3月31日，CFDI正式發(fā)布了《制藥用水檢查指南》，文件分別介紹了飲用水、純化水、注射用水及純蒸汽，同時結(jié)合目前制藥用水行業(yè)現(xiàn)狀及制藥企業(yè)對制藥用水系統(tǒng)控制情況確定現(xiàn)場檢查要點，以幫助檢查員識別制藥用水的風險控制點，指導檢查員開展現(xiàn)場檢查工作。
《制藥用水檢查指南》
一、概述
制藥用水通常是指制藥工藝過程中用到的符合各種質(zhì)量標準的水，參與了相關的生產(chǎn)工藝過程，因此制藥用水制備、儲存與分配系統(tǒng)的穩(wěn)定性直接或間接地影響藥品質(zhì)量，屬于風險較高的公用系統(tǒng)，并應當作為藥品污染控制策略 (Contamination Control Strategy,CCS) 的一部分，是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Manufacturing Practice,GMP) 管理的重要組成部分。
純蒸汽是指化學純度有特殊要求的飽和蒸汽，不含任何化學添加劑，是制藥企業(yè)最重要的一種濕熱滅菌和微生物負荷控制的介質(zhì)，因此將純蒸汽納入本指南。
制藥用水應當與產(chǎn)品工藝相結(jié)合，符合其預定用途及相關法律法規(guī)要求，制藥用水系統(tǒng)的設計、安裝、確認、運行、維護和監(jiān)測等應當滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄的規(guī)定，并確保水質(zhì)持續(xù)符合《中華人民共和國藥典》等國家標準及相關要求。同時供國內(nèi)及出口產(chǎn)品使用的制藥用水系統(tǒng)，應當執(zhí)行國內(nèi)及出口國相關法規(guī)及要求。制藥用水相關要求可參考《WHO GMP: 制藥用水》、EMA《制藥用水質(zhì)量指南》等規(guī)定。
二、目的
制藥用水檢查指南以制藥用水的制備原理為基礎，以質(zhì)量風險管理為原則，以最終確保藥品質(zhì)量和患者安全為目的，結(jié)合現(xiàn)代先進制造理念和技術的應用，分別對飲用水、純化水、注射用水及純蒸汽四類進行了介紹，同時結(jié)合目前制藥用水行業(yè)現(xiàn)狀及制藥企業(yè)對制藥用水系統(tǒng)控制情況確定現(xiàn)場檢查要點，旨在幫助檢查員識別制藥用水的風險控制點，指導檢查員開展現(xiàn)場檢查工作。
本指南基于當前認知與科技水平制定，并不限制新理念、新技術與新方法的引入。隨著未來科學技術發(fā)展、認知深入和經(jīng)驗積累，結(jié)合新的法律法規(guī)，如制藥用水經(jīng)過確認，并證明所用方法能達到至少與本指南所述方法同等的質(zhì)量保證水平，也應當予以認可。
三、適用范圍
本指南作為藥品 GMP 符合性檢查中制藥用水現(xiàn)場檢查的技術指導文件，適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)所用飲用水、純化水、注射用水、純蒸汽的制備 / 分配系統(tǒng)的現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)及檢驗過程用到的其他制藥用水的檢查應當基于風險及用途參考本指南相關檢查要點。
四、制藥用水風險管理
1.質(zhì)量風險管理基本原則
質(zhì)量風險管理貫穿藥品生命周期的所有方面，在制藥用水風險管理過程中，應當參考《質(zhì)量風險管理》(Quality Risk Management,ICH Q9) 并遵循以下基本原則：(1) 質(zhì)量風險管理應當首先考慮制藥用水設施、設備和工藝的合理設計，然后是設計良好的程序的執(zhí)行，最后是證明設計和程序已正確執(zhí)行并持續(xù)符合預期的結(jié)果；僅通過監(jiān)測或檢測制藥用水質(zhì)量指標不足以保證制藥用水質(zhì)量。(2) 藥品生產(chǎn)企業(yè)應當基于法律法規(guī)、規(guī)章和國家標準等的要求，最大限度降低制藥用水的污染和交叉污染風險，保證制藥用水的質(zhì)量，確保藥品質(zhì)量安全。(3) 風險管理作為質(zhì)量管理的一部分，應當有記錄，企業(yè)應當定期對制藥用水風險管理結(jié)果進行回顧分析并持續(xù)改進，對已經(jīng)出現(xiàn)的質(zhì)量缺陷，應當有專項評估、調(diào)查分析與整改策略。(4) 風險管理應當貫穿制藥用水的設計、制備、使用及監(jiān)測等全過程，并應當綜合考慮對制藥用水的微生物、內(nèi)毒素 / 熱原、TOC 和微粒等的控制，以及檢測方法的選擇。
2. 質(zhì)量風險評估
企業(yè)應當科學地應用質(zhì)量風險管理原則對制藥用水質(zhì)量風險進行評估，保證制藥用水質(zhì)量能夠持續(xù)穩(wěn)定滿足藥典等國家標準及法規(guī)要求，符合藥品生產(chǎn)工藝需求。企業(yè)綜合考慮投入及運行成本，對于不同車間 (區(qū)域) 或生產(chǎn)線共用制水系統(tǒng)或分配系統(tǒng)的情況，需充分評估污染及交叉污染的風險；制定合理的監(jiān)測項目、標準、取樣點位、取樣頻次等，并經(jīng)過充分的確認，同時根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定關鍵指標的警戒限和糾偏限，如電導率、TOC、微生物等，確保制藥用水符合相應的質(zhì)量標準。
五、飲用水檢查要點
飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，來源包括市政供水、地下水及地表水等，建議優(yōu)先選用市政供水作為飲用水來源。飲用水來源不同，水質(zhì)可能存在差異，應當定期做好水質(zhì)評估和監(jiān)測工作，必要時通過適當?shù)奶幚硪源_保水質(zhì)持續(xù)符合要求。
檢查要點包括但不限于:
1.是否定期監(jiān)測飲用水水質(zhì)符合國家現(xiàn)行標準要求。使用飲用水時應當對飲用水的來源 (采用市政供水的還應當考慮管網(wǎng)因素)、用途，結(jié)合政府部門對當?shù)仫嬘盟|(zhì)監(jiān)測結(jié)果以及自行采集和檢測的結(jié)果進行風險評估，根據(jù)評估結(jié)果確定飲用水的監(jiān)測頻率。但至少應當在首次使用后一年內(nèi)每季度按照現(xiàn)行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》常規(guī)指標項目進行一次檢驗。企業(yè)應當基于風險評估結(jié)果選擇關鍵項目進行加強檢驗。
2. 是否保存定期監(jiān)測結(jié)果、趨勢分析和所采取措施的記錄。是否對飲用水監(jiān)測結(jié)果進行統(tǒng)計學分析，以發(fā)現(xiàn)其趨勢和變化情況。應當關注是否基于風險評估及歷史監(jiān)測結(jié)果，考慮增加關鍵項目監(jiān)測頻次。
3. 飲用水系統(tǒng)需進行水質(zhì)預處理的，應當關注是否有飲用水系統(tǒng)的示意圖，是否與實際情況相符；設備、管道等是否有標識，標明內(nèi)容物名稱、流向。飲用水系統(tǒng)的設計、安裝、調(diào)試、確認 (如適用)、運行、維護、使用和清潔是否能夠確保持續(xù)可靠地產(chǎn)出既定質(zhì)量的飲用水。
4. 飲用水的取樣點應當具有代表性，一般位于飲用水儲罐入口、出口，或市政用水進入純化水制備系統(tǒng)前最后用水點。
六、純化水檢查要點
(一) 純化水制備系統(tǒng)概述
