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研發(fā)各階段的質(zhì)量管理和GMP要求

一、質(zhì)量管理體系

研發(fā)各階段質(zhì)量管理的深度和形式有所不同，如下：

早期研發(fā)：需證明人員有資質(zhì)，并開始培訓(xùn)GXP（良好實(shí)踐規(guī)范）和GDocP（良好文件規(guī)范）的理念。記錄通常記錄于筆記本，失敗應(yīng)調(diào)查原因，這是積累產(chǎn)品知識(shí)的第一步。

臨床前研究：進(jìn)入GLP（良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范）階段。必須嚴(yán)格按GLP要求（如組織人員、設(shè)施、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作流程）進(jìn)行毒理批次的生產(chǎn)和檢測(cè)，確保數(shù)據(jù)可用于申報(bào)。

Ⅰ期臨床：GMP正式介入。

關(guān)鍵點(diǎn)：質(zhì)量部門必須獨(dú)立于生產(chǎn)部門（ICH Q7），避免利益沖突。

文件：所有GMP文件（政策、SOP）需經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。強(qiáng)烈建議編寫《質(zhì)量手冊(cè)》，系統(tǒng)梳理質(zhì)量體系。

Ⅱ/Ⅲ期臨床：體系成熟與獨(dú)立。

獨(dú)立性：質(zhì)量部門的匯報(bào)層級(jí)必須確保其獨(dú)立于生產(chǎn)。

職責(zé)深化：質(zhì)量部門/受權(quán)人不僅要審批文件，還要主導(dǎo)調(diào)查、批準(zhǔn)缺陷項(xiàng)和CAPA。

外包管理：與合同生產(chǎn)組織、合同測(cè)試組織、第三方物流等簽訂質(zhì)量協(xié)議最晚在Ⅱ期完成，合同需經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。到Ⅲ期，供應(yīng)商需全面確認(rèn)。

二、數(shù)據(jù)管理

數(shù)據(jù)完整性是從始至終的紅線，且要求越來(lái)越嚴(yán)，應(yīng)嚴(yán)格遵守DI規(guī)則。

早期研發(fā)：引入ALCOA+原則（可歸屬性、清晰易讀、同步性、原始性、準(zhǔn)確性等）的概念。開始有知識(shí)管理意識(shí)，特別是未來(lái)可能申報(bào)的數(shù)據(jù)。

臨床前研究：批記錄應(yīng)清晰，能追溯關(guān)鍵原料。人員需培訓(xùn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理。

Ⅰ期臨床：這是關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。因Ⅰ期數(shù)據(jù)要支持后續(xù)研發(fā)，所以必須實(shí)施工藝，記錄并保護(hù)臨床試驗(yàn)批次的生產(chǎn)和表征數(shù)據(jù)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)需評(píng)估其對(duì)數(shù)據(jù)完整性的控制。

Ⅱ/Ⅲ期臨床：全面審計(jì)與控制。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行正式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，指導(dǎo)對(duì)申辦方、服務(wù)商、供應(yīng)商的審計(jì)。

系統(tǒng)控制：用于GMP的電子系統(tǒng)需符合數(shù)據(jù)完整性相關(guān)法規(guī)要求。應(yīng)能證明原始數(shù)據(jù)可備份、可恢復(fù)、可檢查，審計(jì)追蹤應(yīng)定期審查。

內(nèi)部審計(jì)：質(zhì)量部門應(yīng)常態(tài)化審查人員是否遵守?cái)?shù)據(jù)完整性要求。

三、物料與供應(yīng)商管理

供應(yīng)鏈控制從寬松走向嚴(yán)密。

早期研發(fā)：只檢查CoA和有效期，記錄使用情況。

臨床前研究：對(duì)毒理批次所用的物料，要有GLP級(jí)別的控制，確保其在有效期內(nèi)且標(biāo)識(shí)清晰。

Ⅰ期臨床：進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別關(guān)鍵物料（如人/動(dòng)物來(lái)源的、影響產(chǎn)品質(zhì)量或無(wú)菌性的），并據(jù)此評(píng)估供應(yīng)商。商業(yè)化來(lái)源的物料可憑供應(yīng)商證書評(píng)估。

