受托方的合規(guī)水平是藥品上市許可持有人制度下藥品全生命周期管理中不可回避的核心問題。結(jié)合相關(guān)政策要求，本文從資質(zhì)合規(guī)、質(zhì)量體系運行、生產(chǎn)過程管控、數(shù)據(jù)完整性、產(chǎn)品質(zhì)量、持續(xù)改進能力等維度構(gòu)建合規(guī)評價標準與指標體系，采用定性與定量相結(jié)合的風(fēng)險評價方法，分析當(dāng)前藥品上市許可持有人對受托方合規(guī)評價存在的信息不對稱導(dǎo)致評價失真、成本與效益難以平衡等問題，并有針對性地提出建立多渠道信息共享機制、優(yōu)化評價流程、實施動態(tài)差異化評價、借助第三方機構(gòu)等策略。研究結(jié)果可為受托方合規(guī)管控提供理論支撐與實踐參考，助力制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
Part1引言
藥品上市許可持有人制度（MAH）是指將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離管理的制度模式，由持有人對藥品全生命周期的安全性、有效性和質(zhì)量可控性承擔(dān)主體責(zé)任。
在藥品委托生產(chǎn)過程中，持有人應(yīng)對受托方開展科學(xué)全面的合規(guī)評價。若出現(xiàn)由受托方引起的產(chǎn)品質(zhì)量缺陷或記錄造假等違規(guī)行為，持有人也需承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任與經(jīng)濟賠償責(zé)任，可能造成企業(yè)信譽下降，市場份額下跌等后果。因此，持有人對受托方的合規(guī)管控是保障藥品質(zhì)量、維護自身利益的必要舉措，對持有人自身的可持續(xù)發(fā)展具有重大意義。
Part2藥品上市許可持有人與受托方概述
2.1藥品上市許可持有人制度解讀
持有人對藥品質(zhì)量在其全生命周期內(nèi)承擔(dān)主體責(zé)任。研發(fā)階段需保障研究的科學(xué)性與數(shù)據(jù)的真實性；獲批上市前即須具備完善的符合藥品 GMP 的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，嚴格把控原輔料、生產(chǎn)過程及成品檢驗；上市后需搭建藥物警戒監(jiān)測系統(tǒng)，定期開展藥品上市后評價工作，履行藥品上市后風(fēng)險管理責(zé)任。
藥品上市許可持有人制度優(yōu)勢顯著：提高研發(fā)創(chuàng)新積極性，讓缺乏生產(chǎn)條件的研發(fā)主體能夠?qū)崿F(xiàn)藥品產(chǎn)業(yè)化，提升產(chǎn)業(yè)競爭力；優(yōu)化資源配置，提高資源使用效能，推動產(chǎn)業(yè)集中與創(chuàng)新集聚，促進市場良性競爭 [1]。
2.2受托方在委托生產(chǎn)中的角色與作用
受托方的主要義務(wù)包括遵循持有人的生產(chǎn)工藝規(guī)程與質(zhì)量標準，保障藥品質(zhì)量與產(chǎn)量穩(wěn)定；搭建符合其生產(chǎn)規(guī)模、涵蓋藥品生產(chǎn)全流程的生產(chǎn)質(zhì)量體系，全面保障藥品生產(chǎn)過程符合法律法規(guī)要求，確保生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合產(chǎn)品技術(shù)要求和質(zhì)量標準，在藥品質(zhì)量保障中起關(guān)鍵作用。同時，受托方立足生產(chǎn)角度為持有人提供產(chǎn)品優(yōu)化建議，助力提升效率、降低成本，增強持有人的行業(yè)競爭力 [2]。
受托方面臨多重挑戰(zhàn)：與持有人之間可能因信息傳遞誤差、溝通不暢、需求理解錯位等原因影響生產(chǎn)進度，進而影響藥品質(zhì)量；需不斷跟進法規(guī)更新以調(diào)整生產(chǎn)行為；質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進需投入大量資源；受托生產(chǎn)線多產(chǎn)品共線管理也需投入大量資源并開展相關(guān)研究等 [3]。
Part3合規(guī)評價的理論依據(jù)與標準指標
3.1合規(guī)評價的理論依據(jù)