制藥行業(yè)純化水制備系統(tǒng)又稱水處理設備，一般由預處理系統(tǒng)和純化制備系統(tǒng)組成。
1.水質(zhì)預處理
原水預處理包括混凝、沉淀、澄清、過濾、軟化、消毒和去離子等方法，旨在降低水中潛在雜質(zhì)的含量。其核心目標是降低水中的懸浮物、有機物、膠體、微生物、余氯，以及過高的濁度和硬度，確保水質(zhì)參數(shù)滿足后續(xù)純化設備要求。以市政供水為原水的預處理一般通過多介質(zhì)過濾、活性炭過濾、超濾或軟化、紫外消毒等方式達到上述要求，減輕后續(xù)純化制備系統(tǒng)的負擔。
2. 純化水制備
純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備所得的制藥用水，不含任何添加劑，其質(zhì)量應當符合《中華人民共和國藥典》純化水項下的規(guī)定。
通常情況下，純化水制備系統(tǒng)的配置方式根據(jù)地域和水源的不同而不同，純化水制備系統(tǒng)應當根據(jù)不同的原水水質(zhì)情況進行分析與設計，然后配置相應的單元操作依次把各指標處理到允許的質(zhì)量范圍之內(nèi)。
純化水制備系統(tǒng)需要通過定期的清洗 / 消毒和水質(zhì)的監(jiān)測來確保所有使用點的水符合《中華人民共和國藥典》要求。
(二) 純化水儲存與分配系統(tǒng)概述
純化水儲存與分配系統(tǒng)又稱輸送系統(tǒng)，包括儲存系統(tǒng)、分配模塊單元和用水點管道系統(tǒng)。純化水系統(tǒng)應當以適當流速、壓力輸送至各工藝用水點，且確保用水點水質(zhì)符合標準。純化水的輸送應當能夠防止微生物的滋生和污染。純化水系統(tǒng)可采用循環(huán)輸送設計，降低管壁微生物附著的可能性，阻礙生物膜 (也稱生物被膜) 的形成，從而控制系統(tǒng)正常供水時微生物污染的風險。
(三) 純化水系統(tǒng)檢查要點
純化水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。此外，純化水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水系統(tǒng)檢查應當基于上述考慮，并采用生產(chǎn)現(xiàn)場與文件檢查相結(jié)合的形式開展檢查。
檢查要點包括但不限于:
1. 純化水系統(tǒng)的確認
純化水系統(tǒng)確認包括設計確認 (DQ)、安裝確認 (IQ)、運行確認 (OQ) 和性能確認 (PQ)，其中設計確認可包括用戶需求 (URS)、工廠驗收測試 (FAT)、現(xiàn)場驗收測試 (SAT) 等內(nèi)容，企業(yè)可結(jié)合工程領域相關規(guī)范要求組織開展。如涉及軟件或者計算機化系統(tǒng)，應當基于風險確定確認與驗證的范圍和程度，包括用于純化水生產(chǎn)、控制和監(jiān)測的計算機化系統(tǒng)。
(1) 設計確認 (DQ)
設計確認 (DQ) 旨在證明制藥用水系統(tǒng)的設計滿足使用需求并符合藥品 GMP 的要求。企業(yè)通常在設計文件確定后編寫設計確認報告，其中包括對 URS 的響應。設計確認方面檢查應當與純化水制備、儲存與分配現(xiàn)場檢查相結(jié)合，以確認系統(tǒng)設計的合理性。設計確認應當關注以下內(nèi)容：URS 基本要求，應當在新建水系統(tǒng)或水系統(tǒng)變更時，由使用者起草系統(tǒng) URS，應當規(guī)定水系統(tǒng)的規(guī)范標準。需要考慮并構(gòu)建系統(tǒng)質(zhì)量必需的要素 (如 CQA、CPP) 并將所有 GMP 風險降低到可接受的水平。URS 應當是整個確認生命周期的參考要點。
檢查純化水制備和分配系統(tǒng)的所有設計文件 (如 URS、相關圖紙、功能設計說明、參數(shù)計算書、設備清單、儀表清單等) 內(nèi)容是否完整、可用且經(jīng)過批準。應當根據(jù)上述材料并結(jié)合實地檢查，確認純化水制備、儲存與分配系統(tǒng)設計滿足規(guī)范要求。
應當對純化水系統(tǒng)制備、儲存與分配系統(tǒng)的設計能力進行確認：檢查分配系統(tǒng)泵的技術參數(shù)及管網(wǎng)計算書，確認其能否滿足使用點的流速、壓力等需求，管路設計是否滿足 URS 中坡度要求。
檢查制備和分配系統(tǒng)中采用的設備、部件、系統(tǒng)儀表等規(guī)格、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、精度等是否滿足 URS 和 GMP 要求。清洗和消毒方法是否能夠涵蓋制備和分配系統(tǒng)，消毒效果能否保證，并確保消毒方法不影響水質(zhì)。檢查關鍵參數(shù)是否有適當?shù)膬x表、部件對其進行測量，并有記錄。
針對高致敏性、某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品以及生物 (生化) 藥的生產(chǎn)線，檢查企業(yè)是否通過采取必要的措施，防止因水系統(tǒng)設計對其他藥品生產(chǎn)造成污染；對于生物 (生化) 藥等生產(chǎn)線涉及有菌 (毒) 區(qū)的，檢查企業(yè)是否采取必要的措施，防止有菌 (毒) 區(qū)的水系統(tǒng)對其他區(qū)域造成污染。如設置獨立的循環(huán)系統(tǒng)等。
(2) 安裝確認 (IQ)
安裝確認 (IQ) 是通過現(xiàn)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的純化水系統(tǒng)符合已批準的設計和生產(chǎn)廠家建議和 / 或用戶的要求。安裝確認應當關注以下方面:
檢查水系統(tǒng)安裝確認資料中與水直接接觸材料的證明性資料是否符合要求。
檢查是否對水系統(tǒng)部件進行確認，包括主要部件的型號、安裝位置、安裝方法是否按照設計圖紙和安裝說明進行安裝。如過濾裝置的規(guī)格型號、安裝方法，取樣閥的安裝位置是否正確，儲罐呼吸過濾器出廠、安裝前完整性測試是否合格等。
檢查是否保存安裝時的焊接資料，是否對焊接質(zhì)量進行確認。
檢查是否對水系統(tǒng)公用工程進行確認或調(diào)試，包括對 GMP 設施的安裝確認和非 GMP 設施的連接及運行情況，如對電力連接、壓縮空氣、工業(yè)蒸汽、供水系統(tǒng)等進行確認或調(diào)試。需進行防結(jié)露處理的管網(wǎng) (如常溫循環(huán)系統(tǒng)的技術夾層管網(wǎng)) 是否進行了保溫處理。
檢查循環(huán)系統(tǒng)儲罐頂部設置的噴淋裝置是否安裝正確 (如有)。
檢查是否開展制藥用水系統(tǒng)管路壓力測試、清洗和酸洗鈍化的確認。
檢查是否對制藥用水系統(tǒng)坡度和死角進行確認，制定的坡度標準是否合理，系統(tǒng)管網(wǎng)的坡度應當確保能在最低點排空。
檢查是否對自控系統(tǒng)進行確認：自控系統(tǒng)的安裝確認，一般包括硬件部件、電路圖、輸入輸出、人機接口 (HMI) 操作畫面、軟件版本的檢查等。
檢查是否對儀器儀表進行校準：系統(tǒng)關鍵儀表和安裝確認用的儀表是否經(jīng)過校準并在有效期內(nèi)。
檢查循環(huán)泵是否為衛(wèi)生型設計，并具有適當密封。如果有備用泵，檢查其參數(shù)設置或管理方式是否可避免系統(tǒng)存在循環(huán)死角，比如備用泵在不使用的情況下，不應當有水滯留在泵體內(nèi)，且保證兩臺水泵能夠順利切換及使用前的預沖洗或預消毒。
