空調(diào)系統(tǒng)過濾器）保持其截留性能，并且在處理、安裝或操作過程中未被損壞的測(cè)試。
（十七）靜態(tài)：指廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備已完成安裝，空氣凈化系統(tǒng)全面運(yùn)行，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。
（十八）糾正性干預(yù)：指在執(zhí)行過程中糾正或調(diào)整無菌工藝的干預(yù)措施。在常規(guī)無菌工藝中這些措施可能不會(huì)以固定的頻率出現(xiàn)。例如清除組件阻塞、阻止泄漏、調(diào)整傳感器和更換設(shè)備部件。
（十九）快速傳遞系統(tǒng)：指用于將物品傳輸至 RABS 或隔離器中的系統(tǒng)，可將關(guān)鍵區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。例如具有 α/β 接口等快速傳遞接口（Rapid Transfer Port, RTP）的容器。
（二十）密閉系統(tǒng)：指使產(chǎn)品不暴露于周圍環(huán)境的系統(tǒng)。如，對(duì)于待包裝產(chǎn)品的容器（例如罐或袋），可以使用彼此連接的管路作為一個(gè)系統(tǒng)，如用于無菌產(chǎn)品，則在連接完成后對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行滅菌。密閉系統(tǒng)可以是大規(guī)?？芍貜?fù)使用的系統(tǒng)，如原料藥生產(chǎn)中所使用的系統(tǒng)；也可以是一次性軟袋和多支管系統(tǒng)，如生物制品生產(chǎn)中所使用的系統(tǒng)。密閉系統(tǒng)在操作結(jié)束前不應(yīng)當(dāng)被打開。本附錄中提及的 “密閉系統(tǒng)” 并非指 RABS 或隔離器等系統(tǒng)。
（二十一）密封：指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。
（二十二）內(nèi)置無菌連接裝置：指一種降低連接過程中污染風(fēng)險(xiǎn)的裝置，可以是機(jī)械密封或熔融密封。
（二十三）平衡時(shí)間：指滅菌循環(huán)的平衡時(shí)間，是監(jiān)測(cè)點(diǎn)達(dá)到滅菌溫度至負(fù)載內(nèi)所有點(diǎn)達(dá)到滅菌溫度之間所需的時(shí)間。
（二十四）屏障：指一種將無菌生產(chǎn)區(qū)（通常為 A 級(jí)）與周圍環(huán)境隔開，為無菌生產(chǎn)區(qū)提供保護(hù)的物理隔斷。此類系統(tǒng)通常部分或全部使用諸如 RABS 或隔離器的屏障技術(shù)。
（二十五）手工無菌操作：指操作人員手工配制、灌裝、放置或密封無菌產(chǎn)品敞口容器的無菌生產(chǎn)工藝。
（二十六）首過空氣：指在接觸暴露的產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸表面之前，沒有受到任何可能產(chǎn)生污染風(fēng)險(xiǎn)干擾的已過濾空氣，從而避免其在到達(dá)關(guān)鍵區(qū)域之前被污染。
（二十七）微生物負(fù)荷：也稱為微生物污染水平，指與特定目標(biāo)相關(guān)（如人員、生產(chǎn)環(huán)境（包括空氣和表面）、設(shè)備、產(chǎn)品包裝、原輔料（包括水）、中間產(chǎn)品或成品）的微生物總數(shù)。
（二十八）無菌生產(chǎn)區(qū)：指非最終滅菌產(chǎn)品采用無菌生產(chǎn)工藝的無菌操作所處的區(qū)域，該區(qū)域通常為 A 級(jí)。無菌生產(chǎn)工藝在本附錄中也稱作無菌生產(chǎn)。
（二十九）污染控制策略（Contamination Control Strategy, CCS）：指根據(jù)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解得出的針對(duì)微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素 / 熱原的一系列有計(jì)劃的控制措施，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。需考慮的因素包括生產(chǎn)用物料、廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、過程控制以及相關(guān)的監(jiān)控方法和頻次等。
（三十）細(xì)菌截留試驗(yàn)：指為了驗(yàn)證過濾器可以去除氣體或液體中的細(xì)菌開展的試驗(yàn)。該試驗(yàn)通常采用標(biāo)準(zhǔn)微生物（如最低濃度為 10?cfu/cm² 的缺陷短波單胞菌（Brevundimonas diminuta）進(jìn)行。
（三十一）限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（Restricted Access Barrier System, RABS）：指提供一個(gè)封閉但未密封環(huán)境的系統(tǒng)，該環(huán)境通過使用硬質(zhì)外殼和整合在系統(tǒng)上的手套將內(nèi)部環(huán)境與周圍環(huán)境分開以滿足特定的空氣質(zhì)量條件（用于 A 級(jí)無菌工藝）。操作人員使用手套、半身服、快速傳遞系統(tǒng)和其他集成的傳輸端口來執(zhí)行操作或?qū)⒉牧蟼鬏數(shù)?RABS 內(nèi)部。根據(jù)設(shè)計(jì)，門幾乎不被打開，僅在嚴(yán)格的預(yù)先定義的條件下打開。
（三十二）藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System, PQS）：指為在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制制藥公司而建立的管理體系。（依據(jù) ICH Q10）
（三十三）一次性使用系統(tǒng)（Single Use Systems, SUS）：指在無菌藥品生產(chǎn)中用于代替可重復(fù)使用設(shè)備（如不銹鋼輸送管道或容器）的系統(tǒng)。通常由一個(gè)或多個(gè)組件組成，如袋子、過濾器、管道、連接器、閥門、儲(chǔ)瓶及傳感器等。
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