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近日，EMA發(fā)布了《非致突變性雜質(zhì)確認的反思文件》。其中，提出AL（可接受水平）的方法代替?zhèn)鹘y(tǒng)的PDE（允許日暴露量）計算，如下：

 

PDE 2.0：可接受水平（AL）

EMA新文件使用AL（Acceptable Level，可接受水平）代替PDE，AL方法在保留PDE核心計算的基礎(chǔ)上，引入了兩個新的F值：

PoD（Point of Departure，起始點）：來自毒理學研究的劑量點，通常為BMDL（基準劑量下限）、NOAEL（未觀察到有害作用水平）或LOAEL（最低觀察到有害作用水平），文件強烈推薦使用BMDL（基準劑量下限）作為PoD，認為這比傳統(tǒng)的NOAEL更精確，優(yōu)先級如下：

BMDL（基準劑量下限）：基于全部劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)擬合得出，最準確，需符合EFSA或EPA的BMD指南。

NOAEL（未觀察到有害作用水平）：實驗中最高的無有害效應(yīng)劑量，如果劑量間隔過大，NOAEL可能遠低于真實閾值。

LOAEL（最低觀察到有害作用水平）：當無法獲得NOAEL時使用，需配合AF4、AF5調(diào)整。

50kg：默認人體體重（可根據(jù)目標人群調(diào)整，如兒童選擇更低體重）。1000：單位換算因子（mg→μg）。AF1：種間差異，將動物劑量外推至人類，考慮物種間體表面積與代謝差異。取值：

常用標準值（如小鼠12、大鼠7、猴3等）可參考ICH Q3C/D/E。

若無標準值，可使用體重換算：AF1=(Mhuman/Manimal)0.33。

例如：若PoD來自大鼠幼崽（14g），用于嬰幼兒（5kg），則AF1=(5000/14)0.33≈7。AF2：個體間差異，反映人類群體中不同個體的敏感性差異（包括藥代和藥效動力學變異）。取值：通常固定為10（除非有充分數(shù)據(jù)支持拆分）。AF3：暴露時間外推，將亞慢性或短期研究結(jié)果外推至人類終身暴露。取值（參考ICH Q3C/D）：

研究時長6個月以上：AF3=1

研究時長3~6個月：AF3=2

研究時長1~3個月：AF3=5

研究時長<1個月：AF3=10

文件提出，AF3的選擇應(yīng)考慮產(chǎn)品實際用藥時長，而非機械地使用標準值。這是AL方法與PDE方法的重要區(qū)別之一。AF4：毒性嚴重性，當PoD基于LOAEL，且觀察到嚴重毒性（如非致突變性致癌、神經(jīng)毒性、致畸性）時，增加額外安全邊際。取值：

若PoD為NOAEL且非嚴重毒性：AF4=1

若PoD為LOAEL，且毒性嚴重（如中樞神經(jīng)毒性）：AF4可達10（需根據(jù)具體情況論證）

AF5：劑量-反應(yīng)關(guān)系，當PoD不是BMDL或NOAEL，而是LOAEL時，考慮從LOAEL外推至NOAEL的不確定性。取值：

若PoD為BMDL或NOAEL：AF5=1

若PoD為LOAEL，根據(jù)劑量間隔和劑量-反應(yīng)曲線陡峭程度取值：

劑量間隔小、曲線平緩：AF5可達5

劑量間隔大、曲線陡峭：AF5可為1~3

AF6：生物利用度差異（新增）當毒理數(shù)據(jù)來自某一給藥途徑（如口服），而藥品實際給藥途徑不同（如靜脈注射、吸入、皮膚）時，校正系統(tǒng)暴露量的差異。取值（參考ICH Q3D原則）：若有準確的生物利用度數(shù)據(jù)（F%）：AF6=100/F%（例如F=30%，則AF6=3.3，取整）若無數(shù)據(jù)，可采用保守默認值：

口服生物利用度<1%：AF6=100

1%≤口服生物利用度<50%AF6=10

50%≤口服生物利用度<90%：AF6=2

≥90%：AF6=1

對于吸入給藥，若無數(shù)據(jù)，默認假設(shè)100%生物利用度，AF6=1。

AF7：交叉參照不確定性（新增）當使用替代物質(zhì)（surrogate）的毒理數(shù)據(jù)代表目標物質(zhì)毒性時，考慮兩者差異帶來的不確定性。取值：

若替代物與目標雜質(zhì)高度相似（結(jié)構(gòu)、理化、PK）：AF7=1

若相似性稍差，但仍有足夠依據(jù)：AF7=2~5

若相似性不足以支持交叉參照，則不適用此方法。

 

計算示例

假設(shè)我們需要為某口服降壓藥中的雜質(zhì)X設(shè)定AL。

已知條件：

雜質(zhì)X的28天大鼠口服毒性研究獲得NOAEL=5mg/kg/天。

大鼠平均體重250g，研究無嚴重毒性。

藥品為口服給藥，每日一次，終身服用。

目標人群為成人（默認50kg）。

雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與已知化合物相似，但無直接數(shù)據(jù)，通過交叉參照借用數(shù)據(jù)（AF7=2）。

無生物利用度數(shù)據(jù)（口服途徑相同，AF6=1）。

計算過程：

PoD =5 mg/kg/天

AF1（大鼠→人）=7（按ICH Q3C標準）

AF2（個體差異）=10

AF3（28天→終身）=10（按<1個月研究）

AF4（無嚴重毒性）=1

AF5（NOAEL）=1

AF6（相同途徑）=1

AF7（交叉參照不確定性）=2

代入公式：

即雜質(zhì)X在此藥品中的可接受水平為每日不超過約179 μg。

 

臨床場景決定關(guān)注水平

文件提出可接受水平不應(yīng)是固定不變的絕對值，而應(yīng)隨用藥背景動態(tài)調(diào)整。并提出“關(guān)注水平”評估框架，要求同時考量以下維度：

暴露劑量：每日攝入量低于1.5μg通常被視為可忽略，超過1mg則構(gòu)成顯著暴露

治療時長：終身治療（>12個月）的關(guān)注度高于短期治療（<1個月）

患者人群：成人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者風險不同

臨床適應(yīng)癥：用于威脅生命疾病的藥品（如化療藥）可接受更高的雜質(zhì)水平

文件通過兩個對比案例闡釋了這一觀點：同樣150μg/天的雜質(zhì)，用于終身服用的降壓藥時需要深入評估，而用于3周療程的兒童化療藥時則可接受。

 

交叉參照

當物質(zhì)本身沒有毒理數(shù)據(jù)時，可以尋找結(jié)構(gòu)相似的化合物作為替代物，借用其毒理數(shù)據(jù)。EMA要求進行嚴格的化學相似性評估，包括結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、藥代動力學特性等。