檢查是否設置合理的取樣位置及取樣相關硬件設施，如制備的純化水進入純化水儲罐前的取樣點、各用水點以及總送水點、總回水點等位置。純化水儲存與分配系統(tǒng)取樣閥的設置應當滿足衛(wèi)生型要求，取樣閥位置設計應當考慮與取樣相關的內(nèi)部和外部結(jié)構(gòu)的合理性。
檢查儲罐與使用點之間是否為封閉的循環(huán)系統(tǒng)，并對循環(huán)流速進行控制。
檢查總送水管是否設置在儲罐底部最低點，排放口是否設置在純化水儲罐的最低處，且整個罐體不應當出現(xiàn)使水滯留的部位。儲罐未設置液位計量裝置時，應當有方法能有效地避免由于液位過高導致噴淋系統(tǒng)不能正常工作及溢流的產(chǎn)生。應當盡量避免在純化水儲罐側(cè)壁或底部安裝取樣閥，如有，需關注是否采取相關措施防止對儲罐水質(zhì)產(chǎn)生污染。
檢查主循環(huán)管路、使用點管路、儲罐、儀表配件等是否存在死角、盲管；是否對死角、盲管等進行識別，并采取有效措施避免系統(tǒng)中微生物滋生。是否存在不同管徑間變徑的情況，企業(yè)選擇的變徑方式是否可以避免產(chǎn)生死角，是否可以排盡，關注對流速的影響。應當關注循環(huán)管路的管徑與閥門連接方式的匹配性。
(3) 運行確認 (OQ)
運行確認 (OQ) 是通過現(xiàn)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的純化水系統(tǒng)在其整個預期運行范圍之內(nèi)可按預期形式運行。檢查過程應當關注運行確認報告中以下內(nèi)容:
檢查是否對純化水的預處理、制備系統(tǒng)和循環(huán)分配系統(tǒng)進行確認。根據(jù)系統(tǒng)的設計，確認相應的裝置是否正常工作，如原水裝置的液位控制以及機械過濾器、活性炭過濾器、軟化器、反滲透、EDI 等，沖洗的流程是否與設計一致；是否對清洗與消毒功能進行確認；產(chǎn)水和儲罐液位的聯(lián)鎖運行是否可靠，在消毒 / 運行過程中，原水泵、高壓泵的頻率是否可接受，各級 RO 的產(chǎn)水率、水質(zhì)，以及總產(chǎn)水率、EDI 出水水質(zhì)是否可接受等。
檢查是否對循環(huán)泵和儲罐液位、回路流量或回流壓力的聯(lián)鎖運行功能進行確認，是否能夠保證回路流速滿足設計要求。
檢查是否對儲罐噴淋裝置的噴淋效果進行確認，如儲罐噴淋球是否能覆蓋儲罐內(nèi)全部位置。
檢查是否對循環(huán)能力進行確認。是否確認在線循環(huán)參數(shù)，如流速、電導率等是否滿足 URS 要求，是否保持湍流。
檢查是否對峰值用水量進行確認。即分配系統(tǒng)的用水量處于最大用量時，是否確認系統(tǒng)供水足夠，泵的運轉(zhuǎn)狀態(tài)是否正常，回路壓力是否保持正壓，回水流速是否符合要求，管路是否泄漏等。
檢查是否對消毒功能進行確認，是否存在消毒死角或積聚殘留的死水段，消毒程序關鍵參數(shù) (如溫度、時間等) 是否能夠達到要求等。
檢查是否對水質(zhì)監(jiān)測不合格時的聯(lián)鎖控制功能進行確認，例如在線監(jiān)測不合格時的聯(lián)鎖排放功能等。
(4) 性能確認 (PQ)
為確保系統(tǒng)可靠、穩(wěn)健且性能良好，純化水性能確認宜采用三階段方式。性能確認在第一階段和第二階段應當為連續(xù)的，如有特殊原因在第三階段無法連續(xù)的，應當評估影響因素與水質(zhì)趨勢變化，適當調(diào)整或延長確認周期，確保三個階段涵蓋不同季節(jié)的運轉(zhuǎn)。確認計劃應當包含對原水 (飲用水) 和預處理系統(tǒng)關鍵質(zhì)量屬性 (如污染指數(shù)、余氯等) 的檢測，并定期進行日常監(jiān)測以符合質(zhì)量標準。監(jiān)測項目、取樣點和取樣頻次應當基于書面風險評估來確定。
第一階段應當持續(xù)至少 2 周，應當嚴格監(jiān)測系統(tǒng)性能，所有出水口、回水口及使用點每天進行全項指標檢測。開展第一階段前應當起草相關 SOP，系統(tǒng)應當連續(xù)運行，如發(fā)生失敗或性能偏差，應當遵循 SOP 進行嚴格的調(diào)查、分析、評價，所有確認結(jié)論應當有科學的、充分的數(shù)據(jù)支持。完成第一階段后，應當完善所有的 SOP。
第二階段應當持續(xù)至少 2 周的進一步監(jiān)測，所有出水口、回水口及使用點每天進行全項指標檢測。取樣程序一般應當與第一階段一致。第二階段完成前生產(chǎn)的水可用于生產(chǎn)，前提是調(diào)試和第一階段數(shù)據(jù)證明水質(zhì)滿足要求，且獲得質(zhì)量部門批準。
第三階段應當在第二階段完成后，確保第一階段、第二階段和第三階段時長至少 12 個月，涵蓋不同季節(jié)的運轉(zhuǎn)。取樣和檢測頻率可降至前兩個階段確定的日常水平。完成第三階段后，應當進行系統(tǒng)回顧審核，包括趨勢分析和性能評估。若發(fā)現(xiàn)不良趨勢，需采取措施。第三階段生產(chǎn)的水可用于生產(chǎn)。此階段數(shù)據(jù)應當證明系統(tǒng)長時間運行的穩(wěn)定性和可靠性。
性能確認應當重點關注以下方面:
檢查是否基于第一階段和第二階段匯總各個取樣點的監(jiān)測數(shù)據(jù)，并不定期地核對在線監(jiān)測數(shù)據(jù)與離線監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢的一致性，對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確定水質(zhì)監(jiān)測的糾偏限和警戒限。
檢查過程應當關注確認時取樣計劃是否合理，如在取樣計劃中給出取樣點選擇的依據(jù)并規(guī)定各個取樣點的取樣頻率。
關注取樣方式是否合理，檢查監(jiān)測結(jié)果是否符合要求。
檢查是否基于季節(jié)變化與時間因素對原水水質(zhì)穩(wěn)定性的影響制定控制措施。
(5) 生命周期內(nèi)確認狀態(tài)的維持 / 再確認
對水系統(tǒng)進行定期維護后，企業(yè)可采用年度回顧分析等方式確保水系統(tǒng)維持確認狀態(tài)。檢查企業(yè)是否針對以下情況進行風險評估以確定是否開展再確認以及再確認的程度:
純化水系統(tǒng)初始設計發(fā)生了重大設計變更。
系統(tǒng)計劃性停機后重啟。
系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差。
系統(tǒng)重新制定了污染控制策略。
(6) 如涉及委托制水系統(tǒng)廠家技術團隊或第三方公司進行 (或協(xié)助) 確認的，應當檢查雙方簽訂的協(xié)議，是否規(guī)定技術、質(zhì)量要求等內(nèi)容，明確雙方所承擔的質(zhì)量責任，檢查時應當查閱相關協(xié)議、記錄和培訓等情況，確認方案及報告應當由藥品生產(chǎn)企業(yè)審核批準。本部分內(nèi)容同樣適用于注射用水系統(tǒng)及純蒸汽系統(tǒng)，相應章節(jié)不再贅述。
2. 純化水系統(tǒng)日常運行與維護保養(yǎng)方面
(1) 水系統(tǒng)清洗、消毒
通常純化水設備和管道消毒方法有化學消毒、巴氏消毒、紫外線消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒、過熱水消毒等，企業(yè)應當通過風險評估確定適宜的清洗和消毒方法?，F(xiàn)場檢查過程中，應當對以下內(nèi)容重點關注:
檢查企業(yè)是否制定水系統(tǒng)清潔、消毒管理或操作規(guī)程，是否規(guī)定純化水預處理、分配系統(tǒng)清洗消毒的方式與周期，檢查是否對每次清洗消毒以及清洗消毒的關鍵參數(shù) (如溫度、時間、清洗劑濃度等) 進行記錄，實際操作與規(guī)程規(guī)定是否一致。
檢查規(guī)程規(guī)定內(nèi)容與確認資料中內(nèi)容是否相符，并能夠證明系統(tǒng)消毒有效性。
純化水系統(tǒng)如采用化學清洗、消毒方法，檢查是否對化學消毒劑濃度、清洗及消毒后化學殘留進行控制。
采用蒸汽消毒時是否設置有冷凝水排放及不凝氣體的排放設施。
如使用紫外燈的水系統(tǒng)，檢查是否對水系統(tǒng)使用的紫外燈 (如有) 進行獨立監(jiān)控，是否對紫外燈使用時間、強度進行規(guī)定、監(jiān)測與記錄，并制定更換周期。
檢查水系統(tǒng)中使用的材料是否耐腐蝕，是否與清洗、消毒方法和化學品兼容，如墊圈和密封件材質(zhì)及老化等問題，是否采取必要的預防性維護措施。
檢查是否建立預防生物膜形成的控制措施，是否制定生物膜去除的方法，去除條件是否合理 (如是否控制去除過程溫度、清洗劑濃度、時間等)。同時應當關注系統(tǒng)在采用化學品進行消毒 / 清洗后，恢復使用前是否對被處理的純化水制備或者分配系統(tǒng)進行取樣確認，至少得到化學檢測結(jié)果合格并批準后投入使用。使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)的批次在考慮放行前，取樣的純化水的微生物、內(nèi)毒素 (如涉及) 與不可接受微生物 (如涉及) 結(jié)果應當?shù)玫酱_認。
(2) 純化水系統(tǒng)的運行與維護
應當對純化水系統(tǒng)進行必要的預防性維護。典型的維護工作有：儲罐的定期清洗與消毒，易損部件的定期更換 (如閥門、墊圈、呼吸器等)，除生物膜、再鈍化等，多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、反滲透膜的徹底清洗及濾材更換，儀表檢查、校驗及更換等?，F(xiàn)場檢查過程中，應當對以下內(nèi)容重點關注:
檢查是否建立水系統(tǒng)維護的操作規(guī)程，操作規(guī)程中維護計劃是否合理、完整，是否涵蓋系統(tǒng)各環(huán)節(jié)設備，包括多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器等反洗周期 / 反洗條件 (如過濾器前后壓力)，軟化器再生的周期或再生的條件 (如硬度范圍)，反滲透膜更換或維護條件，呼吸過濾器濾芯更換及完整性測試周期等。
檢查儲罐上是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾器，是否有完整性測試報告，是否保留定期更換記錄。檢查是否采取有效措施保持過濾器干燥，防止過濾器阻塞和微生物滋生，維持過濾器的過濾功能。
檢查常規(guī)的維護保養(yǎng)記錄，系統(tǒng)出現(xiàn)異常時的維護保養(yǎng)記錄。檢查維護保養(yǎng)周期是否與文件規(guī)定一致。
檢查關鍵組件或耗材更換、維護后是否采取必要的措施與監(jiān)測以確保產(chǎn)出純化水符合相關標準要求。
檢查是否制定制備系統(tǒng)停機、啟動時的相應操作規(guī)程，并經(jīng)確認。
檢查制水設備狀態(tài)標識、輸送管道的內(nèi)容物名稱和流向標識是否正確。
檢查現(xiàn)場儀表及制水檢驗用設備的校驗 / 檢定情況，校驗、檢定標識是否清晰。
檢查控制系統(tǒng)設備參數(shù)設置及運行情況，報警及處理措施記錄是否與相應 SOP 一致。
檢查純化水系統(tǒng)的產(chǎn)水情況及質(zhì)量、檢驗條件和操作、現(xiàn)場記錄、清洗記錄、消毒記錄等，是否與操作文件和企業(yè)內(nèi)控要求一致。
檢查現(xiàn)場維護計劃培訓情況，操作人員熟悉程度。
(3) 數(shù)據(jù)可靠性
系統(tǒng)產(chǎn)生數(shù)據(jù)應當滿足歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實的要求，重點檢查以下方面:
檢查相關控制設備是否納入計算機化系統(tǒng)進行管理，數(shù)據(jù)管理是否滿足計算機化系統(tǒng)管理要求。檢查計算機化系統(tǒng)的驗證情況和電子設備校驗的執(zhí)行情況。
檢查系統(tǒng)、輔助記錄的可靠性、準確性、可追溯性以及紙質(zhì)記錄與電子記錄數(shù)據(jù)的一致性與數(shù)據(jù)可靠性的相關操作，如關鍵數(shù)據(jù)的復核、數(shù)據(jù)備份管理、電子設備和計算機化系統(tǒng)的用戶權(quán)限管理、打印條的管理、電子系統(tǒng)的時間和時區(qū)修改權(quán)限控制及用于記錄的鐘表管理等。
由電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)應當顯示數(shù)據(jù)的留存過程，包括所有原始電子數(shù)據(jù)的信息、相關的審計追蹤等。
(4) 變更、偏差、OOS 及糾正和預防措施
應當按照 GMP 及相關檢查指南要求開展變更管理，進行偏差、OOS 調(diào)查，并制定相應的糾正和預防措施。
檢查企業(yè)是否能夠準確識別純化水系統(tǒng)相關的變更，是否對可能定義為變更的內(nèi)容進行風險評估，根據(jù)其對水質(zhì)量的影響決定是否按照變更程序管理。檢查對初始的設計改變是否按照變更控制程序管理，如增加 EDI 裝置、增加取樣點等，是否根據(jù)變更程度對制水系統(tǒng)開展必要的再確認。
應當檢查是否能夠準確識別偏差 / 異常并及時開啟偏差 / 異常調(diào)查，如個別點位指標超限、流速過低等，偏差調(diào)查原因是否充分。是否對偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測不良趨勢等采取糾正和預防措施，并對其有效性進行評估。
(5) 純化水系統(tǒng)的回顧分析
應當至少每年進行一次純化水質(zhì)量回顧分析并形成書面報告，回顧分析內(nèi)容充分合理。現(xiàn)場檢查過程中，應當對以下內(nèi)容重點關注:
質(zhì)量回顧分析至少包括以下內(nèi)容：涉及的變更、系統(tǒng)確認狀態(tài)、系統(tǒng)預防性維護和故障檢修記錄、系統(tǒng)關鍵偏差、系統(tǒng)日常監(jiān)測數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢等。
檢查質(zhì)量回顧分析報告中的數(shù)據(jù)是否與原始數(shù)據(jù)一致。是否對異常趨勢進行有效分析，并明確預防行動。
檢查水系統(tǒng)的確認、年度監(jiān)測數(shù)據(jù)是否有異常，微生物污染是否有異常，是否得到有效控制等。
應當記錄和審查警戒限的偏離情況，確定是否由于單一事件影響還是指示不良趨勢或系統(tǒng)惡化。應當對每個糾偏限偏離情況進行調(diào)查，并確定其根本原因及其影響程度。
3. 水質(zhì)監(jiān)測方面
完成系統(tǒng)第三階段確認后，需綜合評估系統(tǒng)性能，并依據(jù)結(jié)果制定日常監(jiān)測計劃。水質(zhì)監(jiān)測方面應當對以下內(nèi)容重點關注:
(1) 檢查是否制定各工序的合格標準和監(jiān)測計劃，并依照監(jiān)測項目在相關崗位配備必要的試劑、儀器、器具，并記錄各取樣位置的監(jiān)測結(jié)果。