《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法律法規(guī)從多個維度界定了藥品質(zhì)量的基本要求，為合規(guī)評價提供了基礎(chǔ)依據(jù)；《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》細化了委托生產(chǎn)的要求，明確了委托雙方的資質(zhì)條件與質(zhì)量責(zé)任；關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023 年第 132 號）進一步明確了藥品委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理要求和監(jiān)督管理措施，督促持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)切實履行主體責(zé)任；國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2025年第 134 號）進一步加強了上市藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管，明確了各方的義務(wù)和責(zé)任，促使委托生產(chǎn)的持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同承擔(dān)保障藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任。
綜上所述，持有人為更好地履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，應(yīng)根據(jù)實際情況，采用定性或定量（如風(fēng)險矩陣法）的風(fēng)險評價工具，客觀分析受托方生產(chǎn)經(jīng)營活動中的各項風(fēng)險因素，從風(fēng)險嚴重性、可能性和發(fā)生頻率等方面進行評估，針對不同風(fēng)險等級制定相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的高風(fēng)險因素要求受托方立即調(diào)查并整改；中等風(fēng)險因素需制定整改計劃，逐步完善；低風(fēng)險因素則應(yīng)持續(xù)監(jiān)控，以防風(fēng)險升級。通過實施全面的風(fēng)險管理，可有效降低受托方的違規(guī)風(fēng)險，保障藥品質(zhì)量安全。
3.2合規(guī)評價的標準與指標體系構(gòu)建
合規(guī)評價是衡量受托方保障藥品質(zhì)量水平的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，基于法律法規(guī)要求，制定涵蓋資質(zhì)合規(guī)、質(zhì)量體系運行、生產(chǎn)過程管控、數(shù)據(jù)完整性、產(chǎn)品質(zhì)量及持續(xù)改進能力等目標層評價指標。目標層評價指標可進一步細化為準則層評價指標，構(gòu)建形成合規(guī)評價框架，具體如下：
通過核查生產(chǎn)資質(zhì)的有效性、關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)情況，以及梳理近 3 年監(jiān)管歷史記錄來評估資質(zhì)合規(guī)情況；
質(zhì)量體系運行有效性需確認文件覆蓋面與規(guī)范性是否滿足質(zhì)量體系文件完整性要求，偏差 /OOS/ 變更管理是否制定了標準流程并基于風(fēng)險開展調(diào)查與評估，供應(yīng)商管理是否制定審計與評估機制，以及質(zhì)量風(fēng)險識別及防控措施是否到位等；
圍繞生產(chǎn)過程管控，評估廠房設(shè)施與設(shè)備是否滿足注冊工藝要求，設(shè)備校準維護記錄是否完整，工藝參數(shù)執(zhí)行是否保持一致性，以及物料管理是否達標；
數(shù)據(jù)完整性應(yīng)保障數(shù)據(jù)真實、完整且可追溯，電子數(shù)據(jù)的生成、存儲與備份需遵循規(guī)定程序，紙質(zhì)記錄應(yīng)及時填寫，修改方式應(yīng)符合規(guī)定，簽字須具備可追溯性等；