Ⅱ/Ⅲ期臨床：全鏈條控制與備用方案。

供應(yīng)鏈評(píng)估：對(duì)關(guān)鍵物料，要評(píng)估從采購(gòu)、運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)（含第三方）到接收的全過(guò)程。

供應(yīng)商確認(rèn)：Ⅲ期前，所有供應(yīng)商需確認(rèn)完畢，識(shí)別供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)并緩解。強(qiáng)烈建議開發(fā)關(guān)鍵物料的備用供應(yīng)商。

嚴(yán)格測(cè)試：物料確認(rèn)計(jì)劃隨階段推進(jìn)而嚴(yán)格。對(duì)于包裝材料，Ⅲ期前需完成E&L研究，且物料要能代表商業(yè)化工藝。

四、生產(chǎn)管理

工藝控制從探索走向固化。

早期研發(fā)：應(yīng)用合理的工藝設(shè)計(jì)原則（考慮放大性、可持續(xù)性等）。

臨床前研究：?jiǎn)?dòng)QTPP（質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況）的制定，它源于TPP，是動(dòng)態(tài)文件，指導(dǎo)研發(fā)。

Ⅰ期臨床：必須符合GMP。生產(chǎn)按QA批準(zhǔn)的批記錄執(zhí)行?；趯?duì)CQA的影響評(píng)估，識(shí)別潛在CPP。

Ⅱ/Ⅲ期臨床：控制策略成型。

文件：起草并實(shí)施產(chǎn)品專屬批記錄。Ⅲ期必須使用源于主批記錄的批記錄。

規(guī)格修訂：根據(jù)新數(shù)據(jù)修訂過(guò)程控制的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

最終確定：在Ⅲ期結(jié)束時(shí)，基于全部研發(fā)數(shù)據(jù)和PPQ批次，最終確定QTPP和TPP。最終的控制策略和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)將固化下來(lái)。

五、實(shí)驗(yàn)室控制

分析方法從研發(fā)走向驗(yàn)證。

早期研發(fā)：建立初始參考標(biāo)準(zhǔn)，并妥善儲(chǔ)存。試劑按廠家建議管理。

臨床前研究：方法要“適用其目的”。毒理批次的樣品要妥善保存，可作為臨時(shí)參考標(biāo)準(zhǔn)。分析設(shè)備需校準(zhǔn)。

Ⅰ期臨床：

規(guī)格建立：基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)建立臨時(shí)的放行/穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。

方法要求：與CQA相關(guān)的關(guān)鍵方法開始確認(rèn)。安全測(cè)試（如內(nèi)毒素、無(wú)菌）必須驗(yàn)證。系統(tǒng)適用性是方法的一部分。

審核：分析結(jié)果或至少CoA需經(jīng)質(zhì)量部門審核。

Ⅱ/Ⅲ期臨床：全面驗(yàn)證與最終確定。

規(guī)格更新：利用Ⅰ期數(shù)據(jù)重新評(píng)估規(guī)格。到Ⅲ期，商業(yè)化放行和穩(wěn)定性規(guī)格在PPQ前最終確定。

方法開發(fā)：?jiǎn)?dòng)宿主細(xì)胞蛋白等專屬方法開發(fā)。

樣品留存：保留早期樣品，用于未來(lái)可能的額外表征（如應(yīng)對(duì)監(jiān)管要求）。

全面驗(yàn)證：在PPQ前或與PPQ同步，完成所有分析方法的驗(yàn)證。OOS調(diào)查需符合全球監(jiān)管要求。

設(shè)備確認(rèn)：復(fù)雜設(shè)備如高效液相色譜法、質(zhì)譜儀必須確認(rèn)，簡(jiǎn)單設(shè)備如天平移液管需例行校準(zhǔn)。