(2) 取樣計劃應當結(jié)合確認數(shù)據(jù)和歷史趨勢，應當涵蓋關鍵控制點、所有使用點，并規(guī)定時間間隔，以確保定期獲取有代表性的水樣用于分析。取樣計劃應當基于確認數(shù)據(jù)制定，考慮潛在最差條件取樣點，應當確保生產(chǎn)期間每天至少選取一個有代表性使用點進行取樣檢測。檢查取樣方法、取樣點 (對比制水和分配系統(tǒng)的示意圖)、頻次是否符合要求。取樣人員應當經(jīng)培訓并考核合格。
(3) 工藝中最后分離和純化步驟無法避免使用純化水時，是否監(jiān)測微生物、控制菌和內(nèi)毒素，或采取適宜的合規(guī)措施進行控制。
(4) 企業(yè)可結(jié)合自身制藥用水系統(tǒng)特點 (微生物數(shù)量、類群等) 及實際需求，選擇適合的快速微生物檢測方法。當應用快速微生物檢測方法時，其結(jié)果與傳統(tǒng)方法相比某些參數(shù)如準確度等可能存在差異，應當明確二者的相關性，關注對微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢分析，確保快速微生物檢測方法對微生物污染風險的監(jiān)測效果優(yōu)于或者等同于傳統(tǒng)方法。
七、注射用水檢查要點
注射用水用于藥物生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，對無菌藥品的質(zhì)量有著重要影響，考慮法規(guī)及行業(yè)發(fā)展情況，本指南以蒸餾法及非蒸餾法兩種制備工藝來進行注射用水相關內(nèi)容的闡述。
(一) 注射用水制備系統(tǒng)概述
1.蒸餾法
蒸餾法是制備注射用水的傳統(tǒng)方法，目前常用的設備包括多效蒸餾水機、熱壓式蒸餾水機。
多效蒸餾水機基于多級蒸發(fā)原理，根據(jù)設計的不同又可分為沸騰式、降膜式、升膜式等。其主要制備流程是原水在冷凝器內(nèi)被含蒸汽及蒸餾水的汽 - 液混合體加熱，進入各效預熱器被二次蒸汽及蒸餾水加熱，前效產(chǎn)生的純蒸汽進入后續(xù)各效作為加熱源產(chǎn)生更多純蒸汽，純蒸汽在二效開始冷凝成為注射用水，末效產(chǎn)生的純蒸汽進入冷凝器殼程與冷凝的注射用水混合，經(jīng)冷卻后成為注射用水。
熱壓式蒸餾水機分為立式和臥式兩種工藝，利用電機作為動力對蒸汽進行二次壓縮、提高溫度和壓力后蒸發(fā)原水而制備注射用水，主要結(jié)構(gòu)分為蒸發(fā)器、壓縮機和預熱單元三部分，其中，壓縮機是核心零部件。其主要制備流程是進水在蒸發(fā)器的作用下被蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽再利用壓縮機將一次蒸發(fā)后產(chǎn)生的二次蒸汽壓縮，提高其熱焓量及溫度，然后將壓縮后的二次蒸汽再送回蒸發(fā)器的殼程或管程，作為主要的加熱源來加熱未被蒸發(fā)的原水，經(jīng)熱能交換后，其本身冷凝下來成為注射用水。
2. 非蒸餾法
除蒸餾法外，企業(yè)可采用等同于蒸餾的純化工藝如膜分離法、電去離子法 (EDI) 及其相互的組合制備注射用水，也可采用經(jīng)確認的其他先進方法進行制備。
膜分離技術是一種與膜孔徑大小相關的篩分過程，從分離精度上可劃分為微濾、超濾、納濾和反滲透四大類，其過濾精度為反滲透 > 納濾 > 超濾 > 微濾。該制水技術是以膜兩側(cè)的壓力差為驅(qū)動力，以膜為過濾介質(zhì)，在一定的壓力下，當水流過膜表面時，膜表面密布的微孔只允許水及小分子物質(zhì)通過而成為透過液，而水中體積大于膜表面微孔徑的物質(zhì)則被截留在進液側(cè)，因而實現(xiàn)對水的分離和濃縮的目的。
電去離子法 (EDI) 是結(jié)合了電滲析與離子交換兩項技術各自的特點而發(fā)展起來的一種技術。利用電的活性介質(zhì)和電壓來達到離子的運送，從水中去除電離的或可以離子化的物質(zhì)。EDI 模塊兩端的電極提供了橫向的直流電場，電流驅(qū)動水中的陽離子透過陽離子膜，陰離子透過陰離子膜，并防止陰陽離子由另一側(cè)濃水室進入淡水室，進水中的陰陽離子在連續(xù)進入濃水室后被去除，高純度的淡水連續(xù)從淡水室流出，其結(jié)果是降低了淡水室中水的離子濃度和增加了濃水室中水的離子濃度，從而使得淡水室中水的純度越來越高。
(二) 注射用水儲存與分配系統(tǒng)概述
注射用水的儲存與分配系統(tǒng)又稱輸送系統(tǒng)，將注射用水進行循環(huán)分配，滿足不同使用點的用水需求。常見的注射用水儲存與分配系統(tǒng)由注射用水儲存系統(tǒng)、分配模塊單元和用水點管道系統(tǒng)等構(gòu)成。
注射用水儲存系統(tǒng)用于調(diào)節(jié)高峰流量需求與使用量之間的關系，使二者合理地匹配。分配系統(tǒng)的主要功能是將符合質(zhì)量標準的注射用水以連續(xù)循環(huán)的方式輸送到各個工藝用水點，并保證其壓力、流量和溫度等工藝參數(shù)符合工藝生產(chǎn)要求。
注射用水儲存與分配系統(tǒng)應當基于污染控制策略，最大限度地降低微生物生長、生物膜形成的風險 (例如在 70℃以上保溫循環(huán))。
(三) 注射用水系統(tǒng)檢查要點
注射用水系統(tǒng)設計、安裝、運行和維護的要求與上文純化水系統(tǒng)類似，但注射用水對微生物、內(nèi)毒素以及水的化學純度有著更高的要求，注射用水的制備方式、循環(huán)溫度的不同也決定了不同的風險控制策略。本指南在確認、日常運行與維護保養(yǎng)、水質(zhì)監(jiān)測方面的現(xiàn)場檢查要點主要基于當前蒸餾法制備注射用水的風險認知。
檢查要點包括但不限于:
1. 注射用水系統(tǒng)的確認
應當對注射用水系統(tǒng)的設計、安裝、運行和性能等進行確認，確保系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合標準的注射用水，并保存注射用水系統(tǒng)確認相關技術資料。
(1) 設計確認 (DQ)
注射用水系統(tǒng)的穩(wěn)健運行離不開良好的設計，在 URS 提出階段以及設計階段應當綜合考慮生產(chǎn)要求，結(jié)合法規(guī)要求合理、科學地設計注射用水的制備系統(tǒng)、儲存與分配系統(tǒng)。設計確認應當關注以下內(nèi)容:
檢查相關設計文件，包括設計圖紙、使用說明書、工藝用水制備流程圖、技術文件等檔案資料，結(jié)合現(xiàn)場檢查情況，關注設計是否按照 URS 的要求進行了響應。
檢查注射用水系統(tǒng)的 URS，是否在設計時考慮了以下方面：原水質(zhì)量、注射用水的質(zhì)量標準、用水量、制備系統(tǒng)的最佳產(chǎn)能、避免過于頻繁的啟動 (停止)、可排盡性、避免微生物污染的冷卻或加熱裝置。
檢查注射用水系統(tǒng)換熱器的設計，應當考慮使用安全型的換熱器，如雙管板、套管式，換熱管設計應當平整光滑、可排盡，以防止換熱器對注射用水產(chǎn)生污染。換熱器應當采用連續(xù)循環(huán)回路或子回路，以避免系統(tǒng)中存在死水。
針對高致敏性、某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品以及生物 (生化) 藥的生產(chǎn)線，檢查企業(yè)是否通過采取必要的措施，防止因水系統(tǒng)設計對其他藥品生產(chǎn)造成污染；對于生物 (生化) 藥等生產(chǎn)線涉及有菌 (毒) 區(qū)的，檢查企業(yè)是否采取必要的措施，防止有菌 (毒) 區(qū)的水系統(tǒng)對其他區(qū)域造成污染。如設置獨立的循環(huán)系統(tǒng)等。
(2) 安裝確認 (IQ)