產(chǎn)品質(zhì)量管控應(yīng)確保按照現(xiàn)行有效的檢驗規(guī)程檢驗中間產(chǎn)品及成品，產(chǎn)品放行記錄完整且流程規(guī)范，不合格品按規(guī)定處理，杜絕違規(guī)放行行為；
按照要求開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧、員工繼續(xù)教育培訓(xùn)及考核，并且定期演練應(yīng)急管理預(yù)案，不斷提升企業(yè)持續(xù)改進能力。
根據(jù)不同的準則層評價指標，制定以藥品 GMP 條款、企業(yè)管理制度為判定依據(jù)的可量化的具體評價項，并將它作為指標層。構(gòu)建目標層 - 準則層 - 指標層三級結(jié)構(gòu)，以開展合規(guī)評價。
合規(guī)評價的關(guān)鍵在于明確評價目標和評價范圍，層次分析法（AHP）的層次結(jié)構(gòu)模型正是對合規(guī)評價目標進行結(jié)構(gòu)化拆解的有效方法，也是合規(guī)評價中常用的確定指標權(quán)重的方法之一。該方法通過構(gòu)建層次結(jié)構(gòu)模型，將復(fù)雜問題分解為目標層、準則層和指標層等多個層次。然后對同一層次的元素進行兩兩比較，確定其相對重要性，構(gòu)建判斷矩陣，通過計算判斷矩陣的特征向量和特征值，得出各指標的權(quán)重。
權(quán)重分配完成后，需通過模擬評價驗證其合理性：若高權(quán)重指標得分較低時，整體合規(guī)得分顯著下降，則表明權(quán)重分配符合風(fēng)險導(dǎo)向原則。
層次分析法（AHP）以結(jié)構(gòu)化、定量化、邏輯化的方式，解決了合規(guī)指標權(quán)重分配的科學(xué)性問題，讓合規(guī)評價從傳統(tǒng)的“定性判定”升級為“定性 + 定量”的綜合評估，最終輸出能夠真實反映企業(yè)合規(guī)風(fēng)險分布的評價結(jié)果，為合規(guī)整改和資源配置提供精準依據(jù)。
Part4藥品上市許可持有人在對受托方進行合規(guī)評價時面臨的問題與挑戰(zhàn)
4.1信息不對稱導(dǎo)致的評價失真
信息不對稱現(xiàn)象在持有人針對受托方所開展的合規(guī)評價工作中體現(xiàn)得尤為顯著。從企業(yè)運營管理角度來看，受托方對自身生產(chǎn)設(shè)備狀況、人員技能水平及質(zhì)量管理體系實際運行情況等信息的掌握更為全面和及時，而持有人往往只能通過有限渠道獲取有限信息，存在明顯的片面性 [3]。在行業(yè)動態(tài)和技術(shù)發(fā)展方面，受托方獲取所在地區(qū)同行業(yè)的最新技術(shù)應(yīng)用、生產(chǎn)工藝改進等信息的渠道更為精準，持有人因缺乏深入了解，難以準確評估受托方在行業(yè)中的競爭力和合規(guī)水平 [4]。
信息不對稱直接導(dǎo)致評價結(jié)果失真，使持有人無法及時發(fā)現(xiàn)受托方存在的質(zhì)量漏洞，增加合作風(fēng)險，可能引發(fā)合作策略調(diào)整或合作關(guān)系終止，最終造成雙方經(jīng)濟損失與時間浪費。
4.2合規(guī)評價的成本與效益平衡困境
全面評價需大幅增加運營成本投入。在追求合規(guī)評價的全面性和準確性過程中，成本往往會不斷增加，直接影響持有人的經(jīng)濟效益 [4]。若簡化評價流程或減少評價內(nèi)容，則會導(dǎo)致評價準確性下降，所識別的受托方合規(guī)風(fēng)險缺乏代表性，而未被辨識的合規(guī)風(fēng)險一旦爆發(fā)，可能對經(jīng)營活動造成巨大沖擊。一旦發(fā)生質(zhì)量事故或事件，企業(yè)面臨的經(jīng)濟損失和隱性成本將難以估量 [3]。
Part5完善藥品上市許可持有人對受托方合規(guī)評價的策略建議
5.1建立多渠道的信息收集、高效的信息溝通與共享機制
除要求受托方提供常規(guī)資質(zhì)文件、生產(chǎn)報告等信息外，還可以通過實地走訪、與受托方的供應(yīng)商和客戶交流等方式，獲取更全面、客觀的信息。
建議引入互聯(lián)網(wǎng)共享技術(shù)，搭建信息共享平臺，實現(xiàn)生產(chǎn)進度跟蹤、質(zhì)量數(shù)據(jù)上傳查詢、文件共享等功能，為持有人提供及時動態(tài)監(jiān)控受托方生產(chǎn)質(zhì)量信息的途徑，降低工作滯后性；同時應(yīng)采取加密技術(shù)、訪問權(quán)限控制等措施，確保信息在傳輸和存儲過程中的安全性，防止信息泄露和被篡改。
