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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心《乙型肝炎病毒前S2抗原檢測試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）非臨床研究技術審評要點（征求意見稿）》，全文如下：

 

乙型肝炎病毒前S2抗原檢測試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）非臨床研究技術審評要點（征求意見稿）

 

本審評要點是乙型肝炎病毒前S2抗原檢測試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）安全性、有效性和質(zhì)量控制方面有重要影響的技術要求/審評共識的文件，通過綜合分析乙型肝炎病毒前S2抗原檢測試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）的風險和受益信息，提煉匯總為本文件，用于規(guī)范技術審評工作，統(tǒng)一技術審評尺度。

本審評要點是對乙型肝炎病毒前S2抗原檢測試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）預期能達到安全和性能指標的驗證/確認要求，供注冊申請人準備注冊申報資料的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循法律規(guī)章、規(guī)范性文件和強制性醫(yī)療器械標準的前提下，結(jié)合產(chǎn)品的具體特性，使用本審評要點。

本審評要點是在當前認知水平下制定的。隨著技術審評經(jīng)驗的積累和科學技術的不斷發(fā)展，本審評要點的相關內(nèi)容也將適時地調(diào)整或及時轉(zhuǎn)化為注冊審查指導原則。

 

一、適用范圍

本審評要點適用于乙型肝炎病毒前S2抗原檢測試劑盒（磁微?；瘜W發(fā)光法）產(chǎn)品注冊，其他方法學的試劑注冊可參照本審評要點，但應根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

按現(xiàn)行《體外診斷試劑分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為6840-01-01075乙型肝炎病毒前S2抗原/抗體檢測試劑，管理類別為III類。

 

二、審評主要關注點

（一）綜述資料

乙型肝炎病毒外膜蛋白包括S、前S1和前S2三種成分。其中乙型肝炎病毒前S2抗原（Hepatitis B Virus Pre-S2，HBV Pre-S2）是由前S2區(qū)基因編碼55個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，對HBV吸附肝細胞有間接的介導作用，HBV Pre-S2是血清內(nèi)清蛋白受體所處位置，HBV要經(jīng)過血清內(nèi)聚合清蛋白的介導才能黏附到肝細胞的表層體內(nèi)，體現(xiàn)病毒復制情況，其免疫原性強。在血清中HBV Pre-S2水平與HBV的感染和復制有密切關系。

預期用途：用于體外定性檢測人體血清或血漿樣本中的乙型肝炎病毒前S2抗原。

臨床上主要用于乙型肝炎病毒感染的輔助診斷。

不建議單獨用于診斷，需結(jié)合HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、肝功能等指標綜合分析。

綜述資料應重點描述與同類和/或前代產(chǎn)品的比較信息，應著重從方法學、檢驗原理、預期用途、主要組成成分、適用機型、儲存條件及有效期、主要性能指標（檢出限、準確度、精密度、分析特異性、高劑量鉤狀效應）、陽性判斷值及臨床應用情況等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（二）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術要求及檢驗報告

該類產(chǎn)品有適用的國家參考品，建議采用國家參考品進行檢驗并制定產(chǎn)品技術要求。

2.分析性能研究資料

（1）適用的樣本類型

血清、血漿樣本，其中血漿樣本應考察不同抗凝劑對檢測的影響。

（2）樣本穩(wěn)定性

建議考察樣本在室溫、冷藏及冷凍條件下的穩(wěn)定性，同時考察凍融次數(shù)的影響。

（3）準確度

建議采用方法學比對的方式，與已上市同類試劑采用臨床來源的樣本進行研究。

（4）精密度

建議采用陰性樣本以及三個不同濃度陽性樣本，其中應包括臨界濃度樣本，來考察精密度。綜合考慮不同時間、地點（室內(nèi)、室間）、儀器、操作者、試劑批次（批內(nèi)、批間）等因素對精密度的影響。