檢查注射用水系統(tǒng)的安裝確認文件，制備系統(tǒng)的安裝確認需對照竣工圖紙及供應商提供的技術資料，檢查安裝是否符合設計及規(guī)范，分配系統(tǒng)的安裝確認應當確保直接接觸的儲罐、輸送管道的材質(zhì)不對注射用水造成污染和影響，安裝確認應當關注以下內(nèi)容:
檢查關鍵儀表是否采用衛(wèi)生型連接，材質(zhì)、精度、誤差是否滿足相關要求，與產(chǎn)品接觸的材料是否有材質(zhì)證書，管道及配件、部件等粗糙度是否符合要求。
檢查系統(tǒng)管道是否經(jīng)過清洗、酸洗鈍化，清洗效果與鈍化效果是否符合要求，管路的連接方式是否為衛(wèi)生型連接。
檢查現(xiàn)場安裝的儀表及確認測試儀表是否完成校準，并在有效期內(nèi)。
結(jié)合現(xiàn)場檢查實際，依風險可關注焊點圖、焊接記錄、焊工資質(zhì)、氬氣合格證書、焊接規(guī)程、焊機的校驗、內(nèi)窺鏡記錄及照片等。
檢查水平管路坡度是否滿足要求；儲罐過濾器是否安裝正確并且有完整性測試證明。
檢查管路及系統(tǒng)的壓力試驗是否符合要求，系統(tǒng)的布局及管路是否存在死角、盲管。應當關注循環(huán)管路的管徑與隔膜閥連接方式的匹配性。
對自控系統(tǒng)按照設計資料進行確認，一般包括硬件部件、電路圖、輸入輸出、HMI 操作畫面、報警信息、軟件版本的檢查等。
檢查分配系統(tǒng)取樣口、用水點的設計及安裝情況，是否考慮針對防倒吸情況進行設計，以確保防止取樣口、用水點發(fā)生空氣或液體進入水系統(tǒng)的情況，防止引起微生物、內(nèi)毒素 / 熱原、微粒等內(nèi)源性和外源性污染，如材質(zhì)符合 316L、保證系統(tǒng)正壓、合理規(guī)劃系統(tǒng)峰值流量、離心泵的流量 / 揚程選型等。
現(xiàn)場對注射用水系統(tǒng)的布局設計以及管路進行檢查，管道的設計和安裝是否存在死角、盲管，管道坡度、系統(tǒng)配件等是否符合要求，罐體是否設計了合理的 “最低排放點”。
檢查是否在制備系統(tǒng)出口、分配系統(tǒng)回路設置溫度、電導率傳感器，當制備系統(tǒng)出口產(chǎn)水溫度及電導率達不到要求，不應當進入注射用水儲罐進行使用；檢查是否在分配系統(tǒng)回路設置 TOC 監(jiān)測裝置，當分配系統(tǒng)回路在線監(jiān)測指標達不到要求時，不應當返回注射用水儲罐進行使用，需通過確認或檢驗、監(jiān)測數(shù)據(jù)評估來明確處理方式。
檢查是否對低溫儲存 / 循環(huán)系統(tǒng)在安裝施工階段進行了防結(jié)露處理，是否最大程度包含了裸露的不銹鋼表面，如注射用水罐體封頭處。
(3) 運行確認 (OQ)
檢查注射用水系統(tǒng)的運行確認文件，運行確認是為了確定注射用水系統(tǒng)能夠按照設定的參數(shù)運行，并產(chǎn)生符合標準要求的注射用水而進行的實際運行試驗，運行確認應當關注以下內(nèi)容:
檢查是否對保證系統(tǒng)的安全措施進行確認，如急停、斷電失電時，系統(tǒng)報警能夠正確觸發(fā)，聯(lián)鎖功能符合設計要求，急停后系統(tǒng)有報警信息，確認報警后，系統(tǒng)是否可正常工作，且系統(tǒng)數(shù)據(jù)不丟失等。
檢查是否對生產(chǎn)參數(shù) / 生產(chǎn)能力進行確認，包括溫度、電導率、TOC、微生物、內(nèi)毒素、壓力、流速等是否滿足需求標準 / 設計規(guī)格。正常啟動設備后，在線監(jiān)測或取樣確認各單元運行及產(chǎn)水是否能達到設計要求，在線監(jiān)測裝置 (如在線電導率儀、在線 TOC 分析儀等) 是否正常運行。
檢查是否對數(shù)據(jù)儲存和傳輸進行確認，系統(tǒng)運行參數(shù)是否按照 URS 要求進行存儲和傳輸。
檢查是否對消毒進行確認。分配系統(tǒng)的消毒是否能夠成功完成，是否存在消毒死角或積聚殘留的死水段，溫度和時間是否能夠達到要求等。
檢查是否對峰值量進行確認。分配系統(tǒng)的用水量處于最大用量時，檢查制備系統(tǒng)供水是否足夠，泵的運轉(zhuǎn)狀態(tài)是否正常，回路壓力是否保持正壓，回水流速是否符合要求、管路是否泄漏等 (是否基于系統(tǒng)的最差條件確認峰值用水與制備系統(tǒng)的匹配性，如低液位)。
檢查是否進行儲罐噴淋裝置噴淋效果的確認，如儲罐噴淋球是否能覆蓋儲罐內(nèi)全部位置。
檢查是否對液位控制功能進行確認，如低液位自動進水、高液位自動停止制水等。
檢查是否對自動排放能力進行確認，如制水、回水不合格后是否能自動排放，排放閥設計是否合理。
(4) 性能確認 (PQ)
查閱設備的清洗消毒電子記錄及相關紙質(zhì)記錄。
檢查企業(yè)是否建立預防生物膜形成的控制措施，是否制定生物膜去除的方法，去除條件是否合理 (如是否控制去除過程溫度、清洗劑濃度、時間等)。同時應當關注系統(tǒng)在采用化學品進行消毒 / 清洗后，恢復使用前應當至少得到化學檢測結(jié)果并批準，使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)的批次在考慮放行前，微生物、內(nèi)毒素 (如涉及)、不可接受微生物 (如涉及) 結(jié)果應當?shù)玫酱_認。
2. 注射用水系統(tǒng)的運行及維護
檢查注射用水系統(tǒng)定期維護的管理制度及記錄。根據(jù)日常監(jiān)測結(jié)果，關注系統(tǒng)運行及維護情況。涉及需計量、校驗的儀表、器具應當定期計量、校驗，并查閱相關證書。
委托制水系統(tǒng)廠家技術團隊或第三方公司進行維護的，應當檢查雙方簽訂的協(xié)議，是否規(guī)定技術要求、質(zhì)量要求等內(nèi)容，明確雙方所承擔的質(zhì)量責任，查閱相關協(xié)議和記錄。
對于高溫儲存 / 分配系統(tǒng)，檢查在具備換熱器的用水點低溫用水時是否對主系統(tǒng)水溫產(chǎn)生影響 (例如，過多的子循環(huán)設計)。
檢查儲罐安裝的呼吸過濾器濾芯的管理，完整性測試的周期要求及相關記錄，是否在安裝前和使用后進行完整性測試并定期更換。是否采取措施防止冷凝水聚集在呼吸過濾器的濾芯表面，若為呼吸過濾器安裝加熱套，要避免過熱導致的濾芯損壞。
檢查計劃性停機或異常停機的管理規(guī)程，注射用水正常運行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用，應當建立并采用特殊標準操作規(guī)程在正式生產(chǎn)前開啟系統(tǒng)并進行一定周期的水質(zhì)監(jiān)測，關注停機后的應對措施是否科學、合理，并經(jīng)過確認。
檢查企業(yè)是否定期對注射用水系統(tǒng)管路紅銹 / 鐵銹 / 元素雜質(zhì)等情況進行檢查，如在管路上評估選擇不同的點位，參考相關指南對管道內(nèi)壁污染情況進行分級或分類，是否依據(jù)風險必要時開展除紅銹 / 鐵銹 / 元素雜質(zhì)、鈍化等操作。
檢查是否采取了預防紅銹生成的相關措施，如采取合適的溫度運行 (如 70-80℃)，制定合理的污染控制策略和預防性維護措施，或安裝在線監(jiān)測儀器等。
注射用水系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性、偏差、變更、OOS/OOT、糾正和預防措施、回顧分析等要求與純化水系統(tǒng)類似，可參考上文純化水系統(tǒng)現(xiàn)場檢查要點部分內(nèi)容。
3. 水質(zhì)監(jiān)測方面