應(yīng)制定定期溝通機制（如月度視頻會議或季度面對面會議）與日常聯(lián)絡(luò)渠道，保障信息傳遞的準確性與及時性，例如，生產(chǎn)工作進度及時更新，問題及時跟進解決。持有人可定期派駐人員現(xiàn)場參與驗證確認等關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)，對受托方進行監(jiān)督檢查，以保障信息傳遞的準確性與及時性。
可委托第三方專業(yè)機構(gòu)進行信息核實和評估，借助其專業(yè)知識和經(jīng)驗，對受托方提供的信息進行評估及實地考察，有效減少信息不對稱帶來的負面影響。
5.2優(yōu)化合規(guī)評價流程以提升成本效益
利用信息化手段優(yōu)化評價流程，開發(fā)集成評價指標、流程與報告生成功能的合規(guī)評價軟件，提升評價效率與準確性，為持有人提供決策支持。
采用差異化評價范圍，對新合作、合規(guī)風(fēng)險高的受托方或高風(fēng)險項目進行全面評價，對長期合作、信譽良好的受托方或低風(fēng)險項目進行抽樣評價，在保證評價有效性的同時降低成本 [4]。
借助第三方機構(gòu)的專業(yè)資源，優(yōu)化評價流程、提升資源配置效率，有效控制合規(guī)評價成本。
合規(guī)評價是持有人對受托方的持續(xù)監(jiān)督，而非一次性工作。持有人應(yīng)定期對受托方展開回顧工作，分析合作期間的合規(guī)狀況以及改進措施的執(zhí)行情況，監(jiān)督受托方執(zhí)行質(zhì)量回顧與持續(xù)改進機制。受托方也應(yīng)定期進行自檢，當(dāng)發(fā)現(xiàn)不良趨勢或問題時及時報告持有人，并主動配合持有人落實整改，持續(xù)完善質(zhì)量管理體系，提出改進建議 [1]。由此實現(xiàn)對受托方采取動態(tài)差異化評價策略，對長期合作、信譽良好的受托方簡化流程、降低評價頻率；對新合作或高風(fēng)險受托方進行全面深入評價，建立受托方風(fēng)險信用機制。此舉可降低雙方合作風(fēng)險，同時也能在一定程度上減少重復(fù)評價帶來的成本增加[3]。
Part6結(jié)論
在藥品上市許可持有人制度下，持有人肩負著對藥品全生命周期的主體責(zé)任，受托方作為藥品生產(chǎn)的實際執(zhí)行者，對合規(guī)的把控直接影響藥品的安全性和有效性。持有人對受托方的合規(guī)評價能及時發(fā)現(xiàn)受托方在生產(chǎn)過程中存在的問題和風(fēng)險，采取有效的改進措施，確保藥品的質(zhì)量穩(wěn)定可靠，對保障藥品質(zhì)量、維護公眾健康以及促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展具有顯著的正面推動作用 [5]。優(yōu)秀的受托方能助力藥品上市許可持有人實現(xiàn)降本增效，增強企業(yè)的市場競爭力，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化分工和資源優(yōu)化配置 [2]。
然而，當(dāng)前持有人對受托方的合規(guī)評價仍面臨諸多挑戰(zhàn)。不同地區(qū)和企業(yè)之間的評價標準參差不齊，評價標準與實際生產(chǎn)情況脫節(jié)等適應(yīng)性、一致性問題頗為顯著，這導(dǎo)致合規(guī)評價的實施和結(jié)果應(yīng)用面臨困境；持有人與受托方之間的信息差導(dǎo)致評價失真，評價結(jié)果不準確，增加合作風(fēng)險；合規(guī)評價的成本控制帶來的經(jīng)濟效益與合規(guī)風(fēng)險之間難以實現(xiàn)平衡。
針對這些問題，本文提出了一系列策略建議。通過搭建信息化共享平臺、建立定期溝通機制，提高評價結(jié)果的準確性。優(yōu)化合規(guī)評價流程，引入信息化手段和第三方機構(gòu)資源提高評價效率，采用差異化評價等方法降低評價成本，加強對受托方的持續(xù)監(jiān)督與改進，實現(xiàn)對受托方的動態(tài)管理。
參考文獻
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