（5）檢出限

至少采用3個陽性樣本建立檢出限，采用另外3個陽性樣本驗證檢測限，以95%檢出水平作為檢出限。樣本濃度可采用第三方已批準試劑進行確認。

（6）分析特異性

包括干擾物質(zhì)和交叉反應研究。

應對各種可能的內(nèi)源性及外源性干擾物質(zhì)進行評價。內(nèi)源性干擾物質(zhì)：血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素、人干擾素、類風濕因子；外源性干擾如常見藥物和乙肝治療藥物：乙酰氨基酚、阿莫西林、頭孢克洛、維生素C、阿司匹林、布洛芬、拉米夫定、阿德福韋酯片、恩替卡韋片等。

交叉反應物質(zhì)：甲型肝炎病毒抗體、人免疫缺陷病毒抗原/抗體、丙型肝炎病毒抗體、乙型肝炎病毒核心抗體IgM抗體、戊型肝炎病毒抗體IgG抗體、戊型肝炎病毒抗體IgM抗體、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、人抗鼠抗體（HAMA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）陽性樣本、甲型流感病毒（IAV）、乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒e抗原、乙型肝炎病毒e抗體、乙型肝炎病毒核心抗體、乙型肝炎病毒前S1抗原、EB病毒、EB病毒衣殼抗原IgG抗體、巨細胞病毒IgG抗體等。

（7）高劑量勾狀效應

申請人應評估高劑量鉤狀效應并提交研究資料。建議采用至少超過本產(chǎn)品檢出限1000倍濃度的樣本進行研究。

3.穩(wěn)定性研究

一般應包含研究方案，采用的樣本、儀器和試劑信息，數(shù)據(jù)（如溫度記錄等）及試驗結(jié)果等。

（1）實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

（2）使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

（三）運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。注意應考察經(jīng)過運輸條件后實時穩(wěn)定性。

4.陽性判斷值研究

陽性判斷值的確定：提交對申報試劑陰性/灰區(qū)/陽性等結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗方案、人群樣本選擇、評價標準、統(tǒng)計學分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值使用的樣本來源的選擇應考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。另外，不同的樣本類型應分別確定和驗證。

如適用,可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應明確灰區(qū)建立的基礎。應重點考察對弱陽性樣本的區(qū)分能力，研究中應包含有統(tǒng)計學意義的弱陽性樣本例數(shù)。

如采用其他方法對陽性判斷值進行確認研究，應說明這種方法的合理性。

陽性判斷值的驗證：應搜集采用分布均勻的真實樣本對所確定的陽性判斷值進行驗證。提交陽性判斷值所用樣本的背景信息報告表，至少包括性別、年齡、種族、臨床診斷信息、樣本來源機構(gòu)、抗原檢測結(jié)果等。注意，陽性判斷值的驗證樣本不應與陽性判斷值的確定樣本以及臨床試驗樣本重復。

5.其他非臨床研究資料

（1）主要原材料研究

該類產(chǎn)品涉及的主要原材料包括磁珠、乙型肝炎病毒前S2抗原和特異性抗體、底物液、吖啶酯等。

磁珠應當明確基本信息和質(zhì)量要求、表面修飾等；抗原（用于校準品/質(zhì)控品）應當明確抗原性質(zhì)（天然/重組）、片段長度、分子量和純度；抗體（PreS2 Ab）明確克隆號（單抗適用）、效價、分子量和純度、穩(wěn)定性；底物液、吖啶酯應當明確基本信息和質(zhì)量要求。

外購原材料需提供供應商、外購COA并提供篩選研究資料。

自制原材料需描述制備方法及篩選研究資料。

企業(yè)參考品：建議采用真實樣本進行，至少應當包括企業(yè)陽性參考品、陰性參考品、精密度參考品、檢出限參考品，其中陽性參考品應考慮不同陽性樣本濃度，陰性參考品應考慮特異性要求，精密度參考品至少包括兩個濃度，其中應有檢出限附近濃度。

（2）生產(chǎn)工藝研究資料

該類產(chǎn)品主要涉及磁珠-抗體包被工藝、吖啶酯標記工藝、緩沖液配制工藝等，建議申請人詳細描述從原材料至成品的每一步生產(chǎn)工藝的研究和確認過程。

 

四、參考文件

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式：國家藥監(jiān)局通告2021年第122號[Z].

[2]定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則.國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號[Z].