應當制定注射用水檢驗規(guī)程，明確檢驗項目、方法和檢驗周期，按照法規(guī)及相關標準要求對注射用水進行定期檢驗。應當對以下內(nèi)容重點關注:
檢查注射用水的監(jiān)測計劃，是否定期進行持續(xù)的化學、微生物及細菌內(nèi)毒素的監(jiān)測，以確保水質(zhì)持續(xù)符合藥典要求。關注日常監(jiān)測以及周期監(jiān)測的項目、監(jiān)測周期、監(jiān)測點位，是否基于風險評估制定合理的監(jiān)測計劃。
取樣計劃應當反映污染控制策略的要求，結(jié)合確認數(shù)據(jù)和歷史趨勢，應當涵蓋關鍵控制點、所有使用點，并規(guī)定時間間隔，以確保定期獲取有代表性的水樣用于分析。取樣計劃應當基于確認數(shù)據(jù)制定，考慮潛在最差條件取樣點，應當確保生產(chǎn)期間每天至少選取一個有代表性的使用點進行取樣檢測。
檢查取樣的操作及樣品的處理程序。應當從使用點或?qū)Ｓ萌狱c采集離線樣品。所有水樣均應當使用生產(chǎn)程序中規(guī)定的相同方法采集，例如有些生產(chǎn)程序中規(guī)定了淋洗和排水程序。同時，取樣操作也應當避免額外污染樣品。所取的樣品如果不能立即處理，應當存放在設定溫度下，在規(guī)定時間內(nèi)檢測。樣品存放的時間和條件應當參考《中華人民共和國藥典》(2025 年版) 四部規(guī)定或通過評估確定，并在取樣流程中明確。
在制水崗位現(xiàn)場對日常監(jiān)測相關情況進行查看，包括現(xiàn)場的儀器、試液的使用，人員的培訓實操情況。
檢查企業(yè)是否根據(jù)風險選擇注射用水系統(tǒng)的連續(xù)監(jiān)測項目，如流量 / 流速、壓力、溫度、電導率和 TOC，傳感器的安裝位置應當基于風險評估，關注在線監(jiān)測趨勢情況，關注部分在線監(jiān)測項目與離線監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢一致性。
檢查制定的警戒限、糾偏限，初始的限度是否基于初始確認數(shù)據(jù)評估得來，后期是否根據(jù)系統(tǒng)的再確認、日常監(jiān)測的趨勢分析評估得來。檢查企業(yè)是否基于風險制定微生物監(jiān)測計劃，持續(xù)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)中的微生物數(shù)量和種類。是否基于風險對分離的微生物進行適當鑒定，以識別可能對工藝或產(chǎn)品構(gòu)成威脅的微生物。當監(jiān)測結(jié)果異常或超出限度時，應當進行偏差或異常評估、調(diào)查并采取必要的糾正預防措施。鼓勵企業(yè)應用經(jīng)驗證、可替代的快速微生物檢測技術。
4. 非蒸餾法制備注射用水檢查要點
對于非蒸餾法制備注射用水，企業(yè)應當進行謹慎評估，除上文注射用水系統(tǒng)確認、日常運行與維護保養(yǎng)、水質(zhì)監(jiān)測方面的檢查要點可參考執(zhí)行外，還需對以下內(nèi)容重點關注:
(1) 檢查證明所用非蒸餾法等同于蒸餾法的評估及確認相關文件，重點關注非蒸餾法制備注射用水的微生物、內(nèi)毒素水平，以及是否有定量數(shù)據(jù)的比較。
(2) 檢查是否對膜組件部分進水質(zhì)量進行監(jiān)控。
(3) 檢查膜組件的選擇及管理，膜材質(zhì)是否符合消毒工藝的確認要求，是否設計了對膜組件進行日常檢查的系統(tǒng)，以檢出可能導致嚴重污染事件的膜完整性問題，例如，通過在線電導率監(jiān)測和膜壓差監(jiān)測，是否進行定期完整性測試，是否規(guī)定了膜組件的最長使用時間。如選擇單級反滲透工藝，應當進行風險評估。
(4) 檢查在線監(jiān)測設備的配置，如在線 TOC 分析儀、在線電導率儀，是否通過風險評估來確定在線監(jiān)測點位，應當考慮的位置至少包括系統(tǒng)進水、預處理下游、RO 膜出水以及最終出水等點位。
(5) 非蒸餾法設備的部件應當定期進行清洗與消毒，清洗、消毒頻次應當根據(jù)質(zhì)量風險管理原則和在系統(tǒng)確認期間收集的數(shù)據(jù)來確定。
(6) 對于常溫或低溫儲存 / 分配系統(tǒng)，應當至少考慮采用組合消毒方法，如定期使用熱力學消毒和化學消毒，對于化學消毒，應當考慮化學物質(zhì)的殘留，如采用連續(xù)臭氧消毒系統(tǒng)，該情況下應當對系統(tǒng)內(nèi)臭氧濃度進行監(jiān)測，并采取相應的臭氧濃度控制措施。
(7) 非蒸餾法有著更高的微生物污染風險，應當使用在線或離線快速微生物檢測方法作為控制策略，以能夠針對系統(tǒng)污染迅速做出反應。
(8) 檢查非蒸餾法制備系統(tǒng)的污染控制策略與預防性維護計劃，一般包括前處理系統(tǒng)的再生、樹脂的補充、過濾器的更換、墊圈 / 密封的更換、膜組件的更換等。
以上非蒸餾法制備注射用水的檢查要點的撰寫基于當前認知，在非蒸餾法制備注射用水的實踐中應當不限于以上條款，生產(chǎn)企業(yè)應當遵循質(zhì)量管理生命周期原則，依據(jù)質(zhì)量風險評估確定風險控制措施并不斷完善，確保注射用水質(zhì)量能夠滿足藥典等國家標準及法規(guī)要求，符合藥品生產(chǎn)工藝需求。
八、純蒸汽檢查要點
純蒸汽 (又稱潔凈蒸汽) 屬于直接影響蒸汽，由蒸汽發(fā)生器生產(chǎn)而得。純蒸汽是指化學純度有特殊要求的飽和蒸汽，不含任何化學添加劑，主要應用于制藥用水系統(tǒng)、生物 / 發(fā)酵反應器、無菌制劑的配料與管路系統(tǒng)、除菌級過濾器、凍干機等重要設備與系統(tǒng)的微生物負荷控制。通常以純化水為原料水，通過純蒸汽發(fā)生器或多效蒸餾水機的第一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的蒸汽轉(zhuǎn)化為純蒸汽。純蒸汽冷凝水應當滿足《中華人民共和國藥典》注射用水標準 (微生物項目除外)，但應當根據(jù)純蒸汽的用途、影響質(zhì)量的嚴重程度及確認要求等因素，增加不凝性氣體含量、過熱度和干度值 (干度分數(shù)) 的監(jiān)測指標，如用于濕熱滅菌的純蒸汽 (如濕熱滅菌柜) 應當滿足干度值 (干度分數(shù))、過熱度與不凝性氣體含量的相關要求。
(一) 純蒸汽制備系統(tǒng)概述
純蒸汽發(fā)生器是制備純蒸汽的核心設備，通常由一個蒸發(fā)器、分離裝置、預熱器、取樣冷卻器、閥門、儀表和控制部分等組成，多采用工業(yè)蒸汽為熱源，通過熱交換器和蒸發(fā)柱進行熱量交換并產(chǎn)生蒸汽，并通過有效的汽 - 液分離方式制得純蒸汽。原料水通過泵進入蒸發(fā)器管程與進入殼程的工業(yè)蒸汽進行換熱，原料水蒸發(fā)后通過分離器進行分離變成純蒸汽，由純蒸汽出口輸送到使用點。純蒸汽的在線質(zhì)量監(jiān)測參數(shù)通常包括純蒸汽輸出的壓力 / 溫度。
(二) 純蒸汽分配系統(tǒng)概述
純蒸汽分配系統(tǒng)主要包括分配管網(wǎng)和用汽點，其主要功能是以一定的壓力將純蒸汽輸送到所需的工藝崗位，滿足其流量、壓力和溫度等需求，并維持純蒸汽質(zhì)量符合法規(guī)的相關要求。
純蒸汽管道與閥門多采用 316L 不銹鋼部件進行制造。分配系統(tǒng)中冷凝水的不良聚集是純蒸汽系統(tǒng)發(fā)生內(nèi)毒素污染的潛在風險之一，且會給純蒸汽分配系統(tǒng)帶來嚴重的紅銹等顆粒物污染與腐蝕。純蒸汽分配系統(tǒng)中的所有管道和部件應當具有在設計和施工時，最大程度排盡管道內(nèi)空氣冷凝水的能力。純蒸汽發(fā)生器和分配管網(wǎng)系統(tǒng)通常采用對 Ra (表面粗糙度) 有一定控制要求的材料進行組裝，以延緩系統(tǒng)的高溫腐蝕。純蒸汽分配主管網(wǎng)和分配系統(tǒng)壓力應當穩(wěn)定，管道管件的連接應當采用自動氬弧焊接、衛(wèi)生型卡箍或高壓無菌法蘭，位于排放管道上隔斷閥之后的儀表，應當首選衛(wèi)生型卡箍連接。
