數(shù)據(jù)完整性的要求從研究階段便開始適用，而不是等到GMP階段，以下整理了研發(fā)各階段記錄和數(shù)據(jù)完整性要求，供大家參考：
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應(yīng)理解并踐行良好文件記錄規(guī)范和 ALCOA + 原則。知識(shí)管理啟動(dòng)，重點(diǎn)關(guān)注可能成為監(jiān)管申報(bào)一部分的信息。應(yīng)實(shí)施適當(dāng)方法，保護(hù)研發(fā)記錄以備未來使用。 |
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應(yīng)在批生產(chǎn)記錄及包含關(guān)鍵物料追溯的文件中記錄批生產(chǎn)活動(dòng)批生產(chǎn)和質(zhì)量記錄須經(jīng)正式審核，確保生產(chǎn)條件充分記錄并可供申辦方查閱。人員應(yīng)接受數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、處理及 ALCOA + 原則培訓(xùn)。 |
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應(yīng)實(shí)施適當(dāng)流程，記錄并保護(hù)臨床試驗(yàn)批次的生產(chǎn)和表征數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對支持后續(xù)研發(fā)至上市批準(zhǔn)至關(guān)重要。對與上市申報(bào)相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行適當(dāng)管理和控制至關(guān)重要。需評估計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)對數(shù)據(jù)完整性的適當(dāng)控制。 |
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對數(shù)據(jù)完整性狀態(tài)和合規(guī)性進(jìn)行正式風(fēng)險(xiǎn)評估，可指導(dǎo)申辦方、服務(wù)提供商及關(guān)鍵供應(yīng)商（如有）的數(shù)據(jù)完整性審計(jì)。質(zhì)量部門開展例行內(nèi)部審計(jì)，確保人員和系統(tǒng)遵守?cái)?shù)據(jù)完整性治理政策。應(yīng)證明可對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行備份與恢復(fù)，原始 / 未處理數(shù)據(jù)可供檢查，審計(jì)追蹤定期檢查，賬戶狀態(tài)有效。對 GMP 操作控制中使用的電子系統(tǒng)評估、驗(yàn)證其GMP符合性，或以確保數(shù)據(jù)完整性的方式管理和控制。 |
早期研發(fā)階段便需記錄“受控”
此前，在國家藥監(jiān)局審核查驗(yàn)中心的一則關(guān)于研發(fā)記錄表形式的問答中，國家藥監(jiān)局核查中心明確在早期研發(fā)階段不管是“整本”的記錄本，還是“散頁”的紙質(zhì)記錄，都應(yīng)該是“受控”的，要便于長時(shí)間的保存和檢索，必須要滿足數(shù)據(jù)完整性的相關(guān)要求。
回答中還強(qiáng)調(diào)：研發(fā)使用的記錄也應(yīng)參照國家藥監(jiān)局2020年7月發(fā)布的《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》（2020年12月1日正式執(zhí)行）進(jìn)行管理，其中第三章紙質(zhì)記錄的管理要求，第十二條要求“記錄文件的設(shè)計(jì)與創(chuàng)建應(yīng)當(dāng)滿足實(shí)際用途，樣式應(yīng)當(dāng)便于識(shí)別、記載、收集、保存、追溯與使用，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)全面、完整、準(zhǔn)確反映所對應(yīng)的活動(dòng)。”第十五條，第二段要求“原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)直接記載于規(guī)定的記錄上，不得通過非受控的載體進(jìn)行暫寫或轉(zhuǎn)錄。”該章節(jié)其他條款也都是對紙質(zhì)記錄的基本要求，建議應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)和執(zhí)行。
缺陷案例
在FDA對 Indiana Chem-Port 的警告信中，其中提及“在非正式研發(fā)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)大量未蓋“受控副本”印章的已簽名和部分完成的批記錄”缺陷：
FDA CRL：Tanvex BioPharma USA, Inc，
數(shù)據(jù)篡改、刪除與記錄不全
considerable issues were raised regarding documentation of data and omission of data from analysis for the competitive ELISA binding assay; c. multiple changes were made to RP-HPLC data without documented justification, including deletion of an injection containing raw data as documented in the audit trail; d. lack of documentation of the method procedures followed for determining the protein concentration of U.S-licensed Neupogen in the 2016 similarity study; e. missing notebook record for analysis of TX01 and U.S.-licensed Neupogen.
競爭性ELISA結(jié)合試驗(yàn)的數(shù)據(jù)記錄和分析中的數(shù)據(jù)遺漏引發(fā)了重大問題； 對RP-HPLC數(shù)據(jù)進(jìn)行了多次更改，包括根據(jù)審計(jì)追蹤記錄刪除了包含原始數(shù)據(jù)的進(jìn)樣，且無書面理由；缺乏2016年相似性研究中用于確定美國許可的Neupogen蛋白濃度的方法程序記錄；缺失TX01和美國許可的Neupogen分析的筆記本記錄。
FDA CRL：Marius Pharmaceuticals, LLC
藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)：缺乏同期記錄
Without documentation of PK sample handling and processing at Sites 104 and 107, we do not know the cause of the aberrant results at that site and, therefore, cannot agree to exclude data from Site 104. Your product does not achieve any of the key secondary Cmax endpoint targets with the inclusion of data from Site 104. More importantly, absent contemporaneous documentation for PK sample handling and processing at all clinical sites of MRS-TU-2019EXT calls into question how the PK samples were processed and handled and poses significant uncertainties about the reliability of the PK data of the entire study. As the integrity and reliability of the PK data from MRS-TU-2019EXT cannot be assured, we cannot conclude that MRS-TU-2019EXT provides substantial evidence of effectiveness for your product.
由于缺乏104和107站點(diǎn)PK樣品處理和處理的記錄，我們無法知道該站點(diǎn)異常結(jié)果的原因，因此不能同意排除104站點(diǎn)的數(shù)據(jù)。包含104站點(diǎn)的數(shù)據(jù)后，您的產(chǎn)品未能達(dá)到任何關(guān)鍵的次要Cmax終點(diǎn)目標(biāo)。更重要的是，MRS-TU-2019EXT所有臨床站點(diǎn)都缺乏PK樣品處理和處理的同期記錄，這讓人質(zhì)疑PK樣品是如何處理和操作的，并對整個(gè)研究的PK數(shù)據(jù)的可靠性構(gòu)成了重大不確定性。 由于無法保證MRS-TU-2019EXT的PK數(shù)據(jù)的完整性和可靠性，我們不能斷定MRS-TU-2019EXT為您的產(chǎn)品提供了有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