純蒸汽用汽點閥門的供應管道通常被設計成從頂部主管道到冷凝水疏水閥的一個分支，以防主管網(wǎng)冷凝水進入用汽點，同時分配管道需設置一定的坡度。蒸汽分配系統(tǒng)的用汽點可安裝排不凝性氣體的熱靜力疏水裝置，分配系統(tǒng)中其他任何最低點處均需安裝性能可靠的疏水裝置。
(三) 純蒸汽系統(tǒng)檢查要點
1. 純蒸汽系統(tǒng)的確認
應當對純蒸汽系統(tǒng)的設計、安裝、運行和性能等進行確認，并保存純蒸汽系統(tǒng)確認相關技術資料。
檢查要點包括但不限于：
(1) 設計確認 (DQ)
純蒸汽系統(tǒng)的穩(wěn)健運行離不開良好的設計，在 URS 提出階段以及設計階段應當綜合考慮生產(chǎn)要求，結(jié)合法規(guī)要求合理、科學地設計純蒸汽的制備系統(tǒng)與分配系統(tǒng)。設計確認應當關注以下內(nèi)容：
純蒸汽系統(tǒng)設計文件的審核：檢查制備和分配系統(tǒng)所有設計文件是否滿足 URS 要求，內(nèi)容是否完整且經(jīng)過批準。關鍵要素是否考慮，如純蒸汽制備出口是否設置電導率傳感器及壓力傳感器；純蒸汽分配系統(tǒng)管路末端及使用點是否設計了排水，排水管路是否設計為垂直安裝，用汽點是否設計為先高于主管后下降；純蒸汽水平管路是否設計了坡度等。
純蒸汽發(fā)生器的原水質(zhì)量及供應能力。
純蒸汽使用點的用途、壓力、流速 (如有) 等要求，評估系統(tǒng)設計是否滿足各使用點以及峰值使用量。
純蒸汽系統(tǒng)材質(zhì)的要求：純蒸汽系統(tǒng)通常采用 316 或 316L 級別的不銹鋼，至少采用機械拋光，純蒸汽閥門需要衛(wèi)生型設計。
純蒸汽系統(tǒng)的在線監(jiān)測及日常取樣：通常對純蒸汽發(fā)生器的出口通過在線冷凝器的方法監(jiān)測電導率、出口溫度和壓力，分配系統(tǒng)需根據(jù)實際使用要求及潛在的風險來選擇取樣裝置的類型，系統(tǒng)設計應當保證能夠離線取樣，在關鍵取樣點鼓勵采用在線取樣裝置。
(2) 安裝確認 (IQ)
檢查純蒸汽系統(tǒng)的安裝確認文件，安裝確認應當關注以下內(nèi)容：
純蒸汽系統(tǒng)竣工版的工藝流程圖、管道儀表圖的確認：應當確認圖紙上的部件是否正確設置，如取樣閥、在線儀表、排水空氣隔斷等的安裝位置、安裝方向等。在線監(jiān)測儀器儀表的校準及是否在校準期內(nèi)。
純蒸汽系統(tǒng)關鍵部件的確認：檢查系統(tǒng)中所有關鍵部件安裝是否正確，型號、技術參數(shù)是否與設計文件保持一致。
純蒸汽系統(tǒng)材質(zhì)和表面光滑度：檢查系統(tǒng)關鍵部件的材質(zhì)和表面光滑度是否符合設計要求，閥門和管道連接的墊片是否能夠耐受高溫腐蝕，檢查焊接記錄及內(nèi)窺鏡影像資料等。
純蒸汽系統(tǒng)管路壓力測試、清洗鈍化的確認：需要確認壓力測試、清洗鈍化是否按照操作規(guī)程完成并且有文件記錄。
純蒸汽系統(tǒng)坡度的確認：需要確認系統(tǒng)管網(wǎng)的水平管路是否按設計要求保持相應坡度以保證冷凝水排空，并使用經(jīng)校準的水平儀進行確認且保留記錄。
(3) 運行確認 (OQ)
檢查純蒸汽系統(tǒng)的運行確認文件，運行確認是為了確定純蒸汽系統(tǒng)能夠按照設定的參數(shù)運行，并產(chǎn)生符合標準要求的純蒸汽而進行的實際運行試驗，運行確認應當關注以下內(nèi)容：
純蒸汽系統(tǒng)檢測儀器的校準：檢查確認過程是否涵蓋 QC 實驗室檢驗儀器、在線監(jiān)測儀器儀表的校準及其是否在有效期內(nèi)。
純蒸汽發(fā)生器自控系統(tǒng)的確認：
系統(tǒng)訪問權(quán)限：檢查不同等級用戶的操作權(quán)限是否符合設計要求；
緊急停機測試：檢查系統(tǒng)在各種運行狀態(tài)中緊急停機是否有效，停機后系統(tǒng)是否處于安全狀態(tài)，存儲的數(shù)據(jù)是否丟失；斷電再恢復、時間準確性、程序備份與恢復、審計追蹤等確認；
報警測試：系統(tǒng)的關鍵報警是否能夠正確觸發(fā)，其產(chǎn)生的行動和結(jié)果與設計文件是否一致。尤其注意公用系統(tǒng)失效的報警和行動；
數(shù)據(jù)記錄：數(shù)據(jù)的存儲和備份是否和設計文件一致。
純蒸汽系統(tǒng)運行參數(shù)：將制備系統(tǒng)開啟進入正常生產(chǎn)狀態(tài)，檢查在線生產(chǎn)參數(shù)是否穩(wěn)定，是否滿足 URS 要求。
純蒸汽分配系統(tǒng)確認：在正常生產(chǎn)狀態(tài)下，各使用點壓力是否滿足工藝要求，在峰值用量下供給壓力是否穩(wěn)定，疏水器的疏水功能是否正常。
(4) 性能確認 (PQ)
純蒸汽系統(tǒng)的性能確認應當根據(jù)使用需求或以風險評估的方式確定性能確認的持續(xù)時間，推薦采用三階段法。性能確認應當關注以下內(nèi)容：
性能確認是否涵蓋以下內(nèi)容：使用點和其他規(guī)定取樣點的取樣、檢測和監(jiān)測；演示操作和維護程序的性能；性能確認第一階段、第二階段完成后設置臨時警戒限和糾偏限；測試失敗程序；證明當系統(tǒng)按 SOP 運行時可持續(xù)生產(chǎn)并送出所需質(zhì)量和所需數(shù)量的純蒸汽。
冷凝水是否符合《中華人民共和國藥典》對注射用水的質(zhì)量要求 (微生物項目除外)；部分應用場所 (如濕熱滅菌柜) 是否附加對蒸汽質(zhì)量的其他特殊要求，如不凝性氣體、過熱度和干度值 (干度分數(shù))。
(5) 生命周期內(nèi)確認狀態(tài)的維持 / 再確認
對純蒸汽系統(tǒng)進行定期預防性維護后，企業(yè)可采用回顧分析等方式確保純蒸汽系統(tǒng)維持確認狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的污染控制策略與預防性維護措施。檢查企業(yè)是否針對以下情況進行風險評估以確定是否開展再確認以及再確認的程度：
純蒸汽系統(tǒng)初始設計發(fā)生了重大設計變更。
系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差。
系統(tǒng)重新制定了污染控制策略。
2. 純蒸汽系統(tǒng)日常運行及維護保養(yǎng)方面
是否明確純化水或原料水的質(zhì)量標準，是否根據(jù)用途制定純蒸汽的質(zhì)量標準。是否制定純蒸汽系統(tǒng)管理規(guī)程，對純蒸汽的制備、分配及日常監(jiān)測等內(nèi)容進行規(guī)定；是否有已批準的書面維護計劃、是否進行維護并記錄。
3. 回顧分析
是否每年 (或定期) 進行一次純蒸汽系統(tǒng)質(zhì)量回顧分析 (可基于數(shù)據(jù)分析調(diào)整系統(tǒng)設定的警戒限和糾偏限，必要時可調(diào)整相關 SOP)，綜合性回顧分析內(nèi)容全面，至少包括系統(tǒng)的變更、系統(tǒng)的確認狀態(tài)、系統(tǒng)關鍵偏差和報警記錄、系統(tǒng)日常監(jiān)測數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢分析